第十六章-制药车间洁净处理技术.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,9/7/2015,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,9/7/2015,#,1,第十六章,制药车间洁净处理技,术,洁净技术,1,、洁净技术的发展历史,2,、洁净室的主要控制指标,3,、洁净室原理,4,、洁净室形式分类,5,、换气次数与洁净级别的关系,6,、药品生产环境的空气洁净度等级,7,、洁净室系统的组成,8,、洁净室净化系统设计,9,、洁净室材料,10,、洁净室的环境控制,11,、洁净区的监测和维护,1.,洁净技术的发展历史,引入洁净技术部门的顺序,精密机械（航空机械为主）,-,电子工业,-,食品,-,药品,-,医学,-,生物安全,洁净技术在个各部门普及的顺序,电子工业,-,精密机械（航空机械为主）,-,药品,-,医学,-,食品,-,生物安全,1.,洁净技术的发展历史,需要采用空气洁净技术的部门,精密机械,电子工业,宇宙航行工业 化学工业,原子能工业 印刷工业,轴承,集成电路,高可靠性,高纯度,高纯度,高精密度,防止污染,制版、油墨、防止污染,1.,洁净技术的发展历史,需要采用空气洁净技术的部门,(,续,),照相工业胶片制作,照相制版,食品工业防止变质,防菌防霉,制药工业高纯度,无菌制剂,医疗设施手术室,白血病治疗室,烧伤病房,动物实验设施无菌动物饲养,洁净实验室,生物安全 生物安全实验室,2.,洁净室的主要控制指标,洁净环境的品质,空气洁净度的主要指标,2.,洁净室的主要控制指标,洁净环境的品质,空气洁净度,气流速度,压力,温湿度,空气新鲜度,噪声,照度,静电,2.,洁净室的主要控制指标,空气洁净度的主要指标,洁净度：,环境中空气含尘量多少的程度。以单位容积空气中所含某种大小微粒的数量来表示。,(c),为了达到,B,、,C,、,D,级区的要求，空气换气,次数,应根据房间的功能、室内的设备和操作人员,数决,定。空调净化系统应当配有适当的终端过,滤器,，如：,A,、,B,和,C,级区应采用不同过滤效率,的高,效过滤器（,HEPA,）。,(d),本附录中,“,静态,”,及,“,动态,”,条件下悬浮粒子最,大允,许数基本上对应于,ISO 14644-1 0.5,m,悬 浮粒子的洁净度级别。,(e),这些区域应完全没有大于或等于,5,m,的悬浮 粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何,悬浮,粒子，因此将标准设,成,1,个,/,立方米,，,但考虑,到电,子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采,用,20,个,/,立方米,的,限度标准。在进行洁净,区确,认时，应达到规定的标准。,(f),须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求,和限,度。,温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生,产操,作的性质，这些参数不应对规定的洁净度,造成,不良影响,欧盟洁净级别标准,欧盟,/ISO,洁净级别关系表,洁净度级别的标准,WHO GMP,美国,209E,美国习惯分类,ISO/TC,（,209,）,EEC GMP,中国新版,GMP,A,M3.5,100,ISO 5,A,A,B,M3.5,100,ISO 5,B,B,C,M4.5,10 000,ISO 7,C,C,D,M6.5,100 000,ISO 8,D,D,洁净度级别的标准（新版,GMP,）,洁净区微生物监测的动态标准,菌落,形成单位,(CFU,，,Colony-Forming Units),指单位体积中的细菌群落种数。,CFU,只计算活的细菌。,洁净度 级别,浮游菌,cfu/m,3,沉降菌,（,90mm,）,cfu/4,小时,表面微生物,接触碟,（,55mm,）,cfu/,碟,5,指手套,cfu/,手套,A,级,1,1,1,1,B,级,10,5,5,5,C,级,100,50,25,D,级,200,100,50,欧盟微生物限度,2.,洁净室的主要控制指标,空态,:,洁净室已建成，但无设,备及操,作,人员,，仅空调净化系统正常运行的状,态。,静态,:,洁净室已建成，生产设备已安装完,毕但,无操作人员，而空调净化系统正常运行的状,态。,动态,:,洁净室已建成并处于正常运行的状态，即：生产设备，操作人员，空调净化系统均处于正常运行的状,态。