激素补充治疗的合理应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,合理应用激素补充治疗,绝经相关激素治疗的术语,激素治疗,HT,激素替代治疗,HRT,激素补充治疗,HRT,雌激素疗法,ET,雌孕激素联合疗法,EPT,单纯孕激素疗法,PT,绝经是一个在进化中被忽略的问题,从猿到人的进化过程中没有任何一代的寿命长到绝经以后,1949,年中国人口平均寿命为,42,岁,只有平均寿命,70,岁以后，绝经才是一个需要解决的问题,人口统计资料（,2005,）,合计,0.01,2509,810,3319,95+,0.06,0.03,0.09,11040,4785,15825,90-94,0.21,0.12,0.33,36107,20475,56582,85-89,0.53,0.39,0.92,89978,66132,156110,80-84,0.91,0.80,1.71,154487,135684,290171,75-79,1.36,1.32,2.68,230928,224027,454955,70-74,1.64,1.68,3.32,277929,286166,564095,65-69,1.92,2.02,3.93,325791,342519,668310,60-64,2.62,2.72,5.34,445014,462421,907435,55-59,3.62,3.67,7.28,614170,622759,1236929,50-54,女,男,总数,女,男,总数,年龄,百分比,人口数,中国人口统计年鉴（,2005,）,12.88,中国人口总数,1,300,000,000,50,岁以上所占比例,:12.88%,绝经人口约,:167,440,000,围绝经期的内分泌变化,垂体激素,FSH,：波动性升高,LH,：缺乏,LH,峰,卵巢激素,抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志,孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏,雌激素：波动性下降,雄激素：总睾酮基本不变,游离睾酮指数上升,绝经期的本质,卵巢储备,下降加速,生殖激素,波动性变化,绝经症状,逐渐出现,生育,能力下降,卵巢功能逐渐,动态衰退,月经出血,模式改变,慢性疾病,危险性上升,血管舒缩症状,睡眠障碍,月经紊乱,心境变化,阴道萎缩,性欲减退,皮肤皱缩,骨质疏松症,动脉粥样硬化,冠心病,脑血管疾病,40,岁,50,岁,绝经,60,岁,与年龄、绝经相关的症状和疾病,70,岁,HRT,的目的和担忧,目的,改善更年期症状（抑郁焦虑、潮热出汗、泌尿生殖道萎缩等）、预防骨质疏松,希望能预防老年慢性疾病：心血管疾病、老年痴呆,担忧,发胖,子宫内膜癌,乳腺癌,血栓,合理应用激素补充治疗,规范化应用激素补充治疗,治疗窗口期,关于慎用情况,个体化评估，最大程度减少危险,选择适宜的给药途径,最低有效剂量,选择适宜的孕激素,适应证,HRT,是缓解绝经症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖萎缩症状及与其相关的睡眠障碍等）的首选和最重要的治疗方法,泌尿生殖道萎缩相关的问题,是预防绝经后骨质疏松的有效方法之一，包括骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症,平均每天潮热发作的次数,10,周,5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,5,0.625 mg,结合雌激素,/,天,0.45 mg,结合,雌激素,/,天,安慰剂,雌二醇,2 mg/d*,雌二醇,1 mg/d*,安慰剂*,潮热的治疗雌激素与安慰剂,Utian,et al.,Fertil,.,Steril,.2001;75:1065-1079.,Notelovitz,et al.,Obstet.Gynecol.2000;95:726-731.,A,级证据,骨盆,脊椎,前臂,/,腕部,总的,CEE+MPA,CEE,0.5 1.0 2.0,风险比,Cauley,JA,et al,Womens Health,Initative,Investigators.JAMA.2003 Oct 