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2第5章-1.2中枢神经系统药物.ppt
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1、1 第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs2第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药 Sedative-hypnoticsSedative-hypnotics 第二节抗癫痫药第二节抗癫痫药 AntiepilepticsAntiepileptics第三节抗精神失常药第三节抗精神失常药 Antipsychotic DrugsAntipsychotic Drugs 第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药 AntidepressantsAntidepressants第五节第五节 镇痛药镇痛药 AnalgesicsAnalgesics3第一节镇静催眠药第一节
2、镇静催眠药 Sedative-hypnoticsSedative-hypnotics 镇静催眠药镇静催眠药分类分类一、巴比妥类一、巴比妥类药物药物 二、苯二氮卓类药物二、苯二氮卓类药物三、其它类药物三、其它类药物4镇静催眠药镇静催眠药分类分类一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物 二、苯二氮卓类药物二、苯二氮卓类药物三、其它类药物三、其它类药物51 1、苯二氮卓类药物的、苯二氮卓类药物的发展发展及及结构类型结构类型(1 1)19601960年代以来发展起来的年代以来发展起来的第二代镇静催眠药物,第二代镇静催眠药物,其其中中1,4-1,4-苯二氮卓类的镇静催眠作用最强,而且副作用比苯二氮卓类的镇静催眠
3、作用最强,而且副作用比巴比妥类药物小,目前临床上已几乎取代了第一代的巴巴比妥类药物小,目前临床上已几乎取代了第一代的巴比妥类,成为比妥类,成为镇静、催眠、抗焦虑镇静、催眠、抗焦虑的的首选药物首选药物。(2 2)具有由具有由一个一个苯环苯环和和一个一个七元亚胺内酰胺环拼合而成七元亚胺内酰胺环拼合而成的的苯二氮卓母核。苯二氮卓母核。6(3)氯氮卓氯氮卓Chlordiazepoxide(又名利眠宁(又名利眠宁Librium)是本类中第一个用于临床的药物)是本类中第一个用于临床的药物 (60年),副作用小,其发现纯属偶然年),副作用小,其发现纯属偶然目标产物目标产物(B)误认产物误认产物(C)药物药物
4、(A)上世纪上世纪50年代初,年代初,Roche公司致力于开发新型安定药试验公司致力于开发新型安定药试验制备制备“苯并庚氧代二嗪苯并庚氧代二嗪”类(类(B)化合物。当)化合物。当R1=CH2NHR、R2=Ph时,发现实际结构变成了(时,发现实际结构变成了(C),即喹唑啉),即喹唑啉-3-氧化物氧化物类类,且无令人满意的药理试验结果。且无令人满意的药理试验结果。7氯氮卓氯氮卓(A)目标产物目标产物(B)误认产物误认产物(C)(C-1)1955年此计划被迫放弃。年此计划被迫放弃。1957年实验室打扫卫生时,发年实验室打扫卫生时,发现包括(现包括(C)/(C-1)在内的六个样品装在一些小瓶中,作为)
5、在内的六个样品装在一些小瓶中,作为最后的努力,它们被拿去再做一次药理试验,结果发现最后的努力,它们被拿去再做一次药理试验,结果发现C-1活活性令人看好。经进一步结构测定发现不是标示喹唑啉性令人看好。经进一步结构测定发现不是标示喹唑啉3氧氧化物类化合物,而是化物类化合物,而是A类(苯并二氮杂卓类(苯并二氮杂卓4氧化物)。氧化物)。由于由于氯氮卓较少氯氮卓较少巴比妥类的巴比妥类的不良反应不良反应,安全范围大安全范围大,受到,受到人们的人们的重视重视。8(4 4)经构效关系研究,得到经构效关系研究,得到地西泮地西泮DiazepamDiazepam(又名安定(又名安定ValiumValium),及一系
