药理学第二十章解热镇痛药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药理学第二十章解热镇痛药,药理学第二十章解热镇痛药药理学第二十章解热镇痛药第一节 解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）,一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。又称为非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。,作用的共同机制：都可通过抑制花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代谢过程中的环氧,化酶（cyclo-oxygenase，COX），使前列腺素（prostaglandin，PG）合成减少，发挥解热、镇痛、抗炎等共同的药理作用。,第一节 解热镇痛抗炎药,（,antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,）,一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。又称为,非甾体类抗炎药,（,non-steroidal anti-inflammatory drugs,，,NSAIDs,）,。,作用的共同机制：,都可通过抑制花生四烯酸（,arachidonic acid,，,AA,）代谢过程中的环氧,化酶（,cyclo-oxygenase,，,COX,），使前列腺素（,prostaglandin,，,PG,）合成减少，发挥解热、镇痛、抗炎等共同的药理作用。,PG,与发热、疼痛、炎症的关系：,1.,合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。,2.PG,具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。,3.PG,参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-,HT,等释放,PG,合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加,致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加,痛觉增敏,炎症,（红斑、水肿、疼痛）,1,抗炎,除,苯胺类,外，其他解热镇痛药都有抗炎作用。,可明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状，但,不能根除,病因，也,不能阻止,病程的发展或并发症的出现。,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,组织胺、缓激肽,PG,解热镇痛药,（,PGE1、PGE2、PGF2,）,致痛,感觉神经末梢,致痛,痛觉增敏,致痛,（）,2,镇痛,作用机制：,通过抑制炎症局部,PG,的合成；,降低痛觉感受器对致痛物质的敏感性而发挥镇痛作用,作用部位：,镇痛作用部位主要在外周,镇痛作用与吗啡类不同,作用部位不同：,镇痛作用部位主要在外周,作用机制不同：,通过抑制炎症局部,PG,的合成，降低痛觉感受器对致痛物质的敏感性而发挥镇痛作用,临床应用不同：,对慢性钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及月经痛等有较好的效果；但对创伤引起的剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。,不良反应不同：,长期应用，耐受性和依赖性的产生较慢，程度较低。,3,解热,人体的,下丘脑体温调节中枢,通过对产热和散热过程进行调节，使体温维持在,37,左右。,IL-1,、,IL-6,、,TNF,作用机制：而解热镇痛药则通过抑制下丘脑体温调节中枢处的环加氧酶，减少,PG,的合成，使发热的体温降至正常，其解热作用的强弱与抑制该酶活性程度相一致,作用部位：中枢,解热作用与氯丙嗪不同,区别,解热镇痛药,氯丙嗪,作用,机制,抑制下丘脑体温调节中枢处的环加氧酶，减少,PG,的合成,直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能,体温,调节,降低高热体温,对正常体温无影响,使体温随环境温度的变化而升降,在物理配合下，能使正常人体温降低,发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的重要依据之一。