1;290(13):1729-38.Womens Health Initiative Steering Committee.JAMA.2004 Apr 14;291(14):1701-1712.,WHI:,激素替代治疗的骨折结局,A,级证据,Adapted From Dickerson et al.,Clin,.,Pharmacol,.,Ther,.Oct.1979;26:502-507,雌激素对于阴道萎缩症状的改善,0.11,0.33,0,0.44,0,0.11,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,用结合雌激素,2,周,用结合雌激素前,阴道干燥触痛,/,瘙痒性交困难,*P0.05,*,症,状,评,分,A,级证据,禁忌证,已知或怀疑妊娠；,原因不明的阴道出血；,已知或怀疑患有乳腺癌；,已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；,患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近,6,个月内）；,严重肝肾功能障碍；,血卟啉症、耳硬化症、；,脑膜瘤（禁用孕激素）；,初访、随访及管理内容,目的,:,评估在进行一年的治疗后，适应证、禁忌证和慎用情况的变化,推荐每年一次进行下列检查,询问病史：治疗的反应、不良反应、依从性及其他相关问题,体格检查：血压、体重、身高、乳腺及妇科检查,辅助检查：盆腔,B,超；乳房,B,超或钼靶,X,线片；血脂及肝功能，骨密度测定可,2,3,年进行一次,孕激素,绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜,在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予,10,14,天,HT,的启用时机,各国指南的推荐,中国：在卵巢功能开始衰退并出现相应症状时即可应用,亚洲：在绝经过渡期或早期应用受益最大,专家：在绝经早期启动,HT,对疗效更好,国际：在绝经过渡期开始,HT,可以对并发症如骨折、潜在的心脏、大脑疾病提供保护,Window of Opportunity,治疗窗口期,不同年龄段绝经前后心血管疾病发生率的比较,年龄（岁）,绝经前,绝经后,心血管疾病发生率（,）,Adapted from the Framingham Study,DHEW No 74,1974,HERS,：,HT,与心血管病二级预防,JAMA 1998;280:605,0,.,40,0,.,50,0,.,60,0,.,70,0,.,80,0,.,90,1,.,00,1,.,10,1,.,20,50-59,岁,60-69,岁,70-79,岁,基线年龄,风险比,冠心病,(,心肌梗死或 冠状动脉性死亡）,冠脉搭桥手术,或介入治疗,确诊的心绞痛,急性冠脉综合征,*,*p65,岁,Lobo R.Workshop on HRT,International Menopause Society,Vienna,2 December 2003,雌激素补充在绝经早期的重要意义,HRT,超过,10,年的妇女发生阿尔茨海默的风险与男性相似,Cache County Study,1357,位男性,(,平均年龄,73.2,岁,),和,1889,位女性,(,平均年龄,74.5,岁,),的痴呆事件,Zandi,PP,et al.JAMA.2002;288:2123.,Discrete annual hazard,年龄,(,年,),女性未,HT,应用,HT,10,年,男性,1,Shaywitz SE,et al.Menopause 2003 Sep-Oct;10(5):420-6.,2,Woo J,et al.Menopause 2003 Jul-Aug;10(4):352-61.,3,Phillips SM,Sherwin BB.,Psychoneuroendocrinology,1992 Oct;17(5):485-95.,4,Sherwin BB,Tulandi,T.J,Clin,Endocrinol,Metab,1996 Jul;81(7):2545-9.,5,Grady D,et al.Am J Med 2002 Nov;113(7):543-8.,6,Binder EF,et