化学治疗药专题知识.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,抗结核病药,磺胺类抗菌药,抗真菌药物,抗病毒药,抗寄生虫病药物,第一节、喹诺酮类抗菌药,Quinolone Antimicrobial Agents,30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市,40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种,一、发展,在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物,70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。,1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。,N,N,C,O,O,H,H,N,F,O,H,3,C,O,C,H,3,N,N,C,O,O,H,H,N,F,O,C,H,3,Gatifloxacin,Pefloxacin,N,N,C,O,O,H,N,F,O,H,3,C,O,N,N,C,O,O,H,H,N,F,O,F,N,H,2,H,3,C,C,H,3,ofloxacin,Sparfloxacin,加替沙星,诺氟沙星,司帕沙星,氧氟沙星,CH,3,目前临床使用的药物,1.抗菌谱广：G,+,G,-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌（抗结核）,军团菌等,2.作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结,合,3.口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定,t,1/2,长,方便,3.对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由 G,-,到G,+,二、喹诺酮类药的用途,1.抗菌作用:和-内酰胺类比,对G,+,弱（尤其肠球菌,链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期,2.胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小,3.中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率0.5%）,4.皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻,缺点：,三、喹诺酮类分类,A、B环稠合而成,A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物,X：C原子或杂原子,N,1,：有取代基,B环：芳环、杂环（含取代基）,1、结构通式,1）作用G,-,：吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小,为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，,用于肠道、泌尿系统,2、按抗菌谱分类,2）作用G,+,：吡哌酸,泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用,属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构,1974年上市,3）作用G,+,、G,-,、支原、衣原等病菌,氟哌酸、环丙沙星为代表，对G,-,作用强,用于G,-,引起的全身系统感染,属三代类代表，为喹啉羧酸类结构,80年代上市,左氧氟沙星,对G,+,G,-,支原,衣原等,病菌全身各系统感染有效,N,N,C,O,O,H,N,F,O,H,3,C,O,CH,3,N,N,C,O,O,H,H,N,F,O,H,3,C,O,C,H,3,加替沙星,抗菌谱同三代,但光敏毒性小,称四代,萘啶酸类,(Naphthyridinic acids),噌啉羧酸类,(Cinnolinic acids),吡啶并嘧啶羧酸,(Pyridopyrimidinic acid),喹啉羧酸类,(Quinolinic acids),喹诺酮类药物按化学结构分类,吡啶并嘧啶羧酸:,吡哌酸,喹啉羧酸类:,诺氟沙星,N,N,N,C,H,3,C,O,O,H,O,N,N,N,H,N,O,F,C,O,O,H,C,H,3,结构分类,N,N,H,3,C,C,O,O,H,O,C,H,3,萘啶酸类:,依诺沙星,N,N,O,O,O,C,O,O,H,C,H,3,噌啉羧酸类:,西诺沙星,四、典型药物：,吡哌酸,性质：酸碱两性,作用：泌尿、肠道、耳道感染,结构改造：氯喹（结构P299）,7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有,抗菌作用）,萘啶酸（结构P299）,结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱,性及极性增加，抗菌作用也增加,结构及名称,用2，4-二氟,苯基替代环丙基，活性增强,2位引入取代基活性消失或减弱,被其它集团取代时活性消失，易与金属离子络合产生副作用,化学名,：,1-环丙基-6-氟-1，4-二氢,-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid）,环丙沙星,环丙沙星的合成,环丙沙星合成,付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化,缩合反应（OH,-,）,酯水解、脱羧（为脱水剂）,与原甲酸三乙酯缩合,醚与胺基物作用成胺类,成环（OH,-,下脱HCl）,卤代烃成胺反应,N,N,N,C,O,O,H,F,O,H,2,N,N,H,3,C,O,Gemifloxacin,N,N,C,O,O,H,F,O,O,C,H,3,N,H,H,H,N,C,O,O,H,F,O,N,H,N,H,3,C,C,H,3,Moxifloxacin,Grepafloxacin,格帕沙星,吉米沙星,莫西沙星,环丙沙星结构改造得到的药物,第二节、抗结核药物,(Tuberculostatics),一、抗结核药分类,抗生素类,合 成 类,异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸,链霉素、利福平、利福喷丁,代表药,1.结构及名称：,二、异烟肼,4-吡啶甲酰肼,(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),2.性质,1)-NH-NH,2,还原性,在AgNO,3,；Br,2,的条件下成 COOH,2)+醛酮腙,3)与Mn,+,络合,对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺,抗结核结构的专属性强,三、对氨基水杨酸,四、帕司烟肼(Pasiniazid),对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟,肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对,于乙酰化速度快的病人,具有实用价值,将两者制成复合物用于临床,C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低,C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH,3,取代,C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物,代表药,:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟,抗结核活性,喹诺酮药有以下结构特征,五、喹诺酮抗结核药物,氨基糖苷类:链霉素,(Streptomycin),卡那霉素,(Kanamycin),大环内酰胺类:利福平,(Rifamycin),利福喷丁,(Rifapentine),其他类抗生素:环丝氨酸,(Cycloserin),紫霉素,(Viomycin),卷曲(卷须)霉,(Capreomycin),抗结核抗生素,六、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X,结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成,平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312),呈碱性、性质不稳定,天然物抗菌作用弱,结构改造进行半合成得到利福平,利福平（甲哌利福霉素,）,含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低,不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高,含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH,-,易氧化成对醌物,含哌嗪显碱性,故本品酸度应在pH46.5范围内,对其,结构改造合成利福喷丁,利福平（,Rifampin,甲哌利福霉素,）结构,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂,（,Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanil amide),早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值,1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定 Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣,为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。