降糖药与安全性关注.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,降糖药与安全性关注,（优选）降糖药与安全性关注,糖尿病人群的心血管疾病,Cardiovascular disease(CVD)in diabetes,Major cause of morbidity and mortality,Coronary heart disease(CHD)x 24 fold,Cerebrovascular disease x 1.42.2 fold,Peripheral vascular disease 10 fold,7580%hospital admission and deaths,No decline during the last 3 decades,Cumulative CVD mortality in NGT and DM(Men and Women)(1986-),DM men,DM women,NGT men,NGT women,HRR*(95%CI),DM/NGT men:3.40(2.22-5.20),women:6.81(3.28-14.14),*,age adjusted,Mortality of NGT，IGT and DM(1986-),Incidence per100 personyears,Cumulative incidence(%),NGT,IGT,DM,NGT,IGT,DM,All cause mortality,9.42,(7.57-11.26),15.90,(13.53-18.26),31.60,(28.23-34.97),20.33,28.43,56.52,CVD mortality,3.48,(2.96-4.61),7.13,(5.54-8.70),15.15,(12.81-17.48),7.52,14.39,27.09,Stroke mortality,1.69,(0.91-2.48),4.11,(2.90-5.31),7.29,(5.67-8.91),3.66,8.30,13.04,CHD mortality,1.79,(0.98-2.59),3.01,(1.99-4.04),7.85,(6.17-9.53),3.86,6.09,14.05,Cancer mortality,3.77,(2.60-4.93),4.11,(2.91-5.31),4.49,(3.22-5.76),8.13,8.30,8.03,Injury mortality,0.47,(0.06-0.88),0.27,(-0.04-0.58),1.22,(0.55-1.88),1.02,0.55,2.17,DM related mortality,0.28,(-0.04-0.60),1.55,(0.81-2.29),6.17,(4.68-7.66),0.61,3.14,11.04,Incidence of Stroke and MI in NGT,IGT and New-DM (1986-),NGT,DM,Cumulative incidence of CVD event(%),First,CVD event,28.51,47.22,stroke,24.64,37.50,MI,6.75,17.18,Person year incidence of CVD event,First,CVD event,14.34,(11.97-16.72),30.83,(27.22-34.44),stroke,12.22,(10.04-14.39),23.87,(20.73-27.01),MI,3.17,(2.09-4.25),9.84,(7.92-11.76),血糖水平升高对心梗危险增加超过脑卒中,Cumulative incidence of stroke in NGT and DM(1986-),HRR*(95%CI),DM/NGT:1.88(1.50-2.37),*,age,sex adjusted,DM,NGT,提早,8,年,Cumulative incidence of CVD events,糖尿病人群脑卒中率远高于心梗,Diabetes Duration(years),Mortality(1000/pyrs),Stroke by Diabetic Onset Age and Diabetes Duration,病程超过,20,年脑卒中在中青年人同老人,Incidence of Stroke and MI in NGT,IGT and New-DM (1986-),NGT,IGT,DM,Cumulative incidence of CVD event(%),First,CVD event,28.51,38.93,47.22,stroke,24.64,32.84,37.50,MI,6.75,10.89,17.18,Person