al.,Maturitas,.2001 Apr 20;38(2):137-46.,HRT,和认知的关系,:,早与晚启动治疗的比较,早启动,雌激素,+,黄体酮,改善,50-65,岁妇女语言记忆,1,和延迟记忆能力,2,单独雌激素,手术绝经,3,和性腺功能受到抑制,4,的患者有较好的语言记忆,晚启动,雌激素,+,黄体酮,对,70,岁以上患者的语言记忆无益处,5,6,慎用情况,子宫肌瘤；,子宫内膜异位症；,子宫内膜增生史；,尚未控制的糖尿病及严重高血压；,有血栓形成倾向；,胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症；,系统性红斑狼疮,乳腺良性疾病；,乳腺癌家族史。,WHI CEE/MPA,研究：糖尿病发病率,发病率,年,CEE/MPA,（例）,安慰剂（例）,8014,7627,7894,7618,7785,7403,7675,7271,7461,7049,5418,5049,2842,2528,1252,922,Margolis KL,et al.,Diabetologia,.2004;47:1175-87.,HR=0.79,95%CI=0.67,0,.93,安慰剂,CEE/MPA,内科疾病,高血压、高血脂和糖尿病,雌激素对这些疾病有预防作用,治疗需在内科进行,SLE,：稳定期可常规使用,妇科疾病,子宫肌瘤,3cm,以下可常规使用,符合手术指征需手术治疗,3cm,以上但无手术指征需加强监测,EM,：短期内按照有子宫处理，连续联合,HOPE,研究中体重的变化,0.625/2.5,(n=241),Placebo,(n=218),0.45/1.5,(n=228),0.625,(n=212),0.45,(n=231),0.3,(n=235),CEE,mg/d,CEE/,MPA mg/d,Utian,WH et al.,Obstet,Gynecol.2002;99:57S,0.3/1.5,(n=213),与基线相比的平均变化,研究结果显示：与安慰剂组比较，,CEE,体重增加较小,安慰剂,HT,子宫内膜的安全性,PEPI,子宫内膜活检结果,A,级证据：,CEE/MPA,复合制剂的安全性与安慰剂相当,JAMA 1996;275:370-375.,安慰剂,E,EP,序贯,EP,连续,N119,119,118120,正常,98%,38%,95%99%,单纯增生,1%,28%,3%,1%,复合增生,1%,23%,2%0%,不典型增生,0%,12%,0%0%,腺癌,1%,0%,0%0%,HRT,的益处和误区,肯定有益,更年期症状,骨折,早期应用有好处，晚期有害治疗窗口,心血管事件（,CAD,）,认知,/,痴呆,体重增加,内膜癌危险增加,认知误区,HRT,的风险和对策,乳腺癌,血栓形成,最低有效剂量,选择适宜的给药途径,选择适宜的孕激素,Globocan,2000:,各国乳腺癌的发生率,Modified from,Parkin,DM,et al.,Int,J Cancer.2001 Oct 15;94(2):153-6.,Speroff,L.Fourth Annual OHSU Womens Health Conference,Portland,1999,纳入,50,个以上的临床研究，关于激素治疗和乳腺癌的关系没有一致结论,国际绝经学会,(IMS),关于绝经后激素治疗的最新推荐,(2007),关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论,目前可以肯定的是,激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于,0.1%/,年）,IMS Updated Recommendations on Postmenopausal Hormone Therapy Climacteric 2007:10:181-194,WHO 1998,医学科学国际组织顾问委员会,分类,发生率,(,P,),很常见,P,1/10,常见,1/100,P,1/10,少见,1/1000,P,1/100,罕见,1/10000,P,1/1000,极罕见,P,1/10000,血管舒缩症状,泌尿生殖道萎缩,骨质疏松,生活质量,乳腺,心脏事件,认知功能,体重,血脂,血糖,子宫内膜,低剂量,HRT,的优势在哪里？,临床疗效？,安全性？