结核性脑膜炎诊断及治疗临床病例培训学习.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,结核性脑膜炎诊断,(Duan),标准,第一页，共五十页。,结核性脑,(Nao),膜炎（,tuberculous meningitis,TBM,）是由结核分枝杆菌（,Mtb,）感染引起的非化脓性细菌性脑膜炎。,中枢神经系统结核杆菌感染约占结核感染,5-10%,，在肺外结核中诊断难度、病死率、致死率均最高，病死率在,20%50%,左右。,第二页，共五十页。,TBM,早期临床表现、脑脊液变化、影像学不典型,脑脊液收集有限，,Mtb,是细胞内寄生菌，很多检 测,TBM,的方法敏感,(Gan),度、特异度不高、易误诊漏诊。,目前，尚无一种方法可完全解决,TBM,诊断的问题,TBM,的诊,(Zhen),断,第三页，共五十页。,1.,临床依,(Yi),据,2.,脑脊液依据,3.,脑影像学依据,4.,其他部位结核依据,临床上常用,TBM,诊断,(Duan),依据,第四页，共五十页。,临床依据：,结核中毒症状，头痛，呕吐，发热，局,(Ju),灶性神经功能缺损，意识障碍等。,临,(Lin),床上常用,TBM,诊断依据,第五页，共五十页。,约,1/3,不典型,多数压力增高，可达,200-400mmH,2,O,无色透明，浑浊或出现薄膜；细胞数多在,50-500/L,分类：早期中性粒细胞明显增高，恢复期以淋巴为主,蛋白含,(Han),量多在,1-3g/L,60%,以上葡萄糖低于正常,脑,(Nao),脊液,临床上常用,TBM,诊断依据,第六页，共五十页。,无特征性，可为脑积水、脑梗死、脑膜增厚及脑结核瘤等多种形式,头,CT,早期主要为脑膜强化，后期主要为阻塞性脑积水,头,MRI,，较,CT,敏,(Min),感，尤其是波及脑膜或脑干时,影,(Ying),像学,临床上常用,TBM,诊断依据,第七页，共五十页。,分为直接病,(Bing),原学检查和间接病,(Bing),原学检查,公认的确认结核杆菌的方法为：,i,脑脊液镜下检出抗酸杆菌,ii,脑脊液培养出结核杆菌,iii PCR,法检出结核杆菌,TBM,患者脑脊液,Mtb,载量较低，敏感度明显低于颅外结核,PCR,检测也存在较高假阳性与假阴性率，不作为唯一手段,病原学依,(Yi),据,临床上常用,TBM,诊断依据,第八页，共五十页。,结核性脑膜炎诊,(Zhen),断,2009,年专家共识,第九页，共五十页。,第十页，共五十页。,先,(Xian),前的,TBM,诊断标准,Adults only,Torok(2008,，,Plos One,),Kalita(2007,，,EJN,欧洲神经科学杂,(Za),志,),Thwaites(2004,，,N Engl J Med,),Children only,van Well(2009,，,Pediatrics,，,儿科杂志,，美国,),Andronikou(2006,，,Pediatr Radiol,）,Saitoh(2005,，,Pediatr Infect Dis J,）,Adults and Children,Nagesh Babu(2008,，,Neurosci Lett,）,Rafi(2007,，,Int J Tuberc Lung Dis,）,第十一页，共五十页。,Thwaites,结,(Jie),核性脑膜炎诊断标准,（,2004,Guy Thwaites,伦敦,Kings,学院）,第十二页，共五十页。,Thwaites,（,2004,）,病例对象：,HIV,阳性或阴性，,14,岁,诊断分类,(Lei),为：确诊,TBM,，很可能,TBM,，可能的,TBM,确诊,TBM,：临床脑膜炎证据及脑脊液检测出抗酸杆菌,第十三页，共五十页。,Thwaites,（,2004,）,很可能的,TBM,：,临床脑膜炎证据及以下,3,条中至少,1,条,i,）,CSF,以外标本结核杆菌培养,(Yang),阳性,ii,）胸部放射资料提示活动性肺结核,iii),其他肺外结核的临床证据,第十四页，共五十页。