噬血细胞综合征专业知识.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第1页,是一组临床较少见综合征，当前认为它是由不一样原因造成以过分炎症反应综合征为共同临床表现一组疾病。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第2页,其基本特点为连续发烧，肝脾肿大，全血细胞降低，出凝血机制障碍以及中枢神经系统异常等。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第3页,一、分类及病因,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第4页,1家族性噬血细胞性（噬红细胞性）淋巴组织细胞增生症,（familialhemophagocytic/erythrophagocytic lymphohistiocytosis，FHL,，FEL or FHLH）。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第5页,2继发性HPS；IAHS；MAHS；,其它。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第6页,二、病 理,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第7页,HPS组织病理学特征是多系统良性组织细胞增生浸润伴显著噬血细胞增多，常见于骨髓、淋巴结、肝、脾、肺以及中枢神经系统。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第8页,噬血细胞图片,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第9页,噬血细胞图片,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第10页,三、发病机理,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第11页,各型HPS均表现为组织细胞/巨噬细胞过分增生与活化，活化巨噬细胞造成组织浸润并产生大量TNF-、IL-1、IL-6、IL-18等细胞因子，这些细胞因子造成组织损伤，引发一系列临床表现，不一样类型HPS发病机制上区分在于引发细胞增生机制不一样。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第12页,图1 FHLH、GS-2、LHS发病分子机制,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第13页,图 2 IAHS致Th1和Th2失衡图,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第14页,图 3 MAHS发病机制示意图,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第15页,图 4 本身免疫相关HPS发病机制示意图,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第16页,四、临床特点,1、长久发烧、肝脾肿大、血细胞降低。,2、亦可有淋巴结病、黄疸、神经系统症状。,3、特征试验室检验包含高甘油三酯、高铁蛋白、转氨酶和胆红素升高和纤维蛋白原降低。,4、少数病人有噬血现象，伴随病程进展可见者较多。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第17页,5、免疫学检验特征为NK细胞和CTL细胞功效减低或消失。,6、如不及时治疗，反应性炎症会深入造成中性粒细胞降低，甚至由细菌或真菌感染以及大脑功效障碍死亡。,7、HPS基础病包含遗传性和取得性，比如近年汇报一些少见病例。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第18页,Shinoda()发觉国际首例中枢神经系统HPS为5岁女孩，因右侧偏瘫手术，病理汇报为经典HPS。患儿并无全身对应体征，血液学和生化学未见异常。局部放疗及肾上腺皮质激素，获CR。3个月无复发,。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第19页,Kfoury()于贝鲁特医院确诊一例33岁女性为TTP，血浆置换治疗后诱发了难治性HPS。,Hawidas（）汇报一例成人still病伴发HPS，应用激素治疗无效，加用CSA取得CR。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第20页,一例53岁男性发烧、肝大、全血细胞降低、凝血功效显著失常，经血清学及肝活检证实为慢性乙肝。BM为HPS，应用丙球、CSA、激素无效，加用VP16退热，同时用Lamivadine,HBV转阴（A leem）。,其它还有汇报伤寒5例，疟疾2例，SLE4例，良性疾病诱发HPS等多篇文件，不再举例。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第21页,据我科不完全统计，近年来与HPS明确相关疾病有EB病毒感染三例，乙型肝炎病毒感染1例，腮腺炎1例，布氏菌病2例（其中1例死亡）。