第六、七章胆碱受体激动药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第六、七章,cholinomimetic drugs,第六章 拟胆碱药,直接作用（受体）,胆碱受体激动药,间接作用,抗AchE药,M、N激动药,Ach,M 激动药,毛果芸香碱,N 激动药,烟碱,易逆性,新斯的明,难逆性,有机磷酸酯,（一）,M胆碱受体激动药,一、胆碱酯类(choline esters),M,、,N,受体均兴奋，但以,M,受体为主,二、生物碱类,(alkaloids),主要兴奋,M,胆碱受体,一、胆碱酯类,（choline esters）,乙酰胆碱（ACh，Acetylcholine）,内源性神经递质，M样作用、N样作用；,极易被体内AChE水解；,不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用；,作用广泛选择性差，无临床实用价值（工具药）,血管,动脉和静脉,舒张(via EDRF),收缩(大剂量直接作用),心脏（M2）,窦房结,负性频率,心房,负性肌力缩短不应期,房室结,普肯耶纤维,负性传导,延长不应期,心室,略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）,乙酰胆碱的药理作用:M样作用,胃肠道 （M3）,平滑肌,收缩，使胃肠道运动增加,括约肌,舒张,腺体,促分泌,泌尿道（M3）,平滑肌,收缩,逼尿肌,收缩,三角括约肌,舒张,乙酰胆碱的药理作用:M样作用,神经节（N,N,）,自主神经节,兴奋交感、副交感神经,肾上腺髓质,兴奋，释放Ad,骨骼肌,运动终板Nm,骨骼肌收缩,其他,不易进入中枢,外周给药很少产生中枢作用,颈动脉体,主动脉体化学感受器,兴奋,乙酰胆碱的药理作用:N样作用,二、生物碱类,（一）毛果芸香碱,（polocarpine,匹鲁卡品),从毛果芸香属植物中提取的生物碱，,为叔胺类化合物，,其水溶液稳定。现已能人工,合成。,兴奋瞳孔括约肌上的M受体，,使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。,兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，前房角间隙扩大，房水易于回流，降低眼内压。,眼球调节作用,调节作用,安静状态,睫状肌,悬韧带,晶状体,安静状态,视物调节状态,毛果芸香碱的调节痉挛,毛果芸香碱使睫状体环状肌向瞳孔中心方向,收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，眼屈光度,增加，适于视近物，难以看清远物。,调节痉挛,【临床用途】,1、青光眼,闭角型（充血性）青光眼：,前房角间隙狭窄,开角型（单纯性）青光眼早期：巩膜静脉窦血管硬化,2、虹膜炎：与扩瞳药交替应用，防止虹膜与,晶状体粘连,3、颈部放疗后的口腔干燥,4、阿托品中毒的抢救,【不良反应及注意事项】,眼科局部用药无明显不良反应。剂量过,大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的,症状。可用阿托品对抗。,滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产,生副作用。,胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较,（二）N胆碱受体激动药,烟碱（Nicotine，尼古丁）,烟草中提取,兴奋神经节和神经肌肉接头的,N,受体，产生广泛、复杂的效应,临床价值有限，仅具有毒理学意义,（一）乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,乙酰胆碱酯酶（AChE）：,主要存在胆碱能神经末梢(如运动终板)处，水解Ach。特异性高，作用强。,丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）：,水解Ach特异性低，也水解琥珀胆碱。主要存在于血浆和肝脏，其生理功能可能是水解植物来源的酯类。,胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）,Acetate,Acetyl-group transferred,to serine-OH,Acetylcholine binds,Esteratic site,Anionic site,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,AChE,ACh,Ac-serine,hydrolysed,（1）,（2）,（3）,抗胆碱酯酶药的作用机制,一、易逆性抗胆碱酯酶药,【作用机制】,可逆性抑制胆碱酯酶,直接激动骨骼肌运动终板上的,N,M,受体,促进运动神经末梢的,ACh,释放,（一）新斯的明（neostimine）,【药理作用】,表现出M和N样作用。,对骨骼肌兴奋作用 胃肠、膀胱平滑肌 心血管、眼、腺体、支气管平滑肌,【临床应用】,1.重症肌无力；,2.术后腹气胀、尿潴留；,3.阵发性室上性心动过速；,4.