因此，不宜见热就解。,解热只是一般的对症疗法，由于体温过高或持久发热能消耗体力，并引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易致惊厥，严重者可危及生命，及时应用解热镇痛药可以缓解这些症状。,但对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱，应特别注意。,非甾体类抗炎药的共同作用：,1.,解热作用：,降低,发热,病人的,体温,，但对正常人的体温无影响,2.,镇痛作用：,特点：中等程度镇痛,镇痛不产生欣快感，无成瘾性,镇痛作用的部位在外周,3.,抗炎作用：,抑制炎症介质,PG,的合成，缓解症状，减轻炎症时的红肿热痛。,常见不良反应,包括胃肠道反应、皮肤反应、肝肾损害、心血管系统不良反应、血液系统反应等。,解热镇痛抗炎药按其结构不同分类,水杨酸类：阿司匹林,苯胺类：对乙酰氨基酚,吡唑酮类：保泰松,灭酸类：甲灭酸,丙酸类：布洛芬,乙酸类：吲哚美辛,苯丙噻嗪类：吡罗昔康,一、水杨酸类（,salicylates,）,阿司匹林（,aspirin,，乙酰水杨酸，,acetylsalicylic acid,）,水杨酸钠（,sodium salicylate,）,氟苯水杨酸（,diflunisal,）,阿司匹林最为常用。,水杨酸则由于本身刺激性强，有抗真菌和溶解角质的作用，,仅作为外用,。,阿 司 匹 林,【,体内过程,】,1,、口服吸收迅速。弱有机酸。,2,、吸收后被水解为乙酸和,水杨酸,3,、肝脏代谢：,小剂量按一级动力学消除,大剂量按零级动力学消除,4、以代谢产物的形式从肾脏排出,水杨酸盐急性中毒时，用碳酸氢钠碱化尿液，加速水杨酸的排出，降低其血药浓度。,【,药理作用,】,1,解热、镇痛,作用较强，常用剂量（,0.5g,）即有显著作用。对感冒发热，可增强散热过程，使发热的体温降到正常。对轻、中度疼痛（炎性疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、月经痛和术后创口痛）等有明显作用。,2,抗炎抗风湿,作用较强，但需较大剂量（每日,3,5g,），且作用随剂量加大而增强。,3,抗血栓形成,血栓形成与血小板聚集有关,PGI2,是,TXA2,的生理对抗物,小剂量（,40,80mg,）,即可显著减少,TXA2,水平，而对,PGI2,的合成无明显影响。,较大剂量（,0.3g,）,也能抑制血管壁内,PGI2,合成酶的活性而减少,PGI2,的合成,每天给予小剂量可防治血栓性疾病（冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死、脑血栓形成及手术后有静脉血栓形成倾向），能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的脑卒中发生率和病死率降低。,【,临床应用,】,1,感冒发热，头痛、牙痛、神经痛、月经痛和术后创口痛等。,2,治疗风湿性或类风湿性关节炎。,3,用于急性心肌梗死的治疗，冠心病及脑动脉粥样硬化症的二级预防。,【,不良反应,】,1,胃肠道反应,口服直接刺激胃黏膜，引起恶心、呕吐、上腹部不适等，较大剂量兴奋,CTZ,引起呕吐。长期服用阿司匹林可致不同程度的胃黏膜损伤如糜烂性胃炎、胃溃疡和出血，也可使原有溃疡病加重。,药物对胃肠黏膜的直接刺激外，也与药物抑制对胃黏膜有保护作用的,PG,的合成有关。,同服,抗酸药,或服用,肠溶,阿司匹林片可以减轻上述反应。,2,凝血障碍,长期使用凝血酶原合成减少，凝血时间延长，增加出血性倾向，故应监测凝血指标。,严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素,K,缺乏和血友病患者,禁用,，手术前,1,周的患者也应停用，以防出血。,产妇临产,不宜,应用，以免延长产程和增加产后出血。,3,水杨酸反应,是剂量过大（每日,5g,以上）引起的中毒反应。