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第22页,五、诊 断,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第23页,组织细胞协会年修订HLH诊疗标准：,当患者符合以下两条任何一条时可诊疗HLH,1、分子生物学检验符合HLH（比如存在PRF或SAP基因突变）。,2、符合以下8条标准中5条：,（1）发烧超出一周，热峰38.5。,（2）脾大。,（3）两系或三系血细胞降低（Hb90g/L，PLT100109/L,N绝对值1.0109/L）。,（4）血甘油三酯升高（3mmol/L）和（或）纤维蛋白原下降（1.5g/L）。,（5）血清铁蛋白升高（500g/L）。,（6）SCD25升高（2400u/ml）。,（7）NK细胞活性下降或缺乏。,（8）骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结发觉噬血细胞现象。未见恶性肿瘤细胞。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第24页,诊疗时依据标准注意以下几点,1、实际上，原发性和继发性HLH在许多临床情况下经常难以区分，比如原发性HLH不但可发生于婴幼儿和少年儿童，成人亦可发生；当前，已知与HLH相关基因突变多数为常染色体隐性遗传，所以经常难以发觉家族史存在；原发性HLH亦常于感染后诱发。,2、噬血细胞现象是HLH患者主要临床表现之一。在疾病早期可能并不突出，这时可考虑重复屡次骨髓涂片检验或进行脾脏、淋巴结等脏器组织学检验，以利早期诊疗。许多患者在疾病早期临床表现可能并不完全符合上述诊疗标准，但伴随疾病进展相继出现，所以对于高度怀疑HLH患者，不应拘泥于上述诊疗标准。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第25页,3、尤其是患者出现进行性器官肿大，血细胞及生化指标改变时，就提醒医生这是机体对病原体不一样寻常反应，想到HLH可能。假如不治疗，机体出现不恰当炎症反应，最终造成中性粒细胞降低，患者可能死于细菌或霉菌感染，或者脑功效紊乱。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第26页,六、判别诊疗及相关问题,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第27页,（一）HPS与MH,1、HPS和MH临床过程和病理学特点类似，既往报道许多MH，有可能是由其它原因所致HPS。但HPS是一个不一样于MH独立临床综合征，归属反应性组织细胞增生症，或有家族遗传性基因异常，或有其它诱因。而MH常为病因不明。,2、HPS患者骨髓组织细胞增生以噬血细胞为主，异常组织细胞不见或偶见，多核巨组织细胞不见；MH半数以上患者伴有噬血细胞及单核样或淋巴样组织细胞增生，但常见有幼稚多形态异常组织细胞，多核巨组织细胞虽亦有较大诊疗价值，但检出率较低,。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第28页,3、NAP积分对细菌相关性HPS（BAHS）与MH判别有一定参考意义，多数BAHS患者NAP积分增高，而MH患者NAP积分常减低甚至为0。,4、MH1-抗胰（糜）蛋白酶（+），血管担心素转换酶（+）为恶组细胞标志酶。细胞免疫表型为CD45+、CD30、CD68+。特异染色体异常，如t(2;5)(p23;q35)、17p+或1号三体。有MH病例可出现IgH和TCR基因克隆性重排。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第29页,5、年WHO鉴于真正“恶性组织细胞病”极少见，分类中为防止混同，未再提出真正恶组，而将组织细胞肉瘤（histiocytic Sarcoma）作为单独一类。已放弃“恶组”作为一个疾病名称。不过，有些学者提出，为便于临床处理，在无充分把握时，可暂冠以“意义未明组织细胞增生综合征”（histiocytosis syndrome of undetermined significance）或“可疑组织细胞增生症”（probable histiocytosis）等病名。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第30页,（二）EBV-HPS EB病毒相关性噬血细胞 综合征,与EBV直接感染淋巴细胞相关。EB病毒感染有以下几个情况：,1、隐匿性EBV感染：无症状，血清学检验EB病毒抗体阳性正常人群。,2、IM：发烧、咽炎、淋巴结肿大三联症，EB病毒主要累及B淋巴和鼻咽部上皮细胞，急性发作，血中大量异型淋巴细胞。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第31页,3、CAEBV：EBV感染T淋巴，慢性活动性EB病毒感染，其特点为异质性疾病，多为EBV感染相关症状，连续数月至多年，程度不一，严重患者可发烧，肝脾肿大，肝功衰竭或MOF。,4、EBV-HPS：EBV直接感染T淋巴，呈急性暴发起病，症状严重，预后不佳，部分造成淋巴瘤发病。研究表明EBV-HPS和CAEBVEB病毒感染细胞为CD8+T淋巴细胞，半数感染NK细胞。而且CD8+T细胞表面活化标志CD45RO和HLA-DR抗原表示显著增高。另外近半数EBV-HPS患者CD16+NK细胞中也可检测到EB病毒感染。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第32页,（三）巨噬细胞激活综合征MAS与HPS,1、MAS与HPS亲密相关。