,Thwaites,（,2004,）,可能的,TBM,临床脑,(Nao),膜炎证据及以下,7,条中至少,4,条,1.,既往结核病史,2.CSF,中淋巴细胞为主,3.,病史超过,5,天,4.CSF,糖,/,血糖,2,周,2,过去,1,年内肺结核接触史或,PPD,试验阳性或,-,干扰素试验阳性（仅,1g/L,1,脑脊液葡萄糖,/,血浆葡萄糖,50%,或脑脊液葡萄糖,50%,），蛋白升高（,0.5-3g/L,）,糖下降（,2.2mmol/L,或低于血浆糖,50%,）,2.,相对于细菌性脑膜炎鉴别而言，下列证据更支持,TBM,i,外观清亮,ii,细胞数,900-1000L,iii,中性粒细胞少于,30-75%,iv,蛋白浓度高于,1g/L,3.,类似,CSF,改变同样鉴于隐球菌脑膜炎及,HIV,感,(Gan),染患者,4.Meta,分析表明,CSF,结核菌核酸检测敏感度约,56%,，特异性约,98%,，推荐疑诊病例常规检测,结核性脑膜炎,2009,年诊断评分,第二十二页，共五十页。,影像学评,(Ping),分 （最大,=6,分）,脑积水,1,脑膜强化,2,结核瘤,2,脑梗死,1,增强前颅底高信号,2,结核性,(Xing),脑膜炎,2009,年诊断评分,第二十三页，共五十页。,影像,(Xiang),学评分,1.,影像学,(Xue),证据很重要，但并非必须,2.TBM,在颅脑,CT,最常见改变为脑积水和颅底脑膜强化，儿童中,80%,脑积水，,75%,脑膜强化；青少年及成人脑积水约,45%,，脑膜强化,8-34%,。,3.,脑梗死约有,8-44%,，结核瘤有,8-31%,，,4.Andronikou,等的研究显示儿童,TBM,患者中，增强前颅底高信号表现其特异性高达,100%,，但尚未得到其他研究的验证。,5.,联合脑膜强化、脑梗死以及脑积水,3,方面证据，其特异性仍可达,100%,，,3,者中脑膜强化为最敏感证据。,6.MRI,较,CT,更为敏感，脑膜强化约,82%,，脑积水,77%,，无症状性结核瘤约有,74%,结核性脑膜炎,2009,年诊断评分,第二十四页，共五十页。,其他部位结核证据,(Ju),（最大分,=4,分）,胸部,X,片显示活动性肺结核：肺结核征（,2,分），,粟粒性结核（4分）,，,2/4,CT/MRI/,超声在,CNS,外发现结核灶,2,痰、淋巴结、胃刷洗液、尿液、血培养抗酸染色阳性或结核分枝杆菌培养阳性,4,神经系统外结核菌核酸检测阳性,4,结核性脑膜炎,2009,年诊断,(Duan),评分,第二十五页，共五十页。,结核性脑膜炎,2009,年,(Nian),诊断评分,其他部,(Bu),位结核证据,1.,胸部,X,片异常约有,33-60%,，,HIV,合并感染者比率更高,2.CNS,外结核证据部位包括肺、淋巴结、肝脏、骨髓、尿液、腹水、胃液等,3.,血清结核杆菌培养的阳性病例较为罕见，即使是合并免疫功能缺陷的,TBM,4.,专家共识建议常规寻找,CNS,外结核证据，包括胸部放射，或,CT,、,MRI,及超声，在痰液、胃呕吐物、淋巴结、腹水、尿液以及骨髓或其它任何可能的标本中寻找结核杆菌，,第二十六页，共五十页。,2009,专,(Zhuan),家共识,诊断标准,第二十七页，共五十页。,可能的,TBM,很可能,TBM,确诊的,TBM,无,TBM,TBM,诊断分为,(Wei),4,个类型,第二十八页，共五十页。,结,(Jie),核性脑膜炎,2009,年诊断标准,临床诊断标准：,具备以下一项或多想脑膜炎的症状和体征：,头痛、,易激惹、,呕吐、,发热、,颈强直、,抽搐、,局灶性神经功能,(Neng),缺损、,意识障碍或倦怠,第二十九页，共五十页。,结核性脑膜炎,2009,年诊断标,(Biao),准,确诊的,(De),结核性脑膜炎,患者应符合,A,或者,B,的标准,A.,符合临床标准，同时具备以下一项或多项,1.,脑脊液中找到抗酸杆菌,2.,脑脊液结核菌培养阳性,3.,或脑脊液结核菌核酸检测阳性,B.,脑或脊髓中发现抗酸杆菌或结核性病理改变，同时有临床征象和相应的脑脊液改变或尸检呈脑膜炎改变,第三十页，共五十页。