螺内酯在肾脏病中的应用.ppt

螺内酯螺内酯在肾脏病中的应用在肾脏病中的应用吴小冬吴小冬1.螺内酯的利尿作用螺内酯的利尿作用2.肾脏病中肾脏病中RAAS的作用的作用3.醛固酮脱逸现象醛固酮脱逸现象4.螺内酯的临床螺内酯的临床作用机制作用机制5.螺内酯的临床螺内酯的临床应用应用1.螺内酯的利尿作用螺内酯的利尿作用螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂，作用于作用于远曲小管和集合管，阻断远曲小管和集合管，阻断Na+-K和和Na+-H+交换，结果交换，结果Na+、CI-和水排泄增多，和水排泄增多，K、Mg2和和H+排泄减少排泄减少,对对Ca2和和P3-的的作用不定。利尿作用较弱。作用不定。利尿作用较弱。主要经主要经口服吸收口服吸收，生物利用度大于生物利用度大于90,血血浆蛋白结合率在浆蛋白结合率在90以上以上,进入体内后进入体内后80由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮(canrenone),口服口服1日左右起效，日左右起效，23日达日达高峰，停药后作用仍可维持高峰，停药后作用仍可维持23日。日。主要主要经经从肾脏和胆道排泄从肾脏和胆道排泄。适应症：适应症：a.利尿作用。利尿作用。b.治疗高血压的辅治疗高血压的辅助药物。助药物。c.原发性醛固酮增多症的诊断和治原发性醛固酮增多症的诊断和治疗。疗。d.低钾血症的预防与噻嗪类利尿药合用，低钾血症的预防与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效应和预防低钾血症。增强利尿效应和预防低钾血症。不良反应：不良反应：高钾血症最为高钾血症最为多多见见,常以心律常以心律失常为首发表现；失常为首发表现；胃肠道反应胃肠道反应。此外，。此外，尚有尚有低钠血症低钠血症,抗雄激素样作用或对其他内抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响分泌系统的影响,过敏反应过敏反应,肿瘤肿瘤等。等。2.肾脏病中肾脏病中RAAS的作用的作用在肾脏局部存在着完整独立的肾素在肾脏局部存在着完整独立的肾素-血管紧血管紧张素张素-醛固酮系统醛固酮系统（RAAS）,与组织炎症、与组织炎症、纤维化的形成有密切关系。纤维化的形成有密切关系。Ang可促进可促进醛固酮（醛固酮（Ald）的大量生成。的大量生成。醛固酮由肾上腺皮质球状带分泌，醛固酮醛固酮由肾上腺皮质球状带分泌，醛固酮的经典生理效应是与特异性地表达于肾脏的经典生理效应是与特异性地表达于肾脏远曲小管及集合管的上皮细胞上的醛固酮远曲小管及集合管的上皮细胞上的醛固酮受体结合，参与钠重吸收及氢、钾排泄，受体结合，参与钠重吸收及氢、钾排泄，从而调节离子转运和水钠平衡。从而调节离子转运和水钠平衡。此外，此外，心脏、血管、大脑等均可合成醛固心脏、血管、大脑等均可合成醛固酮，而醛固酮，而醛固酮受体也广泛存在于大脑、血酮受体也广泛存在于大脑、血管、心脏等器官的非上皮组织，醛固酮与管、心脏等器官的非上皮组织，醛固酮与非上皮组织的醛固酮受体结合，在介导靶非上皮组织的醛固酮受体结合，在介导靶器官炎性反应、氧化应激、细胞外基质合器官炎性反应、氧化应激、细胞外基质合成及成及靶器官纤维化中起着重要作用。靶器官纤维化中起着重要作用。醛固酮尚可直接作用于肾固有细胞，醛固醛固酮尚可直接作用于肾固有细胞，醛固酮与肾小球系膜细胞醛固酮受体结合，诱酮与肾小球系膜细胞醛固酮受体结合，诱导系膜细胞纤维连接蛋白导系膜细胞纤维连接蛋白(FN)及转化生长及转化生长因子因子-(TGF-)等等表达表达。