,2、MAS发生于儿童和成人本身免疫性疾病，经常与幼年性关节炎和成人Still病合并出现，在SLE病人和其它本身免疫性疾病偶可发生。,3、MAS含有HPS全部特征性临床表现，试验室检验中有高水平铁蛋白、噬血细胞现象、凝血功效紊乱和严重心功效减退，甚至死亡。,4、MAS诱因多为病毒感染，一样NK细胞功效低下与穿孔素表示减低，越来越多学者认为MAS属于风湿病相关性HPS，可能为继发性HPS一个新类型。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第33页,七、治 疗,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第34页,治疗方法,因为HLH是因为遗传或取得性免疫缺点造成过分炎症反应为特征危及生命疾病。,所以治疗方法主要应用免疫抑制剂/免疫调整剂和细胞毒药品以抑制过强免疫炎性反应，对遗传性只有应用HSCT治疗。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第35页,治疗选择,直接治疗应针对引发危及生命症状炎性反应，所以针对病原体治疗通常不能控制HLH。同时采取免疫抑制剂和抑制细胞生长药品以及针反抗病原体药品，所以包含肾上腺皮质激素、免疫球蛋白、VP16、CsA、抗病毒等药品。,1.症状较轻病人应用激素和输注免疫球蛋白多可控制过分炎症反应和改进试验室结果异常。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第36页,2.进展快病人应马上联用Dex、CsA和VP16，尤其对EBV诱发HLH，VP16可挽救生命，未用VP16者死亡率高达14倍，VP16最少用3-4个剂量在停用后仍继服Dex和CsA，亲密观察试验室参数。,3.4周治疗无效病人预后不良可考虑应用ATG、单抗，条件具备者亦可考虑SCT。,4.遗传性儿童应用Dex、CsA、VP16联合治疗，随即HSCT。,5.MAS病人通常以大剂量Dex为基础加用CsA，输注免疫球蛋白治疗亦有效。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第37页,治疗药品,HLH-94方案：113例.().,激素.CSA.VP-16.HSCT,激素与CSA适用,血液置换,丙球输注,抗感染,Infliximab,Allo-SCT,对症支持,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第38页,HLH-94方案：包含初始治疗、维持治疗和强化治疗三部分。,初始治疗：,VP16 150mg/m2，静注，每七天2次连续,2周，随即每七天1次，连续6周。,地塞米松 10mg/m2d，静注，连续2周开始减量，以后5mg/m2 2周，第5周1.25mg/m2用1周，8周内停用。,丙球蛋白 0.4g/kgd，连用5天。,其它抗病毒药及升血细胞对症支持疗法。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第39页,维持治疗：,VP16 150mg/m2，静注，每2周1次。,Dex 10mg/m2，静注，连续3天，每2周重复1次。,CSA 6mg/kg，每日口服612月。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第40页,强化治疗：,对于耐药/复发病例，给予联合化疗（如CHOP、CHOPE方案等）/或骨,髓造血干细胞移植。普通于治疗开始后8周进行疗效评定。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第41页,中医药治疗,高热，躁动不安，神昏谵语，衄血者，清开灵30-60ml静滴。气营两燔，热盛动血型以清瘟败毒饮加减：生石膏，生地，知母，玄参，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤芍，连翘，黄芩，黄连，竹叶，甘草等水煎服。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第42页,HLH-94方案协作组资料,1994年协作组制订方案后21个国家参加主要针对年纪15岁患儿，包含家族性25例，其余88例共113例（1994-1998）。,药品为VP16、激素、CSA等，必要时鞘内MTX及BMT。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第43页,随访中数3.1年，3年总生存预计55%，家族性51%，20例未做BMT者尚存活，接收BMT65例，预计移植后3年生存为62%，该方案效果显著，对延长生存期亦很显著（Henter.Blood),噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第44页,治疗小儿HLH,共治疗17例EBV相关HLH，结果为：,CSA+IvIg CR 5例（29%）,再加激素和VP16 CR10例（57%）,2例无效行Allo-SCT,认为多数不需要BMT，应用化疗+免疫调整剂者CR 4-39个月（中数15个月），降低复发。