,表现：,头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣以及视力和听力减退等，严重者可致过度换气、酸碱平衡失调、高热、精神错乱、昏迷。,对策：,立即停药，静脉滴注碳酸氢钠以碱化尿液，加速水杨酸盐从尿排出。,4,过敏反应,偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。,有些哮喘患者服用阿司匹林后可诱发支气管哮喘，称为“,阿司匹林哮喘,”。用,AD,治疗无效，可试用糖皮质激素。,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者,禁用,阿司匹林。,5,瑞夷综合征（,Reye syndrome,）,对患病毒性感染伴有发热的,儿童和青年,，服用有发生的危险。此征虽少见，但可,致死,。,表现：开始有,短期发热等类似急性感染症状，,继而,惊厥、频繁呕吐、颅内压增高与昏迷等。可有一过性肝功能异常，病理检查发现有内脏组织脂肪变性、急性脑水肿等。,所以水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用阿司匹林，可用,对乙酰氨基酚,等代替。,【,药物相互作用,】,1,与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠及糖皮质激素等合用时，能增强上述药物的作用，如延长出血时间、低血糖反应，诱发溃疡等。,2,妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性；与呋塞米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒。,3,碱性药物可降低阿司匹林疗效；酸性药物可使水杨酸盐的血药浓度增加。,4,与布洛芬等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显,，胃肠道不良反应增加。,二、其他解热镇痛抗炎药,苯胺类,的解热、镇痛作用缓和持久，,主要用于,感冒发热和慢性钝痛等的治疗。,吡唑酮类、丙酸类、乙酸类、灭酸类和苯丙噻嗪类,具有较强的抗炎、镇痛作用，,主要用于,治疗风湿性、类风湿性关节炎等。,对乙酰氨基酚（,acetaminophen,，扑热息痛，,paracetamol,）,【,体内过程,】,口服易吸收，达血药峰值时间为,30,60min,。肝功能减退时可延长,1,2,倍。,【,药理作用,】,抑制,CNS,的,PG,合成的作用强度与阿司匹林相似，但抑制外周,PG,合成的作用很弱，因此,解热镇痛作用较强，而抗炎、抗风湿作用弱。,【,临床应用,】,1,主要用于缓解轻、中度疼痛，尤其适用于对阿司匹林,不能耐受或过敏,的患者。,2,可用于感冒发热等。,【,不良反应,】,1,治疗量,的不良反应较少，对胃刺激性较小。偶见过敏反应。,2,过量,的（成人,1,次,10,15g,）急性中毒可致严重肝脏损害，有些患者长期服用治疗量也可引起慢性肝损害。因此不宜大剂量或长期服用，肝、肾疾病患者慎用。,【,药物相互作用,】,与肝药酶诱导剂，如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应；与氯霉素合用可延长其半衰期，并增加其毒性。,吲哚美辛（,indomethacin,，消炎痛）,口服后吸收快而完全。,是,最强的,PG,合成酶抑制药,，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。,50mg,抗炎镇痛效果与,600mg,的阿司匹林相当。,抗急性风湿病及类风湿关节炎的疗效与保泰松相似。,对强直性关节炎、骨关节炎和急性痛风性关节炎也有效。,可用于恶性肿瘤引起的发热及其他难以控制的发热。,由于该药不良反应多且严重，,仅用于其他药物疗效不显著的病例，且剂量不宜过大，一日总量不超过,200mg,，如果连用,2,4,周仍未见效者，应改用其他药物。,常见不良反应：,消化道反应,有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振、溃疡等，有时会引起胃出血、穿孔，与水杨酸盐类合用胃肠道不良反应明显增加；,中枢神经症状,有头痛、眩晕等，偶有精神失常；,肝及造血功能损害,，出现黄疸、转氨酶升高、粒细胞、血小板减少，偶发再生障碍性贫血；常见皮疹、哮喘等过敏反应，也可发生“阿司匹林哮喘”。