6、列同型药物。),及一系列同型药物。氯氮卓氯氮卓地西泮地西泮9氟西泮氟西泮氟西泮氟西泮劳拉西泮劳拉西泮劳拉西泮劳拉西泮硝西泮硝西泮硝西泮硝西泮氟硝西泮氟硝西泮氟硝西泮氟硝西泮地西泮地西泮10地西泮地西泮11由于由于1,2位的酰胺健和位的酰胺健和4,5位的亚胺健容易水解开环位的亚胺健容易水解开环如何结构优化?如何结构优化?12咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam(5)由于)由于1,2位的酰胺健和位的酰胺健和4,5位的亚胺健容易水解开环,位的亚胺健容易水解开环,4,5位的亚胺健在酸性环境开环后在中性或碱性环境可重新关位的亚胺健在酸性环境开环后在中性或碱性环境可重新
7、关环。故结构改造主要在环。故结构改造主要在1,2位进行:在位进行:在1,2位上拼合三唑环位上拼合三唑环,增增加加代谢代谢稳定性稳定性及及与受体亲合力与受体亲合力,作用增强,作用增强13(6 6)在在4,54,5位上拼合四氢噁唑环,得位上拼合四氢噁唑环,得生物生物前体药物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam例如:美沙唑仑可代谢为例如:美沙唑仑可代谢为氯去
8、甲安定氯去甲安定和和氯去甲羟安定氯去甲羟安定:14(7)以噻吩代替苯环,保留安定作用以噻吩代替苯环,保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam15作用特点:作用特点:镇静催眠作用良好,一般副作用轻微,使用安全。镇静催眠作用良好,一般副作用轻微,使用安全。依替唑仑依替唑仑还有抗神经官能症及焦虑症引起的抑郁症的作用。还有抗神经官能症及焦虑症引起的抑郁症的作用。艾司唑仑艾司唑仑为最优秀的药物,又被称作为最优秀的药物,又被称作“舒乐安定舒乐安定”。4,5位开环后,在体内可重新关环,作用时间延长。位开环后,在体内可重新关环,作用时间延长。R=
9、Et依替唑仑依替唑仑R1=R2=H艾司唑仑艾司唑仑16苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型172、苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系(1)A环环7位位引入吸电子取代基,活性增强,引入吸电子取代基,活性增强,顺序为顺序为NO2CF3BrCl在在6、8或或9位引入这些取代基则活性位引入这些取代基则活性降低降低苯环苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代,仍有较好活性,其他芳杂环活性代,仍有较好活性,其他芳杂环活性下降下降182、苯二氮卓类药物的构效关系(续)苯二氮卓类药物的构效关系(续)(2 2)B B环环 是活性必需结构是活性必需结构 1 1位位N
10、 N上上可以引入甲基、二乙可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团胺乙基、环丙甲基等基团 2 2位位羰基羰基氧以硫取代,或变氧以硫取代,或变为甲胺基,活性下降为甲胺基,活性下降192 2、苯二氮卓类药物的构效关系(续)苯二氮卓类药物的构效关系(续)B环(续)环(续)3位引入羟基位引入羟基使毒性下降使毒性下降 4,5位双键位双键饱和,活性下降饱和,活性下降 5位苯环位苯环专属性很高,代以其他基专属性很高,代以其他基团则活性降低团则活性降低 1,2位或位或4,5位位拼合杂环拼合杂环可提高活可提高活性性20(3)C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位位引入引入吸吸电子基,活性增强电子基,活性增强
11、 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论其他取代基无论引入到引入到2、3或或4位,均使活性降低位,均使活性降低2、苯二氮卓类药物的构效关系(续)苯二氮卓类药物的构效关系(续)213 3、苯二氮卓类药物的苯二氮卓类药物的作用机理作用机理 是是 GABAA受体激动剂受体激动剂 GABAA的的亚基上有特异的苯二氮卓基上有特异的苯二氮卓类结合位点,常合位点,常 被成被成为苯二氮卓受体。苯二氮卓受体。当当GABA与受体结合时,使氯离子通道打开,氯离子内与受体结合时,使氯离子通道打开,氯离子内流,神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。流,神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。苯二氮卓苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受