,一、发展,磺胺,百浪多息,治疗败血症,克服水溶性小，毒性大的缺点，,合成了,可溶性百浪多息,二、典型药物：磺胺嘧啶,第四节 抗真菌药物,(Antifugal Drugs),抗真菌药,真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣,免役功能低下、重感染、重创等大量用,抗生素，易产生二重感染，多见真菌感,染，是深部感染。,抗真菌抗生素,唑类,抗真菌药,分类,咪唑类,三氮唑类,其它抗真菌药,一、,抗真菌抗生素：两性霉素B,为多烯结构的抗生素,含-NH,2,和-COOH，有酸碱两性,用于深部感染,肾毒性大,羧基,结构特点：,含1或2个咪唑或三氮唑结构,唑环结构中的N与芳烃相连,芳烃上多连有1个或2个X原子,二、氮唑类抗真菌药,益康唑,econazole,酮康唑ketoconazole,咪唑类药物,咪康唑,miconazole,伊曲康唑 itraconazole,氟康唑 fluconazole,三氮唑类药物,硝酸益康唑,益康唑合成,第五节抗病毒药物,Antiviral Agents,三环胺类：金刚烷胺 感冒药,核苷类：病毒唑、阿昔洛韦,拉米夫定（贺普丁）,其他类,（膦甲酸钠）,分类,金刚烷胺类,金刚烷胺为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药,利巴韦林,Ribavirin,化学名：,1-,-D-呋喃核糖基-1,H,-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺,1-D-ribofuranosyl-1,H,-,1,2,4-triazole-3-carboxamide,又称为三氮唑核苷,病毒唑（Virazole）,1、1972年发现其有抗菌活性外，在体外有一定抗病毒活性，但抗病毒活性小，抗病毒谱很窄结构改造合成一系列,-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物。,2、体外动物实验表明：,利巴韦林对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物。,齐多夫定Zidovudine,1964年合成,曾做抗癌剂,1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究,1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用,1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市,苷类逆转录酶抑制剂,名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤,（,2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6,H-,purin-6-one）,结构改造,(因生物利用度低),:C-9位侧链,P334；,更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦、西多福韦和万乃洛韦衍生物,伐昔洛韦和,万乃洛韦,为前药,结构：,为开环的核苷类,阿昔洛韦,第六节抗寄生虫药 Antiparasitic Drugs,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病,抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合,治理措置中必不可少,常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫,等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见,理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生,虫,又对宿主体作用小,安全,抗血吸虫病药,驱肠虫药,抗疟原虫药,分类,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、涤虫及鞭虫,作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使,虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外,理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体,吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,一、驱肠虫药,咪唑类,阿苯达唑,哌嗪类枸橼酸哌嗪,萜类川柬素,嘧啶类噻嘧啶,按结构分类,阿苯达唑,名称 5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基,氨基甲酸甲酯,5-(Propylthio)-1,H-,benzimidazol-2-ylcarbamic acid,methyl ester,二、抗血吸虫病药物,(一)概述,其在世界流行，影响人类健康的重要疾病,血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国,多见后者。,锑剂：酒石酸锑钾，1918年发现，疗效确切；,后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑,钾等均因毒性大，被淘汰,非锑剂：1962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗,日本血吸虫病,德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血,吸虫作用最强,（二）分类：,呋喃丙胺,吡喹酮,吡喹酮,三、抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的,最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取,的奎宁,其产于美洲,它的发现开辟了抗疟,药的化学研究.,1、,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb,临床用H,3,PO,4,对三日疟原虫效果好,2、磷酸氯喹,开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现,来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到,结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药,作用：对疟原虫有高度的杀灭作用,对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效,是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种,缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短,3、青蒿素,青蒿素结构改造,Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether,C,10,=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加,C,10,-OH成醚:-OCH,3,蒿甲醚,-OC,2,H,5,蒿乙醚.活性增加,C,10,-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药,谢谢！,