year incidence of CVD event,First,CVD event,14.34,(11.97-16.72),21.97,(19.00-24.93),30.83,(27.22-34.44),stroke,12.22,(10.04-14.39),18.26,(15.58-20.94),23.87,(20.73-27.01),MI,3.17,(2.09-4.25),5.50,(4.10-6.91),9.84,(7.92-11.76),轻度高血糖人群卒中和心梗风险已经增加,Cumulative incidence of stroke in NGT,IGT and New-DM(1986-),DM,IGT,NGT,DM/NGT:Age and sex adjusted 23-year follow-up hazard rate ratio 1.88(95%CI 1.50-2.37),提前,5,年,前瞻性、随机化研究，在大约,1,400,名,1,型糖尿病患者中比较常规降糖疗法和强化降糖疗法,A1c,组间差异在干预期间达到并维持,2%,平均随访期为年,主要的心血管和外周血管事件发生率出现非显著下降，降幅为,41%,（,95%,置信区间,:-10%,68%,）,DCCT Research Group.NEJM 1993;329:977-986,糖尿病控制和并发症研究（,DCCT,）,12,Skyler JS.Endocrinol Metab Clin North Am.1996;25:243-254,HbA1c(%),7,8,9,10,11,12,6,15,13,11,9,7,5,3,1,相对风险,%,HbA1C,治疗目标,糖尿病视网膜病变,糖尿病肾病,神经病变,微蛋白尿,控制血糖：,HbA1c,达标至关重要,DCCT,：,糖尿病并发症危险与,HbA1c,水平密切相关,EDIC,研究结果一：两组患者,HbA,1c,相似,糖化血红蛋白,(%),年,DCCT,11,10,9,8,7,6,0,9,常规治疗,强化治疗,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,DCCT,结束,EDIC,常规治疗组转化为,强化治疗,DCCT,.,N Engl J Med 1993;329:977986.,EDIC.JAMA 2002;287:25632569.,DCCT/EDIC,研究,EDIC,研究结果二：视网膜病变,长期使用强化治疗的患者的,视网膜病变的累积发生率,较原使用常规治疗组降低,62%,（）,EDIC.JAMA 2002;287:25639,常规治疗,:,原,DCCT,使用常规治疗的患者,强化治疗,:DCCT,中已使用强化治疗的患者,EDIC,EDIC,研究结果三：微量蛋白尿,EDIC.JAMA 2003;290:2159,2167,EDIC,常规治疗,:,原,DCCT,使用常规治疗的患者,强化治疗,:DCCT,中已使用强化治疗的患者,EDIC,研究结果四：,大血管并发症,DCCT/EDIC.N Engl J Med.2005;353(25):2643-53.,常规治疗,:,原,DCCT,使用常规治疗,的患者,强化治疗,:DCCT,中已使用强化治疗的患者,长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低,42%,平均,8.5,年 后续试验随访,Aggregate Endpoint,1997,2007,Any diabetes related endpoint,RRR:,32%,21%,P:,0.0023,0.013,Microvascular disease,RRR:,29%,16%,P:,0.19,0.31,Myocardial infarction,RRR:,39%,33%,P:,0.010,0.005,All-cause mortality,RRR:,36%,27%,P:,0.011,0.002,RRR=Relative Risk Reduction,P=Log Rank,UKPDS,早期二甲双胍治疗的益处,平均,8.5,年 后续试验随访,Aggregate Endpoint,1997,2007,Any diabetes related endpoint,RRR:,12%,9%,P:,0.029,0.040,Microvascular disease,RRR:,25%,24%,P:,0.0099,0.001,Myocardial infarction,RRR:,16%,15%,P:,0.052,0.014,All-cause mortality,RRR:,6%,13%,P:,0.44,0.007,RRR=Relative Risk Reduction,P=Log Rank,UKPDS,早期血糖控制的益处,指南,-,早治疗,早联合,早用胰岛素,早用胰岛素！