12、体物占据苯二氮卓受体时,形成形成苯二氮卓苯二氮卓Cl-通道大分子通道大分子复合物复合物。增加增加 Cl-通道通道开放的开放的频率率,增加增加受体受体与与GABA作用的作用的亲和力亲和力,增强了增强了GABA的作用的作用,从而产生镇,从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。224 4、苯二氮卓类药物的、苯二氮卓类药物的代谢代谢 主要发生主要发生1位的氧化脱甲基化位的氧化脱甲基化和和3位的羟化位的羟化、苯环的苯环的 羟化羟化及及葡糖醛酸结合反应葡糖醛酸结合反应。去甲地西泮去甲地西泮去甲地西泮去甲地西泮 奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮奥沙西
13、泮oxazepamoxazepam 地西泮地西泮地西泮地西泮diazepamdiazepam替马西泮替马西泮替马西泮替马西泮temazepamtemazepam 235 5、苯二氮卓类药物的一般理化性质苯二氮卓类药物的一般理化性质 结构中具有结构中具有1,2位的酰胺键和位的酰胺键和4,5位的亚胺键,在位的亚胺键,在酸性酸性条件下都容易发生水解开环反应条件下都容易发生水解开环反应,产物是二苯酮及相应的,产物是二苯酮及相应的酸类化合物。酸类化合物。246 6、苯二氮卓类药物的代表药物、苯二氮卓类药物的代表药物地西泮地西泮 Diazepam口服后,胃液中口服后,胃液中4,5位水解开环;肠道位水解开环
14、;肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物代谢产物奥沙西泮奥沙西泮仍有活性仍有活性257、典型药物地西泮(、典型药物地西泮(Diazepam)的)的合成路线合成路线26三、其他类型的镇静催眠药三、其他类型的镇静催眠药 唑吡坦,唑吡坦,1988年上市,年上市,吡唑并咪啶吡唑并咪啶的结构,可选择性地与的结构,可选择性地与苯二苯二氮卓氮卓1受体受体亚型型结合,而与合,而与2、3受体亚型亲和力很差。其镇静受体亚型亲和力很差。其镇静催眠作用很强,类似苯并二氮卓类药物,但较少抗焦虑作用、肌肉催眠作用很强,类似苯并二氮卓类药物,但较少抗焦虑作用、肌肉松弛作用和
15、抗惊厥作用。本品的剂量小,作用时间短,在正常治疗松弛作用和抗惊厥作用。本品的剂量小,作用时间短,在正常治疗周期内,周期内,极少极少产生产生耐受性耐受性和和成瘾性成瘾性。成为欧美国家的主要镇静催眠。成为欧美国家的主要镇静催眠药。药。有有遗忘症遗忘症发生为其缺点。发生为其缺点。唑吡坦唑吡坦(Zolpidem)27唑吡坦唑吡坦的的代谢代谢途径途径唑吡坦唑吡坦28 佐匹克隆佐匹克隆1987年首次在法国上市,被称作年首次在法国上市,被称作第三代第三代镇静催眠药镇静催眠药。与安定。与安定作用于同一受体。与三唑伦、氟硝西泮同效,无依赖性、无后遗作用。使作用于同一受体。与三唑伦、氟硝西泮同效,无依赖性、无后遗
16、作用。使用半年活性不下降。用半年活性不下降。扎来普隆扎来普隆1999年上市,除镇静催眠外,还有抗癫痫、肌松作用。半衰期年上市,除镇静催眠外,还有抗癫痫、肌松作用。半衰期短,后遗作用轻,副作用很小。短,后遗作用轻,副作用很小。佐匹克隆佐匹克隆(Zopiclonc)扎来普隆扎来普隆(Zaleplon)阿吡坦阿吡坦(Alpidem)唑吡坦唑吡坦29镇静催眠药镇静催眠药小结:小结:第一代第一代 巴比妥类巴比妥类 第二代第二代 第三代第三代 苯二氮卓类苯二氮卓类 咪唑并吡唑类咪唑并吡唑类30第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药 Sedative-hypnoticsSedative-hypnotics 第二节
