生物催化与转化的应用实例.ppt
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1、D-泛解酸内酯是D-泛酸钙与D-泛醇的重要手性中间体。OHOO1 1.维生素药物D-泛酸和D-泛醇D-泛酸,Pantothenicacid,又称遍多酸、维生素B5、或B3,是构成辅酶A的成分,它是一种重要的药物、食品添加剂和饲料添加剂。产品一般为其钙盐D-泛酸钙(CalciumPantothenate)。D-泛醇(D-panthenol),又称维生素原B5,是以液体形式存在的D-泛酸钙的同效物,D-泛醇进入人体内能转化为泛酸,进而合成辅酶A,促进人体蛋白质、脂肪、糖类的代谢,保护皮肤和粘膜,改善毛发光泽,防止疾病的发生。因此,D-泛醇作为营养补剂,特别适用于医药、食品、化妆品行业。2 2.1.
2、1 1.1 D-D-泛解酸内泛解酸内酯酯的生物制的生物制备备方法方法1.1.1 1.1.1 不不对对称称还还原原酮酮基泛解酸内基泛解酸内酯酯 以近平滑假丝酵母Candida parapsilosis及小红酵母Rhodotorula minuta为催化剂,葡萄糖作为能源,进行还原反应,在28,pH46下反应两天,还原率达到100%,反应液中产品D-泛解酸内酯的浓度达到5090 g/L,光学纯度达到94%98%e.e.。3 3.1.1.2 1.1.2 不不对对称称还还原原酮酮基泛解酸基泛解酸 与以前面的酮基泛解酸内酯还原方法相比较,酮基泛解酸还原方法具有以下优点:酮基泛解酸还原酶的产生菌都属于Ag
3、robacterium属,而许多属的微生物具有酮基泛解酸内酯还原酶的活性。酮基泛解酸还原酶的光学选择性很高(98%e.e.以上),而酮基泛解酸内酯还原酶的光学选择性与产生该酶的微生物所在属或者种无关。这些结果表明催化酮基泛解酸还原的酶为单一酶(可能是酮基泛解酸还原酶),而酮基泛解酸内酯的还原酶可能是多种具有不同光学选择性的还原酶共同作用的。4 4.1.1.3 不对称氧化和还原两步酶法转化消旋泛解酸内酯 Nocardia asteroides可以不对称氧化DL-泛解酸内酯中的L-型成酮基泛解酸内酯,酮基泛解酸内酯又可以由Candida parapsilosis不对称还原成D-泛解酸内酯。在这个两
4、步酶催化反应体系中,D-型的泛解酸内酯始终没有被修饰,而是L-型的泛解酸内酯经过两步微生物酶催化,最终变成了D-型。5 5.OHOO 可以用来代替Candida parapsilosis,与Nocardia asteroides共同进行反应,它可以在酮基泛解酸内酯自发水解为酮基泛解酸后,将其不对称还原成D-泛解酸,D-泛解酸再酯化得到D-泛解酸内酯。这一系列反应用洗涤过的细胞可在同一生物反应器内一步转化完成。6 6.OOOHOHOHCOOHOOOH+内酯化,消旋化DL-PLL-PAD-PL 用L-立体专一性内酯水解酶水解,将L-泛解酸内酯水解为L-泛解酸,可直接得到未水解的D-泛解酸内酯。L-
5、泛解酸可以回收,经过消旋化反应得到DL-泛解酸内酯重新用于拆分。7 7.+消旋化OOOHDL-PLOOOHL-PLOHOHCOOHD-PAOOOHD-PL内酯化 用镰孢霉菌Fusarium等微生物选择性水解DL-泛解酸内酯生成D-泛解酸,分离后的D-泛解酸在酸性条件下加热,转化为D-泛解酸内酯。8 8.D-泛解酸内酯水解酶的串珠镰孢霉菌FusariummoniliformeSW-902,用于发酵生产的菌丝体作酶源,水解DL-泛解酸内酯中的D-泛解酸内酯,分离得到D-泛解酸,再经过内酯化反应,可得到很高光学纯度的D-泛解酸内酯。该方法不要求水解彻底,反应时间短,得到产品D-泛解酸内酯的光学纯度高
