T淋巴细胞-1.pptx
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1、 T淋巴细胞淋巴细胞(T lymphocyte)T细胞电镜图细胞电镜图n nT T细胞在胸腺中的分化发育细胞在胸腺中的分化发育nT T细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用nT T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群n nT T淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能 T T细胞在胸腺中的分化发育细胞在胸腺中的分化发育90%以上的T细胞在胸腺中发育 骨髓骨髓 胸腺胸腺祖祖T T细胞细胞 前胸腺淋巴细胞前胸腺淋巴细胞 早期早期 中期中期 成熟成熟 外周血外周血 Pro-T Pre-T Pro-T Pre-T 胸腺细胞胸腺细胞 T T细胞细胞 胸腺通过趋化因子的作用吸引由骨髓中的HSC起源的祖T细胞 来源于骨髓来源
2、于骨髓在胸腺(在胸腺(thymusthymus)内发育成熟内发育成熟移行至外周淋巴组织移行至外周淋巴组织执行特异性细胞免疫应答,参与对执行特异性细胞免疫应答,参与对TDTD抗原的体液免疫应答。抗原的体液免疫应答。T淋巴淋巴细胞的发育细胞的发育胸胸 腺腺n n细胞细胞:胸腺基质细胞胸腺基质细胞(thymic stromal cell,TSC)(thymic stromal cell,TSC)上皮细胞上皮细胞Mo-MMo-M,TDC,TDC,成纤维细胞成纤维细胞 胸腺细胞胸腺细胞(thymocyte)(thymocyte)n n结构结构:皮质区皮质区-胸腺细胞致密胸腺细胞致密,为不成熟细胞为不成熟
3、细胞 髓质区髓质区-胸腺细胞疏松胸腺细胞疏松,为较成熟细胞为较成熟细胞n n胸腺皮质是活化和胸腺细胞增生的主要场所胸腺皮质是活化和胸腺细胞增生的主要场所,约约7272小小时细胞完全更新一次时细胞完全更新一次.大部分大部分(95%)(95%)胸腺细胞在皮质胸腺细胞在皮质内自行凋亡内自行凋亡.n n少数少数(5%)(5%)在髓质在髓质,经历进一步的分化和选择经历进一步的分化和选择n n最后最后(约约1%)1%)从髓质输出到外周免疫器官从髓质输出到外周免疫器官,分布到特定分布到特定的胸腺依赖区的胸腺依赖区.骨髓、胸腺造血微环境是造血干细胞发育分化的必要骨髓、胸腺造血微环境是造血干细胞发育分化的必要条
4、件,维持造血干细胞的自我更新和分化主要机制:条件,维持造血干细胞的自我更新和分化主要机制:分泌分泌激素、细胞因子或其他介质激素、细胞因子或其他介质激素、细胞因子或其他介质激素、细胞因子或其他介质 胸腺基质细胞胸腺基质细胞分泌的胸腺激素、细胞因子,如分泌的胸腺激素、细胞因子,如IL-7IL-7是胸腺中是胸腺中T T细细胞成熟的重要条件;骨髓基质细胞分泌的胞成熟的重要条件;骨髓基质细胞分泌的IL-7IL-7是诱是诱导祖导祖B B细胞(细胞(pro-Bpro-B)向前向前B B(pre-Bpre-B)分化的关键细分化的关键细胞因子;骨髓及胸腺基质细胞还可产生多种胞因子;骨髓及胸腺基质细胞还可产生多种
5、CSFCSF,刺激不同谱系发育不同阶段细胞的生长和分化。刺激不同谱系发育不同阶段细胞的生长和分化。通过通过粘附分子粘附分子粘附分子粘附分子及分泌的细胞外基质相互作用,提供及分泌的细胞外基质相互作用,提供必要的刺激信号。必要的刺激信号。胸腺上皮细胞表达的胸腺上皮细胞表达的MHCMHC类和类和类分子参与类分子参与T T细胞在胸腺成熟过程中的细胞在胸腺成熟过程中的阳性阳性阳性阳性和和阴性选择阴性选择阴性选择阴性选择 T T细胞在胸腺内的发育可分为以下细胞在胸腺内的发育可分为以下三个阶段三个阶段三个阶段三个阶段:TCRTCR基因重排;基因重排;阳性选择;阳性选择;阴性选择阴性选择 结果结果结果结果:T
