肾母细胞瘤的病因及实验治疗研究.ppt

儿科医院外科儿科医院外科概述概述 1814 1814年年 RanceRance 1899 1899年年 Max WilmsMax Wilms（WilmsWilms tumor tumor)肾混合瘤（肾混合瘤（mixed tumor of the kidneymixed tumor of the kidney)肾胚胎瘤（肾胚胎瘤（embryoma of the kidneyembryoma of the kidney）肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（nephroblastomanephroblastoma）病因研究病因研究遗传和环境遗传和环境胚胎发育胚胎发育基因改变基因改变实验治疗研究实验治疗研究基因治疗基因治疗免疫治疗免疫治疗遗传和环境因素的影响遗传和环境因素的影响 发病率发病率 56 发病与性别、人种发病与性别、人种 发病年龄发病年龄 38个月个月 发病的家族倾向性发病的家族倾向性 2.4 伴发畸形及综合征伴发畸形及综合征 1326 (Denys-Drash,WAGR,Beckwith-Wiedemann)遗传和环境遗传和环境印迹的作用印迹的作用 基因的活性来自于父母基因的活性来自于父母 印迹的缺失和肾母细胞瘤印迹的缺失和肾母细胞瘤 正常情况下失活的母方等位基因的激活正常情况下失活的母方等位基因的激活 IGF2IGF2 正常情况下有活性的母方等位基因的失活正常情况下有活性的母方等位基因的失活 H19H19 H19 H19基因上游的差异性甲基化位点的异常甲基化基因上游的差异性甲基化位点的异常甲基化遗传和环境遗传和环境环境因素包括物理、化学、生环境因素包括物理、化学、生物及生活习惯物及生活习惯父母职业，接触杀虫剂父母职业，接触杀虫剂母亲分娩时采用甲氧氟烷吸入母亲分娩时采用甲氧氟烷吸入麻醉，母亲孕前使用过染发剂麻醉，母亲孕前使用过染发剂HIVHIV，猿猴病毒（猿猴病毒（V40V40），），髓母髓母细胞瘤相关病毒（细胞瘤相关病毒（MAVMAV）遗传和环境遗传和环境胚胎发育学说胚胎发育学说胚胎发育胚胎发育 肾源性剩余：肾源性剩余：成熟肾组织中的未成熟肾源性成分成熟肾组织中的未成熟肾源性成分 发生率发生率，组织学观察，组织学观察，WT1突变和突变和LOH 肾源性剩余的演变：肾源性剩余的演变：静止、成熟、退化、增生和形成肿瘤静止、成熟、退化、增生和形成肿瘤？胚胎肾的分化异常？胚胎肾的分化异常 端粒和端粒酶的活性在肿瘤发生过程中的作用 Wnt通路的激活与肾母细胞瘤的关系胚胎发育胚胎发育基因的改变基因的改变基因改变基因改变 WAGR WAGR综合征综合征1111p13p13缺失缺失WT1WT1 10 101515的散发型肾母细胞瘤中有的散发型肾母细胞瘤中有WT1WT1改变改变 WT1WT1蛋白是转录调节因子，抑制增殖因子的表达蛋白是转录调节因子，抑制增殖因子的表达 Ohta S WT1Ohta S WT1第第8 8、9 9号外显子的突变号外显子的突变 9 9 388 388编码区编码区 Phe-CysPhe-Cys 398 398编码区编码区 Pro-LeuPro-Leu Liu JJ WT1 Liu JJ WT1四种四种mRNAmRNA变异体产物失调变异体产物失调WT1WT2基因改变基因改变 Beckwith-Wiedmann Beckwith-Wiedmann综合征综合征11p1511p15WT2WT2 11p15 11p15区域存在有一大型的印迹区域（区域存在有一大型的印迹区域（DomainDomain）H19/IGF2H19/IGF2：IGF2mRNAIGF2mRNA；H19H19甲基化；连动开甲基化；连动开 关现象关现象 KCNQ1KCNQ1：Xin Z Xin Z 存在于存在于WT2WT2的关键基因区内，的关键基因区内，与与IGF2IGF2起协同作用起协同作用WT3及其他及其他基因改变基因改变 16q23.2-24.2 16q23.2-24.2缺失微卫星不稳定性缺失微卫星不稳定性WT3WT3 1p,4p,7p,14p,17q,18q 1p,4p,7p,14p,17q,18q p53 p53突变与间变型肾母细胞瘤突变与间变型肾母细胞瘤 