,3.,洁净室的原理,洁净室主要功能,阻止室外污染物侵入,控制室内污染源,排走已经发生的污染,污染控制对象,生产环境中影响药品质量的污染物质：,微,粒（尘粒）微生物（细菌、霉菌等）,3.,洁净室的原理,阻止室外污染物侵入,A.,洁净室密封性,-(,维护结构、滤器、辅件安装,),B.,空气过滤,C.,压力,D.,人员进出控制,-,（清洁，空气锁）,E.,材料进出控制,-,（清洁，空气锁）,3.,洁净室的原理,洁净室密封性,(,维护结构、滤器、辅件安装,),-,双重密封联结结构,A.,框架联结,B.,每一处接口橡胶密封,C.,每一处接口硅胶密封,3.,洁净室的原理,控制室内污染源,室内污染源：,人员活动,室内物体,生产过程,由操作人员引起的污染,动作状态,静止,轻微动作,全身动作,坐下站起,行走（,60 m/min),快走（,120 m/min),跳跃,发尘数,10,万,50,万,100,万,250,万,500,万,1000,万,3000,万,发菌数,15,25,700-5000,800-7000,3.,洁净室的原理,控制室内污染源,A.,对洁净室内人员的要求：,-,个人清洁,-,正确着装,-,无剧烈活动,3.,洁净室的原理,控制室内污染源,B.,对洁净室内物体的要求：,-,不产尘,-,不积尘,-,容易清洁,由设备引起的污染,热风循环干燥箱,3.,洁净室的原理,控制室内污染源,c.,对生产过程的控制：,控制局部污染,-,局部排风,-,局部封闭,由室内空气引起的污染,3.,洁净室的原理,排走已经发生的污染,乱流洁净室,-,稀释原理,适用,A,级,(100,级,),以下洁净室,B.,单向流洁净室,-,挤压（置换）原理,适用,A,级及,A,级,(100,级,),以上洁净室,空气流型分类,挤压（置换）,稀释,4.,洁净室形式分类,洁净室形式的分类：,层流,(,单向流,),洁净室,乱流（紊流）洁净室,层流洁净室可分为：,垂直层流室,水平层流室,局部层流室,单,向流,洁净,室,回,风,送,风,高效空气,过滤,器,乱流,洁净,室,空气分配装置,高效空气过滤器,辅助夹层,送风,回风,5.,换气次数与洁净级别的关系,标准修订带来的挑战,洁净区级别划分,静态,-,动态的变更，送风量加大,A,区风速：国际上已统一为,0.45,米,/,秒,20%,无菌生产区：将无菌万级修改为,A/B,5.,换气次数与洁净级别的关系,B,级换气次数：,30-45,次,/,小时,C,级换气次数：,25,次,/,小时,D,级换气次数：,15,次,/,小时,GMP,“,新,”,老标准比较,区域,98,版风速、换气次数,新版风速、换气次数,增至,%,A,A,风速：,0.25,米,/,秒,A,风速：,0.4520%,米,/,秒,180%,无菌 操作,B+A,C+A,：,A,风速,0.25,米,/,秒,换 气次数约,400,次,/hr,；万级：一般按,25,次,/hr,，综合后约,100,次,/hr,左,右,B+A,级：,A,风速,0.45,米,/,秒，换 气次数约为,650,次,/hr,；辅助房 间等应适当提高，,B,级有,A,级层流贡献,3045,次,/hr,，,综合后,150,次,/hr,左右,150%,C,配液区,一般,C,区：,25,次,/hr,一般,C,区：,25,次,/hr,基本相当,C+A,灌装间：,100,次,/hr,C+A,区灌装间：,100,次,/hr,基本相当,D,原,30,万级：,12,次,/hr,15,次,/hr,略有增大,压差,5pa,，空气损耗约,0.8,次,/hr,10pa,，空气损耗,1.4,次,/hr,略有增大,轧盖级别：,WHO,与欧盟相一致。欧盟允许,C+A,，最低,D+A,6.,空气净化环境分类及要求,洁净度级别的标准,（药品,GMP2010,版）,A,级：,高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射 剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系 统在其工作区域必须均匀送风，风速为,0.36-0.54m/s,（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。,B,级,:,指无菌配制和灌装等高风险操作,A,级区所处的背景区域。