,药物相互作用,吲哚美辛与阿司匹林有,交叉过敏性,，阿司匹林过敏者,不宜,使用；,与氨苯蝶啶,合用,可引起肾功能损害。,哮喘、溃疡病、精神失常、癫痫、帕金森病、肾病患者、孕妇和儿童,禁用,。,布洛芬（,ibuprofen,，,brufen,）,口服吸收快且完全，可,缓慢透过滑膜腔,，血药浓度降低后关节腔内仍能保持较高的浓度。该药易透过胎盘，也可进入乳汁中。,有,较强的,抗炎抗风湿及解热镇痛作用，其效力与阿司匹林相近，主要用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎，也可用于一般解热镇痛。,胃肠道,不良反应,较阿司匹林轻，患者较易耐受，但长期服用仍应注意胃肠溃疡和出血。偶见头痛、眩晕和视物模糊，其他不良反应较少见。孕妇、哺乳期妇女及哮喘患者,禁用,。,双氯芬酸（,diclofenac,）,口服、直肠给药、肌注后吸收迅速且完全，滑膜内的药物浓度高于血清水平。,有抑制炎症反应中的环氧酶和脂氧酶的双重作用，有良好的抗炎、镇痛、解热作用，对,COX-2,的抑制强于对,COX-1,的抑制，因此引起胃肠道的不良反应较阿司匹林、吲哚美辛等低。,用于治疗,各种慢性关节炎,的肿痛，是治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等的,一线药物,。,对,非关节性的软组织风湿痛,，如肩痛、腱鞘痛、滑囊炎、肌痛以及一些急性疼痛，如术后疼痛、扭伤、劳损、原发性痛经、头痛、牙痛也有效。,不良反应,可见腹泻、纳差、返酸、一过性转氨酶升高、黄疸等，,停药后均可消失,。,少数患者出现胃、十二指肠溃疡、胃黏膜出血、穿孔等；个别患者出现头痛、眩晕、嗜睡、失眠、兴奋等；偶见视、听障碍、尿少、浮肿、一过性皮疹等。,该药与地高辛、水杨酸类、抗凝血药、降血糖药、利尿药合用，可影响它们的作用和增加它们的不良反应。,活动性消化性溃疡、阿司匹林哮喘、急性鼻炎者,禁用,。,解热镇痛药配成复方应用的目的，是,加强,其解热镇痛效果，,减少,不良反应。,复方中除解热镇痛药外，多含有苯海拉明或咖啡因，有的还含有缓解感冒症状的药物，如氯苯那敏、麻黄碱等。,根据临床观察，某些复方并不优于单方。用两种解热镇痛药时，其胃肠道反应的发生率明显高于单一药物，而且解热镇痛药复方中常含有非那西丁和氨基比林，久用前者可形成依赖性并,损伤肾脏,，后者可致,粒细胞减少,。,目前有,推广单独,使用阿司匹林或对乙酰氨基酚的趋势。,关于咖啡因能否增强解热镇痛药的效果，曾有争议。但经临床大规模对比观察证明，当咖啡因的剂量增加到,50,60mg,时确有增强解热镇痛药的作用；,也有报道认为，将对乙酰氨基酚与可待因组成氨酚待因片，每片含对乙酰氨基酚,500mg,，可待因,8.4mg,，经临床治疗验证，镇痛效果明显，用药,3,个月未见产生依赖性，可用于癌症止痛。,抗痛风药,痛风,是一种以,高尿酸血症,和,关节炎,为特征的疾病。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，产生过多或排泄减少，可导致高尿酸血症。尿酸沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起炎症反应。,急性痛风发作,时外周关节（常为大拇趾关节）出现红、肿、热和剧烈疼痛；,慢性痛风,则由痛风反复间歇发作而造成，表现为尿酸盐在手指、耳轮等软组织中沉积形成痛风石，反复发作的关节炎使关节畸形和功能障碍，尿酸盐在肾脏形成结石，可导致肾脏慢性损害。,抗痛风药,通过抑制尿酸的生成或促进尿酸的排泄，降低血中的尿酸水平，减少反复间歇发作，防止关节和肾脏损害。,1,用于治疗急性痛风的药物,有,秋水仙类、非甾体抗炎药,等。,秋水仙碱,是治疗急性痛风的经典药物，但不良反应发生率高。非甾体抗炎药因其不良反应相对较少，更为常用，如,吲哚美辛、布洛芬、萘普生,等，对急性痛风和痛风反复间歇发作的炎症和疼痛均有较好疗效，,保泰松,等还有促尿酸排泄的作用。,甾体抗炎药,只用于上述抗痛风药不能耐受或顽固的病例，不能作为常规用药。,谢谢大家！,结 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