,Source:,Utian,WH et al.,Fertil,Steril,.2001;75:1065-1079.,CE,CE/MPA,低剂量,CEE,显著降低潮热发生,(n=27),(n=32),(n=30),(n=28),(n=34),(n=28),(n=29),(n=33),(n=28),在,2,12,周，与安慰剂比较存在显著性差异,(,P,.05).,在第,3,12,周，与安慰剂比较存在显著性差异,(,P,.05),每天潮热发生的平均次数,低剂量,CEE,显著提高髋骨,BMD,CE,CE/MPA,Mean Change From Baseline,%,所有活性药物组与基线比,Po.oo1,；所有活性药物组与安慰剂比,Po.oo1;,与基线比较的平均改变（）,Source:Lindsay R et al.JAMA.2002;287:2668-2676.,低剂量,CEE,仍可升高,HDL-C,降低,LDL-C,20 -,*,0.625,0.45,0,2 -,4 -,6 -,8 -,10 -,12 -,14 -,16 -,18 -,Cycle 6,Cycle 13,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0.625/2.5 mg,0.45/2.5 mg,0.45/1.5 mg,0.3,0.3/1.5 mg,Placebo,CEE,（,mg,）,CEE/MPA,与基线期比较的平均改变百分比,*,与基线期比较，,p0.05,与安慰剂组比较,p0.05,与单用,CEE,比较，,p0.05,Fertil,Steril,.,2001 Jul;76(1):13-24.,5 -,0.625,0.625/2.5 mg,0.45,0.45/2.5 mg,0.45/1.5 mg,0.3/1.5 mg,-15 -,-10 -,-5 -,0 -,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Cycle 13,0.3,Placebo,CEE,（,mg,）,CEE/MPA,Cycle 6,*,CEE,0.3mg 0.45mg,CEE/MPA,0.625/2.5 0.45/2.5 0.45/1.5 0.3/1.5,治疗组,治疗,13,周后乳房疼痛的发生率,Fertility and Sterility.2001;75(6):1065-1079.,7%,12%,26%,19%,21%,13%,低剂量,CEE,对乳腺影响更小,不同给药途径的雌激素,口服,戊酸雌二醇片（补佳乐，每片,1mg,）,结合雌激素（倍美力，每片,0.3mg/0.625mg,）,17,雌二醇（,芬吗通,）,经皮用：松奇贴、雌二醇凝胶,经阴道：,倍美力霜,更宝芬胶囊、更宝芬霜、可宝净,葆丽软膏,欧维婷霜,肝脏首过效应,口服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏,在肝脏中可被大量灭活,口服雌激素的效率大大降低,被迫大大增加口服雌激素的用药剂量,在肝脏代谢：增加肝脏的负担,雌激素在肝脏代谢可影响凝血与抗凝系统的平衡,口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度,口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低,产生对活化蛋白,C,的抵抗,Systmes dadministration d,oestrognes,per-et transcutans,Mauvais-Jarvis E.,Mauvais-Jarvis P.-,Rev.Prat,.1993.,Vol.43,No 20,pp 2651-2655,时间,第,1,贴,第,2,贴,第,1,贴,第,2,贴,角质层,表皮,在第一贴之后就不再有延迟时间；治疗是持续性的。