17、抗癫痫药第二节抗癫痫药 AntiepilepticsAntiepileptics第三节抗精神失常药第三节抗精神失常药 Antipsychotic DrugsAntipsychotic Drugs 第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药 AntidepressantsAntidepressants第五节第五节 镇痛药镇痛药 AnalgesicsAnalgesics31第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药癫痫症特点:癫痫症特点:突发性、短暂性、反复性。突发性、短暂性、反复性。病因不清。病因不清。临床分类:临床分类:大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作。大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作。理想的抗癫痫
18、药标准:理想的抗癫痫药标准:完全控制发作且无中枢抑制作用;对各完全控制发作且无中枢抑制作用;对各种癫痫均有效且耐受性好;起效快、作用时间长;副作用轻。种癫痫均有效且耐受性好;起效快、作用时间长;副作用轻。32一、抗癫痫药的作用机制一、抗癫痫药的作用机制第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药二、二、抗癫痫药物的抗癫痫药物的分类分类33一、抗癫痫药的作用机制一、抗癫痫药的作用机制因发病原因不清,作用机制说法各异:因发病原因不清,作用机制说法各异:1、与离子通道有关。阻断电压依赖性的、与离子通道有关。阻断电压依赖性的Na+通道,通道,抑制脑内神抑制脑内神经元的异常放电经元的异常放电;2、提高脑内组织受刺激的
19、兴奋阀提高脑内组织受刺激的兴奋阀,减弱来自病灶兴奋的扩散,减弱来自病灶兴奋的扩散,产生抗癫痫作用;产生抗癫痫作用;3、与、与GABA系统的调节有关。系统的调节有关。GABA为一抑制性神经递质,抗为一抑制性神经递质,抗癫痫药为癫痫药为GABA转氨酶(转氨酶(GABA-T)抑制剂)抑制剂;4、GABAB受体与癫痫发作频率有关。受体与癫痫发作频率有关。GABAB受体通过与受体通过与G蛋蛋白及第二信使与白及第二信使与钙离子通道钙离子通道相连。通过对钙离子及第二信使的相连。通过对钙离子及第二信使的调节,可控制癫痫发作的频率。调节,可控制癫痫发作的频率。34 1、巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物 2、
20、乙环内酰脲类及其同型物、乙环内酰脲类及其同型物 3、苯二氮卓类、苯二氮卓类 4、二苯并氮杂卓类、二苯并氮杂卓类 5、r-氨基丁酰胺(普罗加比)氨基丁酰胺(普罗加比)二、二、抗癫痫药物的抗癫痫药物的分类分类35 1、巴比妥类巴比妥类及其同型物及其同型物 苯巴比妥苯巴比妥是最早用于抗癫痫的有机是最早用于抗癫痫的有机 合成药,目前仍广合成药,目前仍广泛用于临床,为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。泛用于临床,为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。甲芬巴比妥甲芬巴比妥扑米酮扑米酮/扑痫酮扑痫酮苯巴比妥苯巴比妥非经典前药非经典前药361 1、巴比妥类药物的巴比妥类药物的结构结构巴比妥巴比妥酸酸 Barbi
21、turic acid Barbituric acid 巴比妥巴比妥类类 BarbituratesBarbiturates结构特点:结构特点:环丙二酰脲环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物(巴比妥酸)衍生物5 5位被双取代位被双取代372、巴比妥类药物的巴比妥类药物的理化通性理化通性(1)巴比妥类药物的巴比妥类药物的互变异构互变异构(2)巴比妥类巴比妥类药物的药物的酸性酸性(3)巴比妥类巴比妥类药物的药物的不稳定性不稳定性38(1)巴比妥类药物的)巴比妥类药物的互变异构互变异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim
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