,内容,糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系,传统降糖药物与心血管疾病风险的关系,DPP-4,抑制剂与心血管疾病风险的关系,年4月欧洲心脏学杂志：,评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险影响的研究,胰岛素促泌剂对主要临床终点远期转归的影响尚不明确,一项在,107806,例患者中进行的，评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险影响的研究,Schramm TK,et al.Eur Heart J.Apr 6,研究设计,入组人群,研究入组,1997,到,2006,年间,107806,例起始胰岛素促泌剂或二甲双胍单药治疗的丹麦,T2DM,患者,(,年龄,20,岁，没有使用过胰岛素单药及合并治疗,),，其中,9607,例患者既往存在心肌梗死病史,研究方法,以,3,个月为一个区间，收集不同胰岛素促泌剂或二甲双胍的处方，如果某区间无处方量，则以之前最多,3,个有处方量的区间做参考,中位随访时间为,年,Schramm TK,et al.Eur Heart J.Apr 6,二甲双胍,格列美脲,格列齐特,格列本脲,格列吡嗪,甲苯磺丁脲,瑞格列奈,全因死亡风险比,(95%CI),P,值,有心肌梗死病史患者,全因死亡风险,+,以二甲双胍为参照,Schramm TK,et al.Eur Heart J.Apr 6,1.30(1.08-1.57),0.85(0.61-1.17),1.34(1.03-1.75),1.58(1.19-2.09),1.46(1.06-2.01),1.15(0.68-1.98),二甲双胍,格列美脲,格列齐特,格列本脲,格列吡嗪,甲苯磺丁脲,瑞格列奈,心血管死亡风险比,(95%CI),P,值,高心血管风险患者,*,心血管死亡风险,Schramm TK,et al.Eur Heart J.Apr 6,+,以二甲双胍为参；高心血管风险是指有心肌梗死病史,1.29(1.04-1.60),0.75(0.52-1.08),1.40(1.04-1.88),1.53(1.06-2.21),1.85(1.67-2.92),1.10(0.61-2.00),1,二甲双胍,格列美脲,格列齐特,格列本脲,格列吡嗪,甲苯磺丁脲,瑞格列奈,复合终点风险比,(95%CI),P,值,高心血管风险患者,*,心肌梗死、,卒中,和,心血管死亡,复合终点风险,Schramm TK,et al.Eur Heart J.Apr 6,+,以二甲双胍为参照,*高心血管风险是指有心肌梗死病史,1.22(1.30-1.46),0.71(0.52-1.99),1.10(0.85-1.41),1.54(1.12-2.10),1.44(1.01-2.05),1.10(0.67-1.82),1,研究结论,与二甲双胍相比，常用的,胰岛素促泌剂在伴较低和较高心血管风险的,T2DM,患者增加了死亡和心血管风险。,Schramm TK,et al.Eur Heart J.Apr 6,UKPDS,研究,1,(1998),接受二甲双胍治疗的患者亚组中，心梗危险下降,39%,，总死亡率下降,35%,在,University Group,糖尿病研究,2,（,1970,）中，磺酰脲类药物可导致心血管相关的死亡率升高,接受甲苯磺丁脲治疗的患者中，心血管原因死亡率（,14.7%,）大于接受安慰剂治疗的患者（,10.2%,），差异具有统计学显著意义（）,在汇总罗格列酮临床试验,3,（,2007,）的荟萃分析中，罗格列酮心血管事件的发生率增加,纳入分析的,42,项临床试验中，心肌梗死和心血管相关死亡的比数比分别为（，）和（，）,UKPDS Study Group.Lancet 1998;352:854-865,Meinert CL et al.Diabetes 1970;19:789-830.,Nissen SE and Wolski K.2007 N Engl J Med 2007;356:,2457-71,降糖药物对心血管疾病的影响,28,罗格列酮增加心血管疾病风险引发关注,“,Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial infarction and with an increase in the risk of death from cardiovascular causes that had borderline significance.”,Nissen,et al.,The New England Journal of Medicine 2007;356:24,29,关注口服降糖药物与心血管疾病风险,“,为了确定抗,2,型糖尿病新药物的,安全性，申办者必须证明该疗法,不会导致心血管风险过度增加。