,延迟时间,接受,0.05mg,经皮给药系统、,1.5 mg,和,3.0 mg,经皮凝胶以及口服,2.0 mg,雌二醇治疗的绝,经后女性的血清,E1,水平,Pharmacokinetics,of,percutaneous,estradiol,:a,crossover,study,using,a gel and a,transdermal,system,omparison,with,oral,micronised,estradiol,Scott,R.T.Jr,Ross B.,Anderson C.,Archer D.F.,Obstetrics,&,Gynecology,1991,Vol.77,No 5,pp 758-764,血栓形成的风险,E(,口服,)4.2,E(,经皮,)0.9,给药途径,RR,Vallee JP,THM et risque thromboembolique:avantage la voie transdermique,at,la progestrone naturelle?,Medecine,Mai 2007,Vol 3,N5,乳腺癌风险,Mission,研究,暴露组：,2935,非暴露组：,2321,用药特点：,孕激素：排除,MPA,和炔诺酮,雌激素：,80%,为经皮吸收雌激素,暴露组,%(n/N),非暴露组,%(n/N),RR,IC95%,乳腺癌,1.25,(35/2796),1.16,(26/2238),1,07,0,64;1,79,局部雌激素应用,全身用药可以缓解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道萎缩症状,在仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药,症状性阴道萎缩和阴道狭窄,癌症治疗如手术、盆腔放疗、化疗等,非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无癌症者,对有激素依赖性癌症史的妇女，取决于每位患者咨询肿瘤科医生后的选择,天然,孕激素,结构,与孕酮或睾酮相关的合成孕激素,17,-,羟,孕酮,19-,去甲,基睾酮,醋酸,甲羟孕酮,(MPA),醋酸,甲地孕酮,醋酸,氯地孕酮,醋酸,环丙孕酮,甾烷,炔诺孕酮,地索高诺酮,诺孕酯,孕二烯酮,19-,去甲,基孕酮,地美孕酮,普美孕酮,Nestorone,屈美孕酮,雌烷,炔诺酮(,NETA),烯丙雌醇,Ethinodiol,diacetate,利奈孕酮,Norethinodrel,黄体酮,直接来源于孕酮,孕激素,17,螺甾内酯,地屈孕酮,屈螺酮,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,RR,E+,孕酮,E+,地屈孕酮,E+,美屈孕酮,E+,氯地孕酮,E+,环丙孕酮,E+,普美孕酮,E+,诺美孕酮,E+,炔诺酮,E+MPA,.,*,*,*,*,*,*,*,Fournier A.et al.,Breast,Cancer,Research 2008;107:103-111,E3N-,研究,:,天然孕激素不增加乳腺癌的风险,E,单独,E+,孕酮,E+,地屈孕酮,E+,其他,1.0,1.5,2.0,0.5,差于单用雌激素,优于单用雌激素,RR (95%CI),1.29,(1.02-1.65),1.00,(0.83-1.22),1.16,(0.94-1.43),1.69,(1.50-1.91),E3N-,研究,乳腺癌的结果,Fournier A.et al.,Breast,Cancer,Research 2008;107:103-111,7-,甲基异炔诺酮,替勃龙，,2.5mg/,片，利维爱、紫竹爱维,该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后妇女，不必再加用其他孕激素,中国人推荐用法：,1.25mg/,日,替勃龙与乳腺癌,乳腺癌患者,增加乳腺癌的复发,不增加患侧和对侧乳腺部位的复发，但增加远处复发,非乳腺癌患者：降低侵润性乳腺癌的发生，,RR=0.32,N,Engl,J Med 2008;359:697-708.,肾素,钠,/,水潴留,钾排出,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,(RAAS),血管紧张素,II,醛固酮,-,增加血浆容量,-,敏感人群,血压升高,-,水钠潴留相关症状,(,水肿,腹胀,体重增加,乳房触痛,),血管紧张素,I,肾素底物,(,血管紧张素原,),肾上腺,雌激素,+,/,屈螺酮和天然孕酮,屈螺酮,抗盐皮质激素活性,抗雄激素活性,对抗水钠潴留,:,体重,经前期症状,肿胀,/,乳房触痛,阻断雄激素受体,:,皮脂溢,痤疮,多毛,额外,临床效益,MPA,与屈螺酮对子宫内膜和乳腺不同作用的比较,对子宫的作用,子宫内纯孕激素活性测量,对内膜上皮细胞的作用,对基因表达的影响,对乳腺的作用,对乳腺侧枝形成的影响,对乳腺上皮细胞的作用,对基因表达的影响,对子宫和乳腺作用的分离,绝对,DF,相对,DF,Christiane,Otto,Iris