,C,级和,D,级,:,指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,最终灭菌产品生产操作示例,（药品,GMP2010,版）,C,级背景下,的局部,A,级,高污染风险,(1),的产品灌装（或灌封）,产品灌装（或灌封）,高污染风险,(2),产品的配制和过滤,C,级,眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌,装（或灌封）,直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理,轧盖,D,级,灌装前物料的准备,产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）,直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗,非最终灭菌产品的无菌生产示例,（药品,GMP2010,版）,B,级背景,下的,A,级,处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等。,灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制,直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放。,无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。,B,级,处于未完全密封,(1),状态下的产品置于完全密封容器内的转运。,直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。,C,级,灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制,产品的过滤。,D,级,直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包 装、灭菌。,6.,空气净化环境分类及要求,说明,1.,此处的高风险污染是指产品容易长菌，罐装速度很慢，罐装用容器为广口瓶。,2.,此处的高风险污染是指产品容易长菌，配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器。,6.,空气净化环境分类及要求,7.,洁净系统的组成,洁净室,-,维护结构（墙板、顶板、门、窗）,过滤系统,-,初效、中效、高效过滤器、亚高效,动力系统,-,风机,消音隔震系统,-,消音器,冷热源,-,冷,/,热水、蒸汽,风道,-,风管，阀部件,7.,洁净系统的组成,洁净室系统的一般型式,:,集中式,分散式,半集中式,低湿度房,间,的空气,净,化系,统,单,独房,间,控制温度的空气,净,化系,统,空气,处,理,单,元,结,构示意,图,中,/,亚高效,消声,回风,初,/,中效 过滤,风机,新风,风门,预热段 缓冲空段,或回风管 图中没标,去湿,表冷器,混和段,冷却,8.,洁净室净化系统设计,（,1,）净化空调系统的空气处理流程,（,2,）洁净度级别选用与各种洁净室设计特点,（,3,）洁净室净化系统的基本要求,（,4,）净化设施的综合考虑,（,1,）净化空调系统的空气处理流程,净化空调系统与一般空调系统的区别,:,净化空调系统必须设三至四级空气过滤器,末端须设过滤器,必须有高效过滤器,净化空调系统气流组织有层流和乱流，尽量减少二次气流和涡流,净化空调系统与一般空调系统的区别,:,净化空调系统要求洁净室内有一定正压或负压，最小压差,10-15Pa,。,不同级别的相邻房间,10-15Pa,，与室外大气,15-20Pa,。,净化空调系统能耗大。,凡下列情况应使室内保持相对负压：,生产中产生粉尘的房间,生产中采用易燃易爆物质的房间,青霉素等强致敏性药品、某些甾体药物以及高活,性、有毒害药物的精制、干燥室和分装室,室内要保持正压，与相邻的室（区）应保持相对负压,（,2,）洁净度级别选用与各种洁净室设计特点,气流组织形式,A,级垂直层流洁净室,主要送风方式,送风用顶棚满布高效过 滤器顶送（占顶棚面 积,60%,），侧布高效 过滤器，顶棚设阻尼层送风,气流组织形式,A,级垂直层流洁净室,主要回风方式,格栅地板回风（满布或局部布置），当室宽,6m,或面积 较小时可用侧墙下部均匀回,风房间断面风速,0.45m/s,气流组织形式,A,级水平单向流洁净室,主要送风方式,侧送,(,送风墙满布高效过滤器,),，侧送,(,高效空 气过滤器占送风墙面积,40%),主要回风方式,回风墙满布回风口，回风墙局部布置回风口,房间断面风速,0.45m/s,气流组织形式,B,级非单向流洁净室,主要送风方式,顶送，上侧墙送风,主要回风方式,单侧墙下部布置回风口，走廊回风,(,走廊,内均布回风口或端部集中回风,),换气次数,30-45(,次,/h),气流组织形式,C,级 