6、 T细胞在胸腺发育过程中获得功能细胞在胸腺发育过程中获得功能性性TCRTCR的表达的表达,自身自身MHCMHC限制以及自身耐受限制以及自身耐受1.诱导诱导T细胞在胸腺内分化发育的因素细胞在胸腺内分化发育的因素(1)(1)胸腺基质细胞胸腺基质细胞(上皮细胞、上皮细胞、DCDC和和M)M)表面粘附分子直接表面粘附分子直接与未成熟与未成熟T T细胞细胞(胸腺细胞胸腺细胞)的相互作用的相互作用(2)(2)胸腺基质细胞分泌多种胸腺基质细胞分泌多种CKs(IL-1,6,7)CKs(IL-1,6,7)和胸腺激素,诱和胸腺激素,诱导胸腺细胞分化导胸腺细胞分化(3)(3)胸腺细胞自身分泌多种胸腺细胞自身分泌多种
7、CKs(IL-2,4)CKs(IL-2,4)对自身细胞的作用对自身细胞的作用(4)(4)胸腺基质细胞表面的胸腺基质细胞表面的MHCMHC分子和自身抗原肽对分子和自身抗原肽对T T细胞的细胞的选择作用选择作用(1)(1)前胸腺淋巴细胞前胸腺淋巴细胞(pre-T)pre-T)指进入胸腺而尚未表达指进入胸腺而尚未表达T T细胞标记的细胞标记的pre-Tpre-T 表达:末端脱氧核苷转移酶表达:末端脱氧核苷转移酶(Tdt),CD7Tdt),CD7(2)(2)早期胸腺细胞(双阴性细胞,早期胸腺细胞(双阴性细胞,DNDN)位于:胸腺皮质外层位于:胸腺皮质外层 表达:表达:CD2CD2、CD5CD5和胞浆和
8、胞浆CD3CD3 (三阴性细胞:三阴性细胞:CD3-CD4-CD8-)CD3-CD4-CD8-)(双阴性细胞:双阴性细胞:CD3CD3lowlowCD4-CD8-)CD4-CD8-)(3)(3)中期和普通型胸腺细胞(双阳性细胞,中期和普通型胸腺细胞(双阳性细胞,DPDP)位于:胸腺皮质深层位于:胸腺皮质深层 表达:表达:CD1CD1、CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8和和TCRTCRlow low、TCRTCRlowlow(4(4)成熟胸腺细胞成熟胸腺细胞 位于:胸腺髓质和外周血位于:胸腺髓质和外周血(单阳性细胞单阳性细胞 SP)SP)表达:表达:CD4CD4+或或 CD8CD8+、CD
9、2CD2、CD3CD3、TCRTCR2胸腺细胞分化发育的程序胸腺细胞分化发育的程序(1)CD4-CD8-双阴性T细胞 最早出现,占胸腺细胞15%(2)CD4+CD8+双阳性细胞 中期分化细胞 主要分布于胸腺皮质内,占8085%(3)CD4+单阳性成熟细胞 主要分布于髓质 99%TCR+(4)CD8+单阳性成熟细胞 主要分布于髓质 50%TCR+3胸腺细胞亚群胸腺细胞亚群 重要事件重要事件重要事件重要事件 *功能性功能性功能性功能性TCRTCRTCRTCR形成(基因重排)形成(基因重排)形成(基因重排)形成(基因重排)*阳性选择阳性选择阳性选择阳性选择*阴性选择阴性选择阴性选择阴性选择意义意义意
10、义意义 *获得功能性与多样性的获得功能性与多样性的获得功能性与多样性的获得功能性与多样性的TCRTCRTCRTCR;*获得获得获得获得MHCMHCMHCMHC的限制性;的限制性;的限制性;的限制性;*获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。T淋巴淋巴细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育特点:特点:TCRTCR基因重排并表现多样性后,才进行选择基因重排并表现多样性后,才进行选择基因重排并表现多样性后,才进行选择基因重排并表现多样性后,才进行选择选择发生在选择发生在选择发生在选择发生在DPSPDPSP阶段阶段阶段阶段TCRTCR传递选择信号,