,结核,(He),性脑膜炎,2009,年诊断标准,很可能的结核性脑膜炎,符合临床标准，同时,(Shi),具备,1.,临床评分,10,分（无脑影像学）,2.,或临床评分,12,分（有脑影像学）,3.,脑脊液或脑影像学评分至少,2,分,4.,排除其他脑膜炎,第三十一页，共五十页。,结,(Jie),核性脑膜炎,2009,年诊断标准,可能的结核性脑,(Nao),膜炎,符合临床标准，同时具备,1.,临床评分,6-9,分（无脑影像学）,2.,或临床评分,6-11,分（有脑影像学）,3.,排除其他脑膜炎,4.,未行腰穿或脑影像学检查不得诊断或排除可能的结核性脑膜炎,第三十二页，共五十页。,结核,(He),性脑膜炎,2009,年诊断标准,无结核性脑膜炎,已有其他疾病的诊断成立,(Li),，无确诊的结核性脑膜炎或令人信服的二元疾病征象。,第三十三页，共五十页。,结核性脑,(Nao),膜炎,2009,年诊断标准,无结核性,(Xing),脑膜炎,根据患者年龄，免疫状态机地域分布应行相应的微生物学（染色、培养、核酸检测）、血清学或病理学检查，建议常规行革兰氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋体及,HIV,检测。,第三十四页，共五十页。,疑,(Yi),诊,TBM,结核性脑膜炎诊,(Zhen),断分类图,腰椎穿刺,脑,CT/MRI,确诊,TBM,很可能的,TBM,诊断评分,10/12,可能的,TBM,诊断评分,6-9/6-11,无,TBM,：其它替代诊断,第三十五页，共五十页。,结核性脑膜,(Mo),炎,2009,年诊断标准,与先前的诊断标准相比：,1.,沿用了结核性脑膜炎诊断分类的方法，分为确诊、很可能、可能、无结核性脑膜炎,4,种诊断类别。,2.,引入了结核性脑膜炎诊断评,(Ping),分。,3.,制定了疑诊,TBM,病例的诊断流程表。,第三十六页，共五十页。,结核性脑膜炎诊断,2009,年专家,(Jia),共识,对治疗的意见：,由于脑脊液细胞,(Bao),涂片和结核杆菌培养阳性检出率极（,10%,），按照上述诊断标准，绝大多数临床病例仅能诊断为很可能的或可能的结核性脑膜炎。鉴于该病的严重后果，专家共识建议，,高度怀疑,结核杆菌感染的脑膜炎患者应尽早开始抗结核药物治疗。,第三十七页，共五十页。,TBM2009,年标,(Biao),准,总结,本专家共识旨在提供一个有力且贴近实践的诊断标准，以应对目前,TBM,诊断的困难这一挑战。,尽管仍存在局限性，但是我们相信一个统一的诊断标准在今,(Jin),后的临床研究中的应用无处不在。,加强证据基础至关重要，诊断技术的进步有利于标准的持续完善，最终改善病患诊疗。,第三十八页，共五十页。,结,(Jie),核性脑膜炎,检测方法进展,第三十九页，共五十页。,又称尼氏染色（,Ziehl-Neelsen stain,），为最传统方法，特异性高，敏感度低（痰液,13%-23%,）。,脑脊液检出率更低，有研究显示，脑脊液中,Mtb,数量需超过,100010,-6,/L,方能在镜下观察到。,结核菌细胞壁脂质含量较高，约占,(Zhan),干重的,60%,尤其有大量分支菌酸（,mycolic acid,）包围在肽聚糖外层，染料较难传入，革兰染色无效。,抗酸染色中应用石碳酸具有腐蚀性，可以破坏结核菌菌壁，使用品红进入菌内与核酸结合，从而显色。,传统方,(Fang),法,抗酸染色,第四十页，共五十页。,改良的抗酸染色主要从三个方面改进,玻片离心沉淀法收集脑脊液细胞，提高结核菌检测浓度,(Du),。,应用脂质溶解剂,Triton-X100,（聚乙二醇辛基苯基醚）破膜，增加细胞通透性及结核菌菌壁通透性。,品红染料具有自发荧光特性，应用荧光显微镜在,546nm,绿色荧光油镜下观察提高检出率。,传统方法,(Fa),抗酸染色,第四十一页，共五十页。,传统方法,抗,(Kang),酸染色,第四十二页，共五十页。,Mtb,培养是诊断结,(Jie),核感染的金标准之一。,确诊的同时可以鉴别非,Mtb,、,Mtb,分型，进行药敏试验、药物研究。