,”,30,上市前申请：临床数据,2-3,期心血管事件判断,新药申请可获批准的双侧,95%,置信区间上限，可能不需要进行批准后研究,新药申请可获批准的双侧,95%,置信区间上限，需要进行批准后研究,双侧,95%,置信区间上限，新药申请不能获得批准,FDA,要求对药物心血管安全性进行评估,31,内容,糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系,传统降糖药物与心血管疾病风险的关系,DPP-4,抑制剂与心血管疾病风险的关系,DPP-4,抑制剂的降糖作用机制及疗效,GLP-1,与,DPP-4,抑制对心血管疾病的影响,IR=,免疫活性的,.Nauck M et al.,Diabetologia,.1986;29,：,4652.,时间，分钟,IR,胰岛素，,mU/L,nmol/L,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,80,60,40,20,0,180,60,120,0,正常人群,（,n=8,）,2,型糖尿病患者,（,n=14,）,时间，分钟,IR,胰岛素，,mU/L,nmol/L,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,80,60,40,20,0,180,60,120,0,口服葡萄糖负荷,静脉注射（,IV,）葡萄糖,肠促胰岛激素作用,2,型糖尿病患者的,肠促胰岛激素作用减弱,.,正常人群与,2,型糖尿病人群中的,Incretin Effect,33,由回肠和结肠的,L,细胞释放,以葡萄糖依赖的方式刺激,细胞释放胰岛素,抑制胃排空,减少食物摄入和降低体重,以葡萄糖依赖的方式抑制,细胞释放胰高血糖素,临床前模型证实其有促进,细胞恢复的作用,Meier JJ et al.,Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,.2004;18,：,587606,：,Drucker DJ.,Diabetes Care,.2003;26,：,29292940.Farilla L et al.,Endocrinology.,2003;144,：,5149,5158.,GLP-1-,肠促胰岛激素,34,*,*,*,*,*,*,*,*,*,N=10,（,7M/3F,）名,2,型糖尿病受试者,而胰高血糖素水平（最初受到抑制）升高。,随着血糖水平的下降，胰岛素分泌减少,.,血糖水平随,GLP-1,（,736 amide,）输注而下降,1.2 pmol/kg/min,，持续,240 min.,*,P,0.05.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,0,50,100,150,200,250,300,350,0,5,10,15,20,25,50,100,150,200,250,300,0,10,20,30,40,50,60,胰高血糖素（,pmol/L,）,胰岛素（,pmol/L,）,葡萄糖（,mmol/L,）,葡萄糖（,mg/dL,）,胰岛素（,mU/dL,）,安慰剂,GLP-1,（,736 amide,）,时间（分钟）,Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36:741744.,GLP-1,对胰岛素和胰高血糖素的效应依赖于血糖水平,35,E-,HA,E-,-SS-,-SS-,-SS-,-SS-,-SS-,-SS-,DPP-4,GLP-1,（,737,）,GLP-1,（,937,）,活性,非活性,t,1/2,1 min,二肽基肽酶,4,（,DPP-4,）抑制,36,GLP-1=,胰高血糖素样肽,1,：,GIP=,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,.,X,捷诺维（,DPP-4,抑制剂,）,摄取食物,细胞,释放,肠促胰岛激素,GLP-1,胰腺,葡萄糖依赖性,胰岛素,（,GLP-1,和,GIP,）,周围组织,摄取葡萄糖,葡萄糖依赖性,胰高血糖素,（,GLP-1,）,胃肠道,DPP-4,失活的,GIP,失活的,GLP-1,肝糖原,输出,空腹和餐后,的血糖水平,细胞,Brubaker PL，Drucker DJ Endocrinology 2004;145：26532659：Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3：365372：Buse JB et al.In：Williams Textbook of