而。而TGF-是组织纤是组织纤维化中最重要的致炎症因子。维化中最重要的致炎症因子。醛固酮醛固酮还可还可诱导基质金属蛋白酶的活性增诱导基质金属蛋白酶的活性增加、上调乙酰胆碱酯酶加、上调乙酰胆碱酯酶(ACE)基因的表达基因的表达。醛固酮可以通过上调醛固酮可以通过上调Ang 1型受体的敏感型受体的敏感性而增加肾小球毛细血管内压力。性而增加肾小球毛细血管内压力。因此因此，肾脏的炎性损伤以及，肾脏的炎性损伤以及TGF-等等炎症因炎症因子的释放子的释放可促使肾固有的成纤维细胞、炎可促使肾固有的成纤维细胞、炎性的肾实质细胞（如性的肾实质细胞（如MsC）等亦可转分化）等亦可转分化肌成纤维细胞肌成纤维细胞。在在RAAS 中中Ang的激活，亦可的激活，亦可引起一系引起一系列的生物学效应列的生物学效应：如参与巨噬细胞渗出、如参与巨噬细胞渗出、血管收缩血管收缩,内皮功能障碍内皮功能障碍,血小板激活；刺激血小板激活；刺激1型纤溶酶原激活物抑制剂型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的表达；的表达；促进血小板源性生长因子促进血小板源性生长因子(PDGF)、TNF-、血管细胞粘附分子血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、）、NF-B、成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（bFGF）和）和TGF-等等炎症因子的激活表达；促进氧化应激反应炎症因子的激活表达；促进氧化应激反应。总而言之，在肾脏病中总而言之，在肾脏病中Ang与与醛固酮醛固酮共同共同作用，作用，从而促进细胞增殖、从而促进细胞增殖、ECM聚集、抑聚集、抑制制ECM降解，最终导致间质纤维化和肾小降解，最终导致间质纤维化和肾小球硬化球硬化。一项针对原发性醛固酮增多症的临床荟萃一项针对原发性醛固酮增多症的临床荟萃分析发现，原发性醛固酮增多症患者易并分析发现，原发性醛固酮增多症患者易并发糖耐量异常或发糖耐量异常或DM，除了低钾血症导致的，除了低钾血症导致的胰岛素分泌受损和胰岛素敏感性下降外，胰岛素分泌受损和胰岛素敏感性下降外，过高的醛固酮血症对胰岛素作用所产生的过高的醛固酮血症对胰岛素作用所产生的直接效应可能是最主要的因素。因此认为，直接效应可能是最主要的因素。因此认为，醛固酮可能参与了醛固酮可能参与了DM的发生。的发生。3.醛固酮脱逸现象醛固酮脱逸现象在心脏病、肾脏病等多种疾病中已证实，在心脏病、肾脏病等多种疾病中已证实，ACEI与与ARB阻断阻断Ang作用后作用后,醛固酮醛固酮（Ald）减少是暂时的）减少是暂时的。单用大剂量单用大剂量ACEI或或ARB并不能完全抑制肾并不能完全抑制肾RAAS，且应用，且应用ACEI或或ARB一段时间后有一段时间后有高达高达40的患者出现的患者出现“醛固酮脱逸醛固酮脱逸”，即，即治疗后一个月血浆治疗后一个月血浆Ald明显下降明显下降,治疗后治疗后3-6月月,反而超过基础水平。反而超过基础水平。“醛固酮脱逸醛固酮脱逸”现象的发生导致其靶器官保现象的发生导致其靶器官保护效应逐渐消失，而此效应在加用醛固酮护效应逐渐消失，而此效应在加用醛固酮受体拈抗剂后又可再次出现。受体拈抗剂后又可再次出现。醛固酮脱逸现象醛固酮脱逸现象发生的机制发生的机制临床研究证实长期使用临床研究证实长期使用ACEI时，由于通过时，由于通过非紧张素介导的替代途径非紧张素介导的替代途径(例如糜酶例如糜酶)被激活，被激活，Ang和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势即即“醛固酮脱逸现象醛固酮脱逸现象”。