11、且与传递选择信号,且与传递选择信号,且与传递选择信号,且与MHCMHC有关有关有关有关意义:意义:去除自身反应性去除自身反应性去除自身反应性去除自身反应性T T细胞(细胞(细胞(细胞(TCRTCR针对自身)针对自身)针对自身)针对自身)保留具有多样性的抗原反应性保留具有多样性的抗原反应性保留具有多样性的抗原反应性保留具有多样性的抗原反应性T T细胞。细胞。细胞。细胞。胸腺细胞的选择胸腺细胞的选择TCR TCR 基本结构基本结构抗原肽抗原肽MHCT T 细胞细胞抗原递呈细胞(抗原递呈细胞(APC)ab-ab-TCR链链T细胞细胞链链T细胞细胞 T细胞受体(细胞受体(TCR)的发育)的发育 TCR
12、和和链基因重排链基因重排:TT细胞约占细胞约占T T细胞细胞959599%99%,TT细胞约占细胞约占1 15%5%。胸腺细胞在胸腺细胞在双阴性(双阴性(双阴性(双阴性(DNDN)阶段阶段阶段阶段时期(即时期(即CD44low CD25CD44low CD25+阶段),阶段),链基因开始重排,链基因开始重排,表达表达 链蛋白,并与前链蛋白,并与前T T细胞替代细胞替代 链链PTPT(Pre Pre T Cel1T Cel1)组装成组装成PTPT:二肽链,表达于细胞二肽链,表达于细胞表面(此时细胞增殖活跃,表面(此时细胞增殖活跃,IL-7RIL-7R的表达对这个的表达对这个时期的分化发育至关重要
13、);时期的分化发育至关重要);分化至分化至CD4 CD4+CD8 CD8+PT PT:CD3lowCD3low的的双阳性双阳性双阳性双阳性(DPDP)阶段阶段阶段阶段,细胞停止增殖,细胞停止增殖,链基因开始重链基因开始重排,并表达有功能性的排,并表达有功能性的TCRTCR。TT细胞成熟顺序:细胞成熟顺序:链基因重排链基因重排 链基因重排链基因重排 CD4CD4-CD8CD8-TCRTCR-(PTPT:)CD4CD4+CD8CD8+TCRTCR-阳性、阴性选择阳性、阴性选择CD4CD4+CD8CD8+TCRTCR+CD4 CD4+CD8CD8-TCRTCR+/CD4/CD4-CD8CD8+TCR
14、TCR+(CD3CD3+)(CD3)(CD3+)(CD3)(CD3+)阳性选择 在胸腺皮质中,同胸腺上皮细胞表达的在胸腺皮质中,同胸腺上皮细胞表达的自身肽:自身肽:MHCMHC类或类或类分子类分子复合物以复合物以适当亲和力适当亲和力进行特异结合进行特异结合的的DPDP细胞,可继续分化为细胞,可继续分化为单阳性(单阳性(SPSP)细胞细胞;其中与其中与类分子结合的类分子结合的DPDP细胞细胞CD8CD8表达水平升高,表达水平升高,CD4CD4表达水平下降直至丢失表达水平下降直至丢失;而与而与类分子结合的类分子结合的DPDP细细胞,胞,CD4CD4表达水平升高,表达水平升高,CD8CD8表达水平下
15、降最后丢失;表达水平下降最后丢失;不能与自身肽:不能与自身肽:MHCMHC分子复合物发生有效结合或发分子复合物发生有效结合或发生亲和力过高结合的生亲和力过高结合的DPDP细胞,在胸腺皮质中发生凋亡,细胞,在胸腺皮质中发生凋亡,占占DPDP细胞的细胞的95%95%以上。约以上。约5 5的的DPDP细胞经选择而存活,细胞经选择而存活,此过程称为此过程称为胸腺的阳性选择胸腺的阳性选择(postive selectionpostive selection)。)。获得获得获得获得MHCMHCMHCMHC限制性限制性限制性限制性DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHCII类分子,CD8丢失,成为CD4