Endocrinology,11th ed.Philadelphia：Saunders：13291389.,西格列汀（,捷诺维,）的双通道作用机制,37,西格列汀,100mg 24h,对,DPP-4,活性抑制率达,97%,qd=daily.,a Corrected for dilutional and assay effects from baseline vs time.,Alba M et al.Curr Med Res Opin.;25(10):25072514.,健康人群单剂量研究,(n=6),西格列汀,100 mg qd,给药后时间（,h,）,0,1,2,4,6,8,12,16,24,DPP-4,抑制,%,a,0,20,40,60,80,100,完整,GLP-1,安慰剂,西格列汀,200 mg,0 1 2 3 4 5 6,24 25 26,0 1 2 3 4 5 6,24 25 26,30,20,10,0,40,30,20,10,0,小时,小时,GLP-1,（,pg/mL,）,OGTT,2 h,OGTT,24 h,所有患者（,N=56,）在,2,小时行,OGTT,19,名患者在,24,小时行,OGTT,西格列汀对完整,GLP-1 24,小时浓度的效应,39,安慰剂,西格列汀,25 mg,西格列汀,200 mg,0,10,20,30,40,0,1,2,3,4,mcIU/mL,50,55,60,65,70,75,0,1,2,3,4,时间（小时）,pg/mL,血糖负荷,药物剂量,22%,12%,胰岛素,胰高血糖素,在,2,型糖尿病患者中进行的交叉研究,2,个剂量组的,AUC,与安慰剂组相比，,2,个剂量组的,AUC,与安慰剂组相比，,血糖负荷,药物剂量,120,160,200,240,280,320,0,1,2,3,4,5,6,时间（小时）,血糖,26%,2,个剂量组的,AUC,与安慰剂组相比，,p0.001,N=56,西格列汀对胰岛素、胰高血糖素和血糖偏移的效应,40,安慰剂对照单药治疗研究,安慰剂对照与二甲双胍的联合治疗研究,活性药物对照与二甲双胍的联合治疗研究,安慰剂对照与吡格列酮的联合治疗研究,安慰剂对照与磺酰脲类药物的联合治疗研究（加和不加二甲双胍）,安慰剂对照与二甲双胍,/,罗格列酮的联合治疗研究,安慰剂对照与胰岛素的联合治疗研究（加和不加二甲双胍）,在亚洲进行安慰剂对照的单药治疗研究,西格列汀临床研究：主要的,III,期临床试验,41,Cumulative incidence of stroke in NGT and DM(1986-),中国患者联合二甲双胍研究：西格列汀(捷诺维)联合二甲双胍治疗显著降低HbA1c,October;54(10):26492659.,正常人群（n=8）,捷诺维（DPP-4 抑制剂）,2个剂量组的AUC与安慰剂组相比，p,8,.,4,%,-1.1%,(-1.35,-0.77),聪明药,DPP4,抑制剂的适应人群,内容,糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系,传统降糖药物与心血管疾病风险的关系,DPP-4,抑制剂与心血管疾病风险的关系,DPP-4,抑制剂的降糖作用机制及疗效,GLP-1,与,DPP-4,抑制对心血管疾病的影响,Ban et al;Circulation,GLP-1,受体：绿色,血管,/,心脏平滑肌：红色,细胞核：蓝色,肠系膜动脉,(,中膜平滑肌细胞,),微血管内皮；,冠状动脉平滑肌,心肌细胞,心内膜,GLP-1,受体存在于心血管组织中,48,肠促胰岛激素对心血管系统的作用,血压,血脂,动脉粥样硬化,心肌细胞保护,心室功能,对象：17位合并轻度高血压的T2DM（收缩压130mmHg或舒张压 80mmHg）药物：西格列汀 50mg qd 时间：6个月降至,西格列汀有效降低,2,型糖尿病患者收缩压,Ogawa S et al.Tohoku J Exp Med.;223(2):133-5,2.0,0,-2.0,-4.0,-6.0,-8.0,-10.0,-9.4%,-7.8%,-5.1%,-7.6%,*,-9.3%,*,*,*,*,较安慰剂变化,(%),VLDL-,胆固醇,血浆,FFA,血浆,ApoB,血浆,ApoB-48,血浆,TG,Tremblay et al,Diabetes Obes Metab;,2.0,0,-2.0,-4.0,-6.0,-8.0,-10.0,-5.1%,-2.0%,-3.9%,-4.7%,*,ns,*,*,*,较安慰剂变化,(%),LDL-,胆固醇,血浆,FFA,血浆,ApoB,血浆,ApoB-48,血浆,TG,血浆胆固醇,-5.2%,+1.7%,ns,交叉研究,西格列汀,(100 mg/d),或安慰剂治疗,6,周,空腹,餐后,肠促胰岛激素治疗改善心血管疾病危险因素：,改善,T2DM,患者的脂蛋白水平,51,GLP-1,改善动脉粥样硬化斑块进展,Diabetologia.October;54(10):26492659.,动脉粥样,(mm,2,),硬化表面积,致动脉粥样硬化小鼠模型，分别连续泵入,4,周：生理盐水，活性,GLP-1(7-36),GLP-1,拮抗剂,exendin(939)(Ex),活性,GLP-1(7-36)+GLP-1,拮抗剂,exendin(939)(Ex),无活性的,GLP-1(9-36),共,6,组，,观察到应用活性,GLP-1(7-36),可显著抑制动脉粥样硬化损伤和巨噬细胞侵润,。