6、,工艺控制简单,反应容易控制,底物的浓度可以很高。此项技术已在浙江鑫富生化公司实施产业化。异丁醛等D-泛酸钙D-泛醇内内内内酯酯水解水解水解水解酶酶1.2 1.2 工工业业化化水解水解酶酶制制备备D-D-泛解酸内泛解酸内酯酯介介绍绍9 9.D-泛解酸内酯的酶法拆分工艺流程L-泛解酸内酯DL-泛解酸内酯异丁醛,甲醛,HCN消旋化反应D-泛解酸微生物酶D-泛解酸内酯内酯化反应orD-泛酸钙D-泛醇1010.应用例2微生物法制微生物法制备备抗抑郁抗抑郁药药R-R-托莫西汀中托莫西汀中间间体的研究体的研究1111.2.1 研究意研究意义具有特定功能基团的手性醇是用于合成手性药物和其他手性化学品重要的中
7、间体。3-氯-1-苯丙醇是一种重要的手性药物中间体。光学纯的3-氯-1-苯丙醇可用于制备S-(+)-氟西汀,R-(-)-托莫西汀,()-尼索西汀。S-(+)-氟西汀是R-(+)-氟西汀药效的3倍;R-(-)-托莫西汀是消旋体托莫西汀药效的2倍,是S-(-)-托莫西汀药效的9倍。以上三种药物均为抗抑郁药,可通过下图制备。1212.由由3-氯-1-苯丙醇制苯丙醇制备手性抗手性抗忧郁郁药 1313.2.1 菌种的菌种的筛选 菌种菌种Saccharomyces P2Saccharomyces B5Candida 104Candida 1257产率率(%)305048100光学光学纯度度(ee%)741
8、0010033*1414.标准品的GC分析图谱 A:3-氯-1-苯丙酮(31.166min),B:S-3-氯-1-苯丙醇(42.613min)1515.Saccharomyces B5还原底物的GC图谱A:3-氯-1-苯丙酮(31.166min),C:R-3-氯-1-苯丙醇(44.022min)min303234363840424446pA93.594.595.596.597.5CA1616.以乙醇为共底物有助于辅酶再生的机理 1717.微生物的培养条件及反微生物的培养条件及反微生物的培养条件及反微生物的培养条件及反应应条件条件条件条件对还对还原反原反原反原反应应的影响的影响的影响的影响 st
9、rainsReaction conditionAnoxybiotic cultureOxybiotic cultureYield(%)ee(%)yield(%)ee(%)shaking0/50100standing0/28100 Candida 104shaking0/48100standing0/26100Saccharo-myces B51818.还原反原反应中微生物的重复利用中微生物的重复利用重复利用次数重复利用次数Saccharomyces B5Candida 104yield(%)ee(%)yield(%)ee(%)1511004810025010048100350100471004
10、371000/50/0/1919.S-S-氰基基-3-3-苯氧基苯氧基苄醇醇(S-CPBA)S-CPBA)的合成与的合成与应用用应用例32020.3-苯氧基苯甲醛(mPBA)的不对称羟氰化反应手性金属复合物生物碱催化多肽催化醇腈酶(Oxynitrilases)或醇氰裂解酶(hydroxynitrilelyases)催化剂:3.1拆分制备S-CPBAS-CPBA的的过程程2121.S-醇腈酶催化拆分合成S-CPBA脂肪酶催化选择性水解合成S-CPBA2222.酶催化不对称酯化拆分合成S-CPBA酶催化不对称醇解合成S-CPBA2323.其中R为:化学-酶催化一锅化合成S-CPBA2424.脂肪脂
11、肪酶酶催化醇解反催化醇解反应应拆分(拆分(R R,S S)-CPBAc-CPBAc反反应应式式2525.3.2 3.2 3.2 3.2 酶酶反反反反应应体系的确定体系的确定体系的确定体系的确定 酶反应时间反应溶剂底物醇S-CPBAmPBA(mmol/l)Yield%e.e.%2228hrTHF甲醇48.7499.168.97乙醇49.9899.057.68二氯甲烷甲醇35.5998.9530.34乙醇34.8799.1124.11乙醚甲醇50.1396.1317.22乙醇50.7797.6912.432430hrTHF甲醇49.6095.3720.58乙醇46.2296.1515.4氯仿甲醇2
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