16、T细胞;而CD8结合MHCI类分子,则CD4丢失,成为CD8T细胞。阳性选择阳性选择清除无用的清除无用的清除无用的清除无用的T T T T细胞细胞细胞细胞T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物,即发生凋亡。TCR(TCR(TCR(TCR(能结合能结合能结合能结合)自身自身自身自身MHCMHCMHCMHC细胞细胞细胞细胞成活成活成活成活TCR(TCR(TCR(TCR(不结合不结合不结合不结合)自身自身自身自身MHCMHCMHCMHC细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡MHC-MHC-MHC-MHC-类分子选择类分子选择类分子选择类分子选择CD8CD8CD8CD8+T T T T细胞细胞
17、细胞细胞MHC-MHC-MHC-MHC-类分子选择类分子选择类分子选择类分子选择CD4CD4CD4CD4+T T T T细胞细胞细胞细胞选择保留能与自身选择保留能与自身选择保留能与自身选择保留能与自身MHC-MHC-多肽有一定亲和力的多肽有一定亲和力的多肽有一定亲和力的多肽有一定亲和力的T T细胞细胞细胞细胞主要由胸腺皮质上皮细胞介导主要由胸腺皮质上皮细胞介导主要由胸腺皮质上皮细胞介导主要由胸腺皮质上皮细胞介导 意义:获得了意义:获得了MHCMHC限制性限制性阳性选择阳性选择positive selection 阴性选择 阴性选择阴性选择(negative se1ectionnegative
18、se1ection),),系系SPSP细胞在皮质区、皮髓质交界处及髓质区,与胸细胞在皮质区、皮髓质交界处及髓质区,与胸腺腺DCDC、巨噬细胞表达的巨噬细胞表达的自身肽:自身肽:MHC IMHC I类或类或类类分子发生高亲和力结合的而被消除,或成为分子发生高亲和力结合的而被消除,或成为无能状态,以保证入外周淋巴器官的无能状态,以保证入外周淋巴器官的T T细胞库细胞库中不含有针对自身成分的中不含有针对自身成分的T T细胞,也是细胞,也是T T细胞自细胞自身免疫耐受的主要机制。身免疫耐受的主要机制。清除自身反应性(有害)清除自身反应性(有害)清除自身反应性(有害)清除自身反应性(有害)T T T T
19、细胞细胞细胞细胞经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合,则发生凋亡。阴性选择阴性选择阴性选择阴性选择negative selection 高亲和力高亲和力TCRAg/TCRAg/自身自身MHCMHC凋亡凋亡 低亲和力低亲和力TCRAg/TCRAg/自身自身MHCMHC成活成活主要由胸腺髓质树突状细胞介导主要由胸腺髓质树突状细胞介导 意意义义:清除自身反应T细胞(auto-reactive T cell,ART)即指与自身MHC-自身多肽呈高度亲和力的T细胞。(DP)(SP)(DC/M)CD4(95%(95%)pre-Tpre-TMHC-MHC-pre-Tp
20、re-Tpro-Tpro-T(DN)pre-Tpre-T5%5%自身肽自身肽 l l阳性选择:阳性选择:阳性选择:阳性选择:DPDPDPDP细胞细胞细胞细胞TCRTCRTCRTCR与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/IIMHCI/IIMHCI/IIMHCI/II类分类分类分类分子以适当亲和力结合,分化为子以适当亲和力结合,分化为子以适当亲和力结合,分化为子以适当亲和力结合,分化为CD8/CD4CD8/CD4CD8/CD4CD8/CD4的的的的SPSPSPSP细胞;不能结合或细胞;不能结合或细胞;不能结合或细胞;不能结合或高亲