,巨噬细胞侵润,(%),动脉根部病变,(%),动脉粥样硬化斑块,GIP,改善动脉粥样硬化斑块进展,在致动脉粥样硬化小鼠模型中，分别连续泵入,4,周：生理盐水，活性,GIP-1(1-42),GIP-1,拮抗剂,(Pro3),活性,GIP-1(1-42)+GIP-1,拮抗剂,(Pro3),无活性的,GIP-1(3-42),共,6,组，,观察到应用活性,GIP-1(1-42),可显著抑制动脉粥样硬化损伤和巨噬细胞侵润,。,动脉粥样硬化斑块,动脉粥样,(mm,2,),硬化表面积,巨噬细胞侵润,(%),动脉根部病变,(%),54,对照,Sita,0,20,40,60,80,5mmol/l,葡萄糖,11mmol/l,葡萄糖,11mmol/l,葡萄糖,+/-exendin 9-39,离体大鼠心脏,(,缺血,/,再灌注处理,),梗死危险区域比例,(%),Hausenloy et al,Heart(),abstract FC1,Vilda=vildagliptin,维格列汀,(,体内,2,周预处理,),Sita =sitagliptin,西他列汀,(,体内,2,周预处理,),Exendin 9-39=,一种,GLP-1,受体拮抗剂,Vilda,*,*,对照,Sita,Vilda,Vilda+,ex9-39,Vilda,Sita+,ex9-39,Sita,*,*,体外试验显示：通过,GLP-1,依赖机制，经,DPP-4,抑制剂预处理可以缩小心肌梗死范围,DPP-4,基因敲除小鼠心梗面积缩小且生存率明显提高,Meghan Sauve,et al.Genetic Deletion or Pharmacological Inhibition of Dipeptidyl Peptidase-4 Improves Cardiovascular Outcomes After Myocardial Infarction in Mice.Diabetes 59:10631073,LAD:,左前降支，,Dpp4,+/+,Dpp4,基因未敲除小鼠，,Dpp4,-/-,Dpp4,基因敲除小鼠,Sokos et al,J Cardiac Fail 2006,除标准治疗外，再皮下注射,GLP-1,治疗,5,周,(2.5 pmol/kg/min sc),*,基线,5,周 基线,5,周,对照,GLP-1,左室射血分数,60,50,40,30,20,10,0,LVEF(%),基线,5,周 基线,5,周,对照,GLP-1,6,分钟步行试验,*,距离,(m),400,300,200,100,0,基线,5,周 基线,5,周,对照,GLP-1,最大摄氧量,(VO,2,max),*,VO,2,max(ml/kg/min),20,16,12,8,4,0,GLP-1,改善慢性心衰患者的左室功能,56,除标准治疗外，再皮下注射GLP-1 治疗5周(2.,全因死亡风险比(95%CI),0 1 2 3 4 5 6,Alba M et al.,GLP-1受体存在于心血管组织中,与二甲双胍相比，常用的胰岛素促泌剂在伴较低和较高心血管风险的T2DM患者增加了死亡和心血管风险。,EDIC研究结果一：两组患者HbA1c相似,JAMA 2002;287:25639,轻度高血糖人群卒中和心梗风险已经增加,Stamler J et al.,Apr 6,2005;353(25):2643-53.,;83:106116.,Schramm TK,et al.,而胰高血糖素水平（最初受到抑制）升高。,Diabetologia.,艾塞那肽 每周一次(2 mg/周),VO2 max(ml/kg/min),Read et al;Circ Cardiovasc Imaging,80,70,60,50,射血分数,(%),基线,应激高峰,恢复,西格列汀,(100 mg),对照,*,*,通过,2-D,心超评估,药物,/,安慰剂在,t=-2,小时给予,(75g,口服葡萄糖在试验开始之前,t=0,小时给予，以刺激内源性,GLP-1),西格列汀提高冠心病患者心肌对多巴酚丁胺负荷的反应性，减轻心肌顿抑对其心脏收缩力的影响,57,DPP-4,抑制剂不改变体重,4,2,0,-2,-4,体重改变,(kg),0 2 4 6 10 14 18 22 