家族易感性有关基因：家族易感性有关基因：11p13(WT1),17q12-21(FWT1),19q13(FWT2)11p13(WT1),17q12-21(FWT1),19q13(FWT2)基因治疗基因治疗免疫治疗免疫治疗实验治疗研究实验治疗研究基因治疗基因治疗 概念：将外源性基因转入宿主或瘤体内，表概念：将外源性基因转入宿主或瘤体内，表 达基因产物，从而达到治疗肿瘤的目的达基因产物，从而达到治疗肿瘤的目的 细胞水平，分子水平的治疗方法细胞水平，分子水平的治疗方法 针对性强，杀灭肿瘤细胞的同时不损伤正常针对性强，杀灭肿瘤细胞的同时不损伤正常 细胞细胞 包括突变代偿和分子化疗包括突变代偿和分子化疗基因治疗基因治疗概念：利用基因治疗技术修正癌细胞内引起癌概念：利用基因治疗技术修正癌细胞内引起癌变的分子损伤变的分子损伤 WT1WT1代偿：代偿：把含有把含有WT1WT1的染色体片段导入的染色体片段导入WT1WT1缺失的缺失的 肾母细胞瘤细胞株肾母细胞瘤细胞株 p53p53代偿：代偿：将含有野生型将含有野生型p53p53基因的腺病毒载体，转基因的腺病毒载体，转 导入间变型肾母细胞瘤株（导入间变型肾母细胞瘤株（RM1RM1）甲基化缺失的纠正：甲基化缺失的纠正：扭转扭转IGF2/H19IGF2/H19的作用机制，阻的作用机制，阻 断印迹的作用断印迹的作用突变代偿突变代偿概念：在癌细胞内特定地表达毒性基因以消灭概念：在癌细胞内特定地表达毒性基因以消灭癌细胞，以及通过对造血干细胞转导保护基因癌细胞，以及通过对造血干细胞转导保护基因以增强对传统化疗的耐受以增强对传统化疗的耐受 毒性基因系统：毒性基因系统：腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶/5-/5-flurocytosineflurocytosine，在肾母细胞瘤的动物模型的治疗实验中获得成功在肾母细胞瘤的动物模型的治疗实验中获得成功 多药耐药基因系统：多药耐药基因系统：将基因转导入骨髓造血干细胞，将基因转导入骨髓造血干细胞，增加机体对化疗的耐受，加大化疗剂量增加机体对化疗的耐受，加大化疗剂量基因治疗基因治疗分子化疗分子化疗免疫治疗免疫治疗 免疫监视：免疫监视：6060年代末年代末 BurnetBurnet和和ThomasThomas 免疫应答免疫应答:实验肿瘤学和肿瘤临床免疫学实验肿瘤学和肿瘤临床免疫学 生物反应调节剂（生物反应调节剂（BRMBRM）：）：能够直接或间接能够直接或间接地修饰宿主和肿瘤的相互关系从而改变宿主对地修饰宿主和肿瘤的相互关系从而改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答，使有利于宿主，不利肿瘤细胞的生物学应答，使有利于宿主，不利于肿瘤而产生治疗效应的物质或措施于肿瘤而产生治疗效应的物质或措施 免疫治疗免疫治疗 提高宿主的细胞免疫功能：提高宿主的细胞免疫功能：含有含有H H2Db2Db配体配体的的WT1WT1多肽（多肽（Db126Db126）CTLsCTLs杀伤作用；杀伤作用；Db-Db-126126免疫小鼠，使移植鼠获得长期生存免疫小鼠，使移植鼠获得长期生存 各类细胞因子：各类细胞因子：白介素，白介素，GMGMCSFCSF，TNFTNF，干干扰素，扰素，B7B7，募集炎症和淋巴细胞，杀灭微小残募集炎症和淋巴细胞，杀灭微小残留灶留灶 血管生成抑制因子：血管生成抑制因子：以血管生成各个环节为靶点以血管生成各个环节为靶点的血管生成抑制剂，将成为肿瘤防治的另一途径。的血管生成抑制剂，将成为肿瘤防治的另一途径。阻遏阻遏VEGFVEGF的血管抑制剂能抑制鼠模型的肾母细胞瘤的生的血管抑制剂能抑制鼠模型的肾母细胞瘤的生 长和转移；长和转移；TIMPsTIMPs能抑制金属蛋白酶的活性，减少细胞外基质的降解；能抑制金属蛋白酶的活性，减少细胞外基质的降解；诱导分化：诱导分化：肾母细胞瘤可能是后肾胚基分化迟滞肾母细胞瘤可能是后肾胚基分化迟滞的产物。的产物。维甲酸能使维甲酸能使W13W13细胞株（细胞株（WilmWilms s瘤细胞株）生长抑制瘤细胞株）生长抑制 WT1WT1能抑制维甲酸受体的表达从而影响肾脏的胚胎发育能抑制维甲酸受体的表达从而影响肾脏的胚胎发育 免疫治疗免疫治疗