长期应用长期应用AT-1拮抗剂存在拮抗剂存在“Ald脱逸脱逸”现象，现象，其原因推测与下列因素有关其原因推测与下列因素有关(1)有多种因素有多种因素可以引起可以引起Ald分泌，如高钾、低钠、糖皮质分泌，如高钾、低钠、糖皮质激素、心钠素、儿茶酚胺等。激素、心钠素、儿茶酚胺等。(2)AT-1拮抗拮抗剂剂量不足，抑制剂剂量不足，抑制Ang和和Ald不充分。不充分。醛固酮脱逸现象醛固酮脱逸现象发生的机制发生的机制(3)Naruse等报道，长期应用等报道，长期应用AT-1拮抗剂，拮抗剂，AT-1受体被阻滞，但血浆中升高的受体被阻滞，但血浆中升高的Ang通过通过AT-2受体刺激受体刺激Ald分泌。分泌。(4)研究表明，研究表明，在心肌重塑中，在心肌重塑中，Ald参与了心肌纤维化和参与了心肌纤维化和心肌肥厚的发病过程，它既可受心肌肥厚的发病过程，它既可受Ang调调节，又不依赖于节，又不依赖于Ang的调节，且与本身的调节，且与本身的升压效应无关的升压效应无关。4.螺内酯的临床螺内酯的临床作用机制作用机制螺内酯螺内酯通过利尿作用，减轻钠水负荷，从通过利尿作用，减轻钠水负荷，从而通过血流动力学的作用减轻高压对肾脏而通过血流动力学的作用减轻高压对肾脏的损伤。的损伤。更多实验证明，低剂量更多实验证明，低剂量螺内酯螺内酯（20mg/d）通过非血流动力学的机制而延缓肾脏的纤通过非血流动力学的机制而延缓肾脏的纤维化，维化，且此作用并不随剂量的增大而增强，且此作用并不随剂量的增大而增强，在该剂量范围内并不影响体内电解质水平。在该剂量范围内并不影响体内电解质水平。相反有实验表明大剂量螺内酯可以加重高相反有实验表明大剂量螺内酯可以加重高血压肾脏纤维化，可能是通过上调醛固酮血压肾脏纤维化，可能是通过上调醛固酮及其受体表达实现的。及其受体表达实现的。Ald能促进高糖环境下肾小管上皮细胞能促进高糖环境下肾小管上皮细胞EMT的发生的发生,致致DN肾间质纤维化肾间质纤维化,而使用螺内酯可而使用螺内酯可抑制高糖诱导肾小管上皮细胞的抑制高糖诱导肾小管上皮细胞的EMT,这可能这可能是其阻遏肾间质纤维化的重要机制是其阻遏肾间质纤维化的重要机制。实验表明，实验表明，螺内酯联合缬沙坦能减少单侧输螺内酯联合缬沙坦能减少单侧输尿管梗阻肾组织脂质过氧化物的产生尿管梗阻肾组织脂质过氧化物的产生,增加抗增加抗氧化酶的含量氧化酶的含量,从而显著改善从而显著改善UUO大鼠氧化应大鼠氧化应激所致的肾间质纤维化激所致的肾间质纤维化.高钠饮食可使高钠饮食可使ACEI和和(或或)ARB降尿蛋白的降尿蛋白的作用减小，螺内酯可能部分通过降低血管作用减小，螺内酯可能部分通过降低血管紧张素紧张素-的敏感性而降低肾小球毛细血管的敏感性而降低肾小球毛细血管内压力，部分可能通过其排钠作用，而降内压力，部分可能通过其排钠作用，而降低尿白蛋白排泄率（低尿白蛋白排泄率（UAER）。在肾性高血压大鼠实验中，厄贝沙坦和螺在肾性高血压大鼠实验中，厄贝沙坦和螺内酯皆可改善内酯皆可改善“血管重塑血管重塑”（VR），联合），联合应用具有协同效应，其机制可能与两者均应用具有协同效应，其机制可能与两者均可下调可下调丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶(P-p38MAPK)、CTGF蛋白蛋白等等表达有关。表达有关。在肾小球硬化大鼠模型中，证实了螺内酯在肾小球硬化大鼠模型中，证实了螺内酯可以减轻蛋白尿，单独应用能减轻层粘连可以减轻蛋白尿，单独应用能减轻层粘连蛋白（蛋白（LN）和）和型胶原的表达，联合型胶原的表达，联合ARB治疗能更好的减轻治疗能更好的减轻LN和和型胶原的表达。