26,时间,(,周,),*,*,#,*,#,*,#,*,#,*,#,*,#,*,#,艾塞那肽,每周一次,(2 mg/,周,),西格列汀,(100 mg qd),吡格列酮,(45 mg qd),Bergenstal et al,Lancet,在二甲双胍基础上加用,基础体重,88 kg,肠促胰岛激素治疗改善心血管疾病危险因素,不增加,2,型糖尿病患者体重,58,DPP-4,抑制剂安全性荟萃分析证实心血管安全性,Major CV Events,Odd Ratio,95%Confidential Intervals,Current Medical Research&Opinion Vol.27,No.S3,5764,(53,个研究，,33,881,例患者,),年Meta分析,临床前期研究提示 GLP-1 可能有心脏保护作用(eg.Nikolaidis et al,Circulation 2004;Bose et al Diabetes,2005;Noyan-Ashraf et al,Diabetes ;Sauv et al,Diabetes ),临床研究提示 GLP-1 可能改善心血管功能(eg.Sokos et al,J Cardiac Fail 2006),肠促胰岛激素治疗使血压有适当的下降(eg.Klonoff et al,Curr Med Res Opin ;Garber et al,Lancet ;Mistry et al,J Clin Pharmacol ;Nathwani et al,ADA 2006,474-P),肠促胰岛激素治疗对血脂有适当改善(eg.Klonoff et al Curr Med Res Opin ;Matikainen et al,Diabetologia 2006),体重下降(肠促胰岛激素类似物;eg.Klonoff et al,Curr Med Res Opin ;Garber et al,Lancet )或体重不变(DPP-4抑制剂;eg.Goke et al,Horm Metab Res ;Nauck et al,Diabetes Obes Metab 2007),在临床试验中,总的心血管事件发生率有下降(eg.Williams-Herman;BMC Endocr Disord.;Kothny et al EASD ,poster 915;Frederich et al;Postgrad Med,),总结,肠促胰岛激素治疗是否改善,2,型糖尿病的心血管疾病危险因素？,60,TECOS:评价西格列汀的心血管结局研究。年12月启动至第一次出现复合CV结果的时间（14000 例患者；记录CV疾病；4 年或直到出现13000个主要终点),EXAMINE:阿格列汀与标准治疗在患有2型糖尿病和急性冠脉综合征的患者中比较心血管结局研究。年09月启动至首次出现主要心血管事件的时间（5400例急性冠脉综合征患者；5年）,SAVOR:沙格列汀治疗糖尿病心血管事件的评估。年05月启动评价对主要心血管事件的效应（12 000例高CV风险患者；5年研究）,CAROLINA:利格列汀的心血管安全性研究。年11月启动；活性对照剂（格列美脲）至首次出现主要心血管事件的时间（6 000高CV风险的患者；5年）,DPP-4,抑制剂的心血管疾病终点研究,谢谢,多重风险因素干预试验,(MRFIT):,糖尿病对心血管疾病死亡率的影响,Stamler J et al.Diabetes Care.1993;16:434-444.,无 仅有一个 仅有两个,三个都有,危险因素的个数,糖尿病,非糖尿病,年龄调整后的心血管疾病,死亡率人年数,63,糖尿病患者与陈旧性心梗患者发生心梗的风险比较,综述,一项在芬兰人群进行的研究中，对,1373,名非糖尿病受试者和,1059,名糖尿病受试者的,7,年心肌梗死（,MI,）发病率进行比较,结果,有陈旧性心梗的非糖尿病患者的心梗发病率,(18.8%),与无陈旧性心梗的糖尿病患者的心梗发病率,(20.2%),相似。,Haffner SM et al.NEJM.1998;339:229-234.,*糖尿病患者与非糖尿病患者相比,P.001,有陈旧心梗与无陈旧心梗相比,P.001,64,A1c,预测,2,型糖尿病患者的冠心病风险,Kuusisto J et al.Diabetes.1994;43:960-967.,年内的冠心病死亡率（）,年内的所有冠心病,事件的发病率（）,*与最低三分位相比,与最低三分位相比,HbA,1C,三分位,25,20,15,10,5,0,低,7.9%,*,25,20,15,10,5,0,低,7.9%,HbA,1C,三分位,65,糖耐量状况,Rodriguez BL et al.Diabetes Care.1999;8:1262-5,Honolulu,心脏研究：糖耐量异常预测冠心病事件,66,谢谢观看！,