（Imashuku 1999）,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第45页,早期应用VP16,分析20例青年EBV相关HLH20例，年纪17-33岁，男8例，女12例，应在诊疗后4周内应用VP16，未用或迟用者与早期应用疗效差异很大（p0.0095)生存例数多及生存期显著延长（Imashuku）,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第46页,Imfliximab应用,为抗TNF单抗，针对HLH细胞因子TNF过分活跃而应用，治疗组织细胞增生时应该有效，试用2例有效（Sellam）。另外日本汇报1例女性诊为SLE诱发HLH，曾用激素、CSA、VCR、VP16及血置换1.5个月无效，以后应用Infliximab(5mg/kg/d)，第二次应用后症状缓解（Henzan）。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第47页,经典病例 1,刘，男性，46岁，因连续发烧9天入院诊治。患者三周前曾往几内亚访问两周，回国途中“感冒”咽痛，但未发烧，至济南第三日即高热39.4，伴无力，全身痛。即往千佛山医院呼吸科，查体未发觉异常。按URI治疗无效，以后发觉脾日益增大，白细胞及血小板显著下降，ALT升高，找疟原虫阴性，骨髓片内有噬血细胞及分化异常组织细胞9%，转来我院。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第48页,临床与试验室诊疗标准（5/8）,标准 发烧 脾大 二系血细胞降低 高甘油三酯 铁蛋白 sCD25 NK细胞 骨髓吞噬细胞,7天,2.0 500,3.0,(0.3-1.7)(13-400)(10%-20%)(-),粒 ,刘 高热9天 日渐大 PLT 3.14 5.08%9%,LDH539(120-230)、ALT 643、CRP 32（0.8)、ESR 18、风疹病毒IgG（+）、巨细胞病毒IgG（+）、EBV10,3,住院第17天血常规正常，ALT 44 LDH 257,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第49页,主要治疗,Dex 10mg/d6天5mg/d4天,田可 125mg bid7天,静丙 20g/d5天,保肝、降酶,抗病毒,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第50页,治疗第9天复查,*体温24小时内正常，直至第10天出院时仍正常，*脾大小正常。,*血常规均转为正常。,*骨髓已无噬血细胞，片尾部组织细胞3%。,ALT 96、LDH 257、CRP3.13、*高甘油三脂2.30,铁蛋白、NK细胞还未复查，5/8恢复正常或基本正常。,尚待随访结果。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第51页,经典病例 2,庞，男性，22岁，因查体发觉HBsAg阳性6年，恶心、呕吐、尿黄2个半月入院。患者6年前查体时发觉HBsAg阳性，2个半月前无显著诱因出现乏力、恶心、呕吐伴尿黄，当地查ALT u/L，TBil 500umol/L，1个月前于济南市传染病医院诊为乙肝（重型），给予保肝、降酶、抑制病毒复制等药品及血浆置换效果均欠佳。入院前1周出现高热达39.8,，血常规示三系降低，骨髓片内有噬血细胞，转来我院。,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第52页,临床与试验室诊疗标准（5/8）,发烧 脾大 二系血细胞降低 高甘油三酯 低纤维蛋白原 铁蛋白 sCD25 NK细胞 骨髓吞噬细胞,7天 Hb90g/L 2.0 1.5g/L 500 2400 10%,PLT100109/L 3.0,N1.o109/L,正常值 (0.3-1.7)(13-400)(10%-20%),治疗前(4.10),WBC,高热7天,PLT,1.24,1.25,1520,1.89%,易见,Hb,治疗后(5.6),正常 正常 1.91 3.51 900.5 14.52 偶见,治疗前（4.10）,LDH 374(120-230)、ALT111、AST 76、CRP 23（0.8)、HBV-DNA 1.0E+3、Torch系列（-）、EBV10,3,治疗后（5.6）,LDH 151，ALT 62，AST 31，CRP 18.5，血常规恢复正常,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第53页,主要治疗,甲强龙 120mg/d9天，逐步减量至24mg/d 4天,田可 100mg tid45天,VP-16 100mg/w4周,保肝、降酶,抗病毒：拉米夫定,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第54页,治疗第21天复查,*体温24小时内正常。,*血常规转为正常。,*骨髓偶见噬血细胞，片尾部组织细胞3%。,*肝功效显著好转，ALT 62，AST 31。,*铁蛋白 900.5，较前显著下降。,*NK细胞功效恢复,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第55页,治疗后2月复查,*体温正常。,*血常规：WBC15.71,10,9,/L，HGB及PLT正常,。,*骨髓未见组织细胞。,*肝功效好转，ALT 52，AST 37，TG 2.2。,*Fib 水平正常,*NK细胞功效正常,*铁蛋白 997，仍高于正常值,*HBV-DNA 1.0E+3，仍高于正常值,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第56页,谢 谢！,噬血细胞综合征专业知识专家讲座,第57页,