,常用罗氏培养法，敏感度约,20-40%,，需时,4-8,周。,分支杆菌生长指示管（,MGIT-960,）系统，美国,Becton,公司研制的,全自动液体培养系统,，敏感度较罗氏法提高,10%,以上，平均报告时间,15.3-17.4,天。,传统方法,结核菌培,(Pei),养,第四十三页，共五十页。,结核菌培,(Pei),养,第四十四页，共五十页。,基于,T,细胞的,干扰素释放试验（,interferon gamma release assay,IGRA,）是结核诊断领域期待已久的最新进展,原,(Yuan),理是当体内曾经受到结核杆菌抗原,(Yuan),刺激而致敏的,T,淋巴细胞再次遇到同类抗原时能够产生,IFN-,，通过直接检测其浓度或进行斑点试验，可以从单个细胞的水平检测分泌,IFN-,的细胞数量，从而判断机体有无结核感染。,常用结核菌特异性抗原为早期分泌靶向抗原（,ESAT-6,）和培养滤过蛋白（,CFP-10,）,特异性较高（,85%-100%,），与卡介苗及非结核分支杆菌不存在抗原交叉，敏感度达,94%,左右,美国,FDA,、欧盟、加拿大及日本等均已认可用于临床检验,结核杆菌,T,细胞斑,(Ban),点试验（,TB-spot,）,第四十五页，共五十页。,结,(Jie),果,前提：,通常正常结果，空白对照孔没有或有很少的斑点而植物血凝素PHA对照孔斑点数超过20个。,1.,阳性结果：,空白对照孔斑点数为05个且（抗原A或抗原B斑点数)-（空白对照孔斑点数）6 空白对照孔斑点数6-10个时且（抗原A或抗原B斑点数）2倍空白对照孔斑点数,2.,阴性结果：,不符合上述标,(Biao),准且对照孔正常,第四十六页，共五十页。,结果,(Guo),的诊断,阳性,(Xing),结果：,1.提示患者体内存在结核杆菌特异的效应T细胞，患者存在结核感染。但是否为活动性结核病，需结合临床症状及其它检测指标综合判断。,2.T-SPOT.TB结果不能作为单独或是决定性的诊断结核病的依据。,3.虽然ESAT-6和CFP10在所有的BCG菌株，以及绝大多数环境分枝杆菌中缺失，但T-SPOT.TB的阳性结果有可能是堪萨斯、苏氏、戈登或海分枝杆菌的感染引起的。,阴性结果：,提示患者体内不存在针对结核杆菌特异的效应T细胞。如出现以下情况，阴性结果不能排除结核杆菌感染的可能：,1、因感染阶段不同（如标本是在细胞免疫发生前获取的）引起的假阴性结果；2、少数免疫系统功能不全的情况，如HIV感染者、肿瘤患者、儿童等；3、以及其它免疫学、实验非正常操作的差异。,第四十七页，共五十页。,是一种,全自动核酸扩增检测技术,，以半巢式荧光定量,PCR,技术为基础，采用六重定量,PCR,反应对组织标本中的结核杆菌,(Jun),进行检测。,操作简单，,2,小时课读取结果。,可用于痰液、尿液、粪便等标本，但临床经验提示对脑脊液标本检出阳性率较低。,阳性结果不经可以显示标本中是否含有结核杆菌，同时可以提示是否为利福平闹药菌株。,2010,年,12,月获得世界卫生组织批准，全球已有超过,67,个国家开展该技术,Xpert MTB/RIF,系,(Xi),统,第四十八页，共五十页。,Xpert MTB/RIF,系,(Xi),统,第四十九页，共五十页。,内容,(Rong),总结,结核性脑膜炎诊断标准。PCR检测也存在较高假阳性与假阴性率，不作为唯一手段。过去1年内肺结核接触史或PPD试验阳性或-干扰素试验阳性（仅10岁儿童）。多项研究,(Jiu),表明患者出现症状至典型TBM表现平均时间为5-30天，但该病程证据不能区分TBM与隐球菌脑膜炎。CT/MRI/超声在CNS外发现结核灶。1.胸部X片异常约有33-60%，HIV合并感染者比率更高。B.脑或脊髓中发现抗酸杆菌或结核性病理改变，同时有临床征象和相应的脑脊液改变或尸检呈脑膜炎改变。4.未行腰穿或脑影像学检查不得诊断或排除可能的结核性脑膜炎。已有其他疾病的诊断成立，无确诊的结核性脑膜炎或令人信服的二元疾病征象。诊断评分6-9/6-11。Xpert MTB/RIF系统,第五十页，共五十页。,