解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱,其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%90%,。,【不良反 应】,过量：胆碱能危象。,（,Ach,堆积,终板持久去极化,进行性肌无力）,2.,禁用于机械性肠梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用,可逆性抑制胆碱酯酶,Ach,蓄积,拟胆碱作用,应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。,比毛果芸香碱快、强、持久（,12,天）,毒性反应较大，,CNS,症状较明显,（二）毒扁豆碱（physostigmine,依色林,eserine）,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用,降低眼内压,降低眼内压,作用机理,(+)虹膜括约肌MR,直接作用,(-)AChE,间接作用,用途,青光眼,青光眼,起效,30-40min,5 min,作用维持,4-8 h,1-2天,刺激性,弱,强,浓度,12%,0.05%,性质,稳定,不稳定，易分解，避光,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,二、难逆性抗胆碱酯酶药,-,有机磷酸酯类,，与AChE不可逆性结合,【分类】,（1）农药及环境杀虫剂,强毒：敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等；,低毒：敌百虫、马拉硫磷、乐果等。,（2）化学武器：沙林、塔朋、梭曼等war gases。,【中毒途径】,胃肠道,呼吸道,皮肤,粘膜,【中毒机制】,有机磷+AChE磷酰化AChE单烷氧基磷酰化AchE（老化）Ach蓄积中毒,急性中毒：轻度M样症状,中度M+N症状,重度M+N症状+中枢症状,1.M样症状,眼：缩瞳、视力模糊、眼痛。,腺体:分泌,流涎、出汗。,呼吸困难：支气管收缩、分泌、肺水肿等。,消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。,泌尿道兴奋：小便失禁,心血管：心率减慢，血压下降。,【中毒表现】,2.N样症状,激动N,N,R（）节后胆碱能神经M样症状,（）节后NA能神经NA,血压,激动N,M,R骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐麻痹。,呼吸机麻痹死亡,中枢症状：兴奋抑制：烦躁不安、谵语、抽搐,昏迷、呼吸抑制等。,慢性中毒,多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。,【中毒表现】,【诊断及预防】,诊断,毒物接触史,临床体征,测定红细胞及血浆中,AChE,活性,预防,以预防为主,严格执行农药生产、管理制度,加强劳动保护及安全知识教育,【急性中毒的解救原则】,移离现场，去除污染衣物,经皮中毒：,用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；,对经口中毒者：,可用,2,碳酸氢钠或,1,盐水反复洗胃，然后再用,硫酸镁导泻。,眼部中毒：,2,碳酸氢钠或,1,盐水冲洗数分钟。,1清除毒物，避免继续吸收,敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。,2、对症治疗,维持呼吸道通畅,抗惊厥,抗休克,3、使用解毒药物,阿托品（主要对抗,M,样症状）,AChE,复活药（主要对抗,N,样症状和中枢症状）,【阿托品】,解毒作用及原理,竞争性阻断,M,受体，迅速解除,M,样症状和体征；,因对,N,受体作用不明显，故在中度和重度中毒,患者，须与胆碱酯酶复活药并用。,用法,尽早、足量、反复使用阿托品化,竞争性阻断M受体阻断药,阿托品化：口干，皮肤干燥，心率在100次/分左右，体温略高37.3-37.5，瞳孔扩大，颜面潮红，肺部啰音消失，须维持阿托品化1-3d。,【AChE复活药】,碘解磷定（PAM，派姆),水溶液不稳定，不良反应较多，,较少用。,氯解磷定（PAM-Cl),水溶液稳定，不良反应较少，较常用。,复活,AChE,与磷酰化,AChE,结合成复合物，后者进一步裂解成磷酰化氯解磷定由尿排出，同时使,AChE,游离出来，恢复其活性。,与有机磷酸酯类直接结合,解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与,AChE,结合，避免继续中毒。,解毒机制,临床应用,对抗,N,样症状,作用明显，尤其是抑制骨骼肌痉挛效果好。,改善中枢神经系统的中毒症状,对,M,样症状效果差，应与阿托品合用。,【解毒药物的应用原则】,联合用药,尽早用药,足量用药,重复用药,拟胆碱药的分类及各类代表药物,毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临床应用,抗胆碱酯酶药物的作用机理,有机磷酸酯类中毒的诊断及防治,【小结】,