21、和力结合的高亲和力结合的高亲和力结合的高亲和力结合的DPDPDPDP细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。l l阴性选择阴性选择阴性选择阴性选择:能与能与能与能与DCDCDCDC或或或或M M M M 提呈的自身肽提呈的自身肽提呈的自身肽提呈的自身肽/MHCMHCMHCMHC复合物高亲和力结合复合物高亲和力结合复合物高亲和力结合复合物高亲和力结合的的的的SPSPSPSP细胞,发生凋亡;而不能识别抗原的细胞,发生凋亡;而不能识别抗原的细胞,发生凋亡;而不能识别抗原的细胞,发生凋亡;而不能识别抗原的SPSPSPSP细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。l
22、 l发育过程:发育过程:发育过程:发育过程:双阴性细胞(双阴性细胞(双阴性细胞(双阴性细胞(DN,CD4DN,CD4DN,CD4DN,CD4-CD8CD8CD8CD8-)双阳性细胞(双阳性细胞(双阳性细胞(双阳性细胞(DPDPDPDP,TCRTCRTCRTCR+CD4CD4CD4CD4+CD8CD8CD8CD8+)阳性选择(获得阳性选择(获得阳性选择(获得阳性选择(获得MHCMHCMHCMHC限制性)限制性)限制性)限制性)和和和和阴性选择(获得自身耐受)阴性选择(获得自身耐受)阴性选择(获得自身耐受)阴性选择(获得自身耐受)成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞(C
23、D4TCD4TCD4TCD4T和和和和CD8TCD8TCD8TCD8T细胞)细胞)细胞)细胞)T细胞的发育(总结)细胞的发育(总结)Pro-TThy-1进入外周进入外周双阴细胞双阴细胞CD4-8-/gd/gdTCRgdgdTCRCD3Pro-Ta aTCR b b 链链基因重排基因重排TCR a a 链链基因重排基因重排Pre-TCR双阴细胞双阴细胞CD4-8-双阳细胞双阳细胞CD4+8+ababTCR双阳细胞双阳细胞CD4+8+CD8+单单阳细胞阳细胞阳性和阴性阳性和阴性选择失败选择失败的的细胞凋亡细胞凋亡不发生不发生 b b 链链基因重排的基因重排的细胞凋亡细胞凋亡信号通道信号通道Pre-
24、TCRT 细 胞 发 育CD4+单单阳细胞阳细胞进入外周进入外周进入外周进入外周T T细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用 T T细胞表面分子细胞表面分子l l T细胞表面受体:细胞表面受体:TCR-CD3复合物、复合物、细胞因子受体、病毒受体、丝裂原受细胞因子受体、病毒受体、丝裂原受 体体(PHA受体、受体、Con A受体受体)l l T细胞表面抗原:细胞表面抗原:MHC抗原、抗原、CD3、CD4、CD8、CD45、协同刺激分子、协同刺激分子 CD28/CTLA-4、CD40L、LFA-1(淋淋淋淋 巴巴巴巴 细细细细 胞胞胞胞 功功功功 能能能能 相相相相 关关关关 抗抗抗抗 原原
25、原原 1)1)、LFA-2(CD2)。TCR-CD3复合物复合物 是T细胞抗原受体与一组CD3分子以非共价键结合而形成的复合物,是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。TCR有、四种肽链,每条肽链均有可变区(V区)和稳定区(C区)。据TCR异二聚体的不同组成,可分为TCR和TCR两种类型T细胞活化的第一信号:TCR特异性识别结合于MHC分子凹槽中的抗原肽 1.T细抗原受体(TCR)复合物TCR(T cell antigen receptor)的组成的组成(1)TCR(1)TCR 分子组成:属于分子组成:属于分子组成:属于分子组成:属于IgSFIgSF 成员,分两种:成员,分两种:成员,分两种:成
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