型胶原的表达。在糖尿病大鼠实验中，螺内酯能减少在糖尿病大鼠实验中，螺内酯能减少ECM堆积，改善肾小球的肥大，减少尿白蛋白堆积，改善肾小球的肥大，减少尿白蛋白的排泄，这与螺内酯下调肾皮质的排泄，这与螺内酯下调肾皮质TGF-、PAI-1等表达，减轻皮质氧化应激水平有关。等表达，减轻皮质氧化应激水平有关。综上所述，螺内酯可通过血流动力学及非综上所述，螺内酯可通过血流动力学及非血流动力学的机制而发挥对肾脏的保护作血流动力学的机制而发挥对肾脏的保护作用，其中，非血流动力学的机制尤为重要。用，其中，非血流动力学的机制尤为重要。螺内酯联合螺内酯联合ACEI或或ARB能更完全阻断能更完全阻断RAAS激活对机体的损伤，避免激活对机体的损伤，避免“醛固酮脱醛固酮脱逸逸”的影响，从而较单用能更好地发挥对肾的影响，从而较单用能更好地发挥对肾脏、心脏、血管的保护作用。脏、心脏、血管的保护作用。5.螺内酯的临床螺内酯的临床应用应用螺内酯联合依那普利治疗早期糖尿病肾螺内酯联合依那普利治疗早期糖尿病肾病的疗效观察病的疗效观察-实用医药杂志实用医药杂志2010-03（27）资料：资料：男男38例，女例，女22例；年龄例；年龄3779岁：岁：病程病程213年，平均年，平均94年；患者均无临年；患者均无临床床DN表现，且除外急慢性肾炎、糖尿病表现，且除外急慢性肾炎、糖尿病急性并发症、尿路感染、心衰及原发性高急性并发症、尿路感染、心衰及原发性高血压、肿瘤、剧烈运动、药物等引起的尿血压、肿瘤、剧烈运动、药物等引起的尿蛋白增多；血管超声无肾动脉狭窄；既往蛋白增多；血管超声无肾动脉狭窄；既往未使用未使用ACEI或或ARB。随机分为依那普利。随机分为依那普利(A)组组30例和联合治疗例和联合治疗(B)组组30例。例。方法：方法：两组患者均接受糖尿病饮食，并予两组患者均接受糖尿病饮食，并予胰岛素控制血糖，胰岛素控制血糖，A组组30例予依那普利例予依那普利10mg，1次次/d。B组组30例依那普利例依那普利1Omg，1次次/d，同时服螺内酯，同时服螺内酯20mg，1次次/d。两组。两组疗程均为疗程均为6个月。个月。指标：指标：检测治疗前、后两组血压、血检测治疗前、后两组血压、血K、FBG、2HPG、HbAlc、UAER、Ang 、Ald、Cr、BUN。统计：治疗前后数据求出统计：治疗前后数据求出x xs s s s ，用，用t检验。检验。一结果：结果：治疗前后两组患者的治疗前后两组患者的UAER均显著均显著性下降性下降(P 0.01)，但，但B组优于组优于A组组(P 0.01)；两组治疗前后血压、血；两组治疗前后血压、血K、血糖、血糖、HbA1c、Cr、BUN、BMI、Alb均无统计均无统计学差异学差异(P0.05)，但依那普利组治疗，但依那普利组治疗6个月个月后血浆后血浆Ang 、Ald较较1月后明显升高，月后明显升高，与治疗与治疗1月后相比有显著性差异月后相比有显著性差异(P0.05、P0.01)；治疗；治疗6个月后联合治疗组血浆个月后联合治疗组血浆Ang 、Ald较治疗较治疗1个月后比较近一步个月后比较近一步降低降低(P001)。结论：结论：ACEI联合醛固酮受体拮抗剂可以联合醛固酮受体拮抗剂可以更好地降低早期糖尿病肾病患者的更好地降低早期糖尿病肾病患者的UAER及及Ald，避免，避免“醛固酮脱逸醛固酮脱逸”的发生，能的发生，能更好地保护肾脏。更好地保护肾脏。谢谢谢谢资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看感谢您的观看