Fuchs,Helga,Altmann,et al.Endocrinology 2008,149(8):39523959,DF,的计算,a,MPA,的绝对,DF,屈螺酮的绝对,DF,屈螺酮相对,DF,b,侧枝形成,ED,50,/,妊娠,ED,50,1.25,（,0.42,，,2.86,）,2.67,（,2.07,，,4.36,）,2.2,（,0.91,，,6.84,）,BrdU,Ma ED,50,/,BrdU,ut,ID,100,0.44,（,0.10,，,1.49,）,2.89,（,2.32,，,3.52,）,6.66,（,1.85,，,20.03,）,BrdU,Ma ED,50,/,妊娠,ED,50,0.33,（,0.07,，,1.48,）,1.97,（,1.43,，,3.26,）,5.91,（,1.31,，,29.81,）,INDO Ma ID,50,/LTF,ut,ID,50,0.13,（,0.08,，,0.21,）,0.62,（,0.15,，,2.84,）,4.51,（,1.12,，,18.31,）,Cyclin,D1 Ma/,妊娠,ED,50,0.21,（,0.14,，,0.34,）,6.9,（,5.7,，,11.22,）,33.5,（,19.91,，,62.61,）,RANKL Ma/,妊娠,ED,50,0.21,（,0.14,，,0.34,）,6.9,（,5.7,，,11.22,）,33.5,（,19.91,，,62.61,）,几乎所有绝对,DF,1,所有相对,DF,1,几乎所有绝对,DF,1,屈螺酮对乳腺和子宫的作用有很好的分离！,理想的,HRT,保护骨骼，缓解绝经相关症状：各种雌孕激素没有区别,预防心血管事件和老年痴呆：治疗窗口期（早用）,血栓和中风，肝胆疾病：经皮吸收雌激素,对乳腺影响小：,低剂量雌激素,天然孕酮、地屈孕酮,屈螺酮？,经皮吸收雌激素,额外好处：屈螺酮,单用孕激素,单用雌激素,雌孕激素周期治疗,激素补充治疗方案,雌孕激素连续治疗,治疗方案选择原则,围绝经期：用于调整围绝经早期,卵巢衰退过程中出现的月经问题，,MPA4-6mg,、地屈孕酮,10-20mg,或微粉化黄体酮,200mg,，每月,10,天,单用孕激素,治疗方案选择原则,戊酸雌二醇片,(,补佳乐,)1,2 mg/d,结合雌激素,0.3mg/d,、,0.625mg/d,有血栓形成风险或肝功能异常：经皮吸收雌激素每周一贴,适用于已切除子宫，有雌激素缺乏,不需要保护子宫内膜的妇女,单用雌激素,治疗方案选择原则,适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，,希望来月经,雌孕激素周期治疗,复方制剂,雌孕激素周期治疗,雌孕激素周期治疗,周期用药方案,周期复方制剂,克龄蒙：每片含戊酸雌二醇,2mg,，共,21,片，后,10,片另含醋酸环丙孕酮,1mg,芬吗通：每片含,17,雌二醇,1mg,，共,28,片，后,14,片含地屈孕酮,10mg,雌孕激素周期应用,补佳乐,1,2mg/,日，连续,21,28,天,或结合雌激素,0.3,0.625mg/,日，连续,21,28,天,有血栓形成风险或肝功能异常：经皮吸收雌激素每周一贴,后,10,14,天加用地屈孕酮,10,20mg/,日，,或微粒化黄体酮,200mg/,日，或安宫黄体酮,4mg/,日,治疗方案选择原则,适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，,不希望来月经,雌孕激素连续联合治疗,复方制剂,替勃龙,雌孕激素连续联合治疗,雌孕激素连续联合治疗,连续联合用药方案,复方制剂：,安今益：每片含,17,雌二醇,1mg,，屈螺酮,2mg,倍美罗：每片含结合雌激素,0.3mg,，,MPA1.5mg,替勃龙：每天,1.25mg,雌孕激素连续联合治疗,雌激素：,戊酸雌二醇,1mg,或结合雌激素,0.3mg,有血栓形成风险或肝功能异常：经皮吸收雌激素每周一贴,孕激素：地屈孕酮,5mg,或微粒化黄体酮,50-100mg,或安宫黄体酮,2mg/,日,谢谢！,