非单向流洁净室,主要送风方式,顶送，上侧墙送风,主要回风方式,单侧墙下部布置回风口，走廊回风,(,走廊内 均布回风口或端部集中回风,),，换气次数,25(,次,/h),气流组织形式,D,级 非单向流洁净室,主要送风方式,顶送，上侧墙送风,主要回风方式,单侧墙下部布置回风口，走廊回风,(,走廊内 均布回风口或端部集中回风,),顶部布置 回风口换气次数,15(,次,/h),气流组织形式,有粉尘和有害物质的洁净室不应采用走廊回风和顶部回风,（,3,）洁净室系统基本要求,A.,工艺布置要合理紧凑,洁净度高的洁净室应靠近空调机房,空气洁净度等级相同的工作室易集中布置,洁净区入口处易布置空气洁净等级较低的工作间,设置单独的物料入口,宜将洁净区、人员净化、物料净化和其它辅助用房,进行分区布置,A.,工艺布置要合理紧凑,同一室内有不同洁净度的多种工序时应分别采用不同,的净化措施,洁净室内只布置必要的工艺设备,洁净室内要求洁净度高的工序应布置在上风侧，易产 生污染的工艺设备应布置在靠近 回风口位置或在洁净 室外部,洁净室的面积和室内工作人员数应限制在最少的程度,B.,合理确定各种管线的平面位置和竖向标高。各种,管道易安装。,C.,在满足工艺的条件下，应尽量采用局部净化,D.,洁净室内应保持正压，至少为,1-2mm,水柱，可,通过送风量大于排风量的办法来达到。乱流洁净 室的新风量,10%,，层流洁净室的新风量,2%,。,E.,当工艺不允许利用回风或工艺生产过程中产 生有害物质，而用局部排风不能完全排除 时，应采用直流式净化系统（即全新风），否则应尽量用回风,F.,为防止空气倒灌，洁净室内部排风，可在风,机的吸入管段设置中效过滤器或止回阀,防止室外空气倒灌的措施,1.,排,风,加,过滤,器,送风,高效空气过滤器,洁净室,排风,回风口,排风过,滤机组,2.,排,风,加止回,阀,进风,高效空气过滤器,排风,洁净室,止回阀,回风口,（,4,）净化设施的综合考虑,洁净技术是一项综合性的措施，设置净化空调系 统和洁净室不是提高药品生产质量的唯一途径,空气净化装置设置的同时，应在工艺、设备、建 筑等环节和管理上采取相应措施,9.,洁净室材料,洁净室材料的发展,土建材料：,水磨石，涂料，瓷砖，玻璃,轻质复合材料：,彩钢板,+,聚苯乙烯（聚胺酯）,石膏板：,彩钢板,+,石膏板,彩钢板,+,石膏板,+,岩棉,密胺树脂,PVC,10.,洁净室的环境控制,（,1,）温度和湿度,B+A,和,C+A,洁净区，,控制温度,20-24,，相,对湿度为,45%-60%,D,级,洁净区，,控制温度,18-26,，相对湿度,45%-65%,（,2,）压差,洁净室（区）的空气必须维持一定的正压。,不同级别洁净室（区）及洁净室（区）与非洁净室（区）之间静压差应大于,10-15Pa,。,洁净室（区）空气与室外大气的静压差应大于,10-20Pa,。,（,2,）压差,有毒化学物质（防泄漏）,有毒和无毒区,15Pa,压差,生物安全（防泄漏）,有毒和无毒区,30Pa,压差,一级和二级应有,200Pa,压差,（,2,）压差,易产生粉尘的生产区域，如固体口服制剂的配料、制粒、压片等工序的洁净室（区）的空气压力，应 与其相邻的室（区）保持相对负压。,生产中采用易燃易爆物质的房间，应与其相邻的室,（区）保持相对负压。,青霉素等强致敏性药品、某些甾体药物以及高活性、有毒害药物的精制、干燥室和分装室，室内要保持 正压，与相邻的室（区）应保持相对负压。,（,3,）送风量,非单向流洁净室新风量为总风量的,10%-30%,单向流洁净室新风量为总送风量的,2%-4%,室内每人每小时的新鲜空气量不小于,4m,3,（,4,）噪声,洁净室（区）的噪声级，动态测试时不宜超过,75dB,（,A,级）。当超过时，应采取隔声、消声、隔震等控制措施。,噪声控制设计不得影响洁净室的净化条件。,11.,洁净区的监测和维护,（,1,）洁净区的监测项目,v,过滤,器的效率,v,气流速度,v,压,差,v,温湿度,v,气流流型,v,尘,埃粒子数,v,浮游菌及沉降菌,天棚,集风筒,测口,（,2,）监测项目的标准,高效过滤器,(HEVA),的平均风速必须在设计标准范围内,(,0.45m/s),。,各洁净区域换气次数须符合设计要求。,层流区,A,级,内，工作面上的空气流速须在,0.45m/s,，并且是单向流。,（,2,）监测项目的标准,压差须符合设计要求，气流方向须与设计图一致,温湿度必须维持在设计范围内,尘埃粒子数、浮游菌及沉降菌数须在规定的洁净 度范围内,