生物制药药学导论优质公开课.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章 生物制药,第一节 生物制药的发展过程及其在医药、,工农业生产中的地位和重要性,生物制药,采用生物技术(生物工程)的原理生产药,物的过程,生物工程的基本含义,以现代生命科学为基础，结合先进的工程技,术手段和其他基础学科的科学原理，按照领,先的设计改造生物体或加工生物原料，生产,产品或达到某种目的,生命,科学,工程,科学,生物,工程,酶,工程,细胞,工程,基因,工程,微生物,工程,分离,工程,人类,健康,农业,资源,能源,环境,研究领域,服务领域,生物医药产业,目前，人类以上的生物技术成果集中应用于医药工业,开发特色新药或对传统医药进行改良，由此引起了医药工业的重大变革，生物技术制药得以迅速发展,目前，生物技术药品在全球1500亿美元的,药品市场中仅占8%，但由于其具有成本低、,成功率高、安全可靠等优点，能弥补化学药,品的根本缺陷，使之具有极强的生命力和,成长性,生物制药产品主要包括三大类：基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂,用于诊断、预防、控制乃至消灭疾病，在保护人类健康延长寿命中发挥着越来越重要的作用,生物技术与工农业,可持续发展农业：转基因农作物,工业生物催化：生物酶,第二节 生物制药的内容,生物,工程,酶,工程,细胞,工程,基因,工程,微生物,工程,分离,工程,一、基因工程,1、诞生：分子生物学的基本理论和,关键试验技术的结合,基本理论：大肠杆菌及其质粒的分子生物学,本质的阐明,关键技术：DNA重组技术、PCR技术等,基因工程（遗传工程、基因重组技术）,将不同生物的基因在体外剪切组合，并和载体（质粒、噬菌体、病毒）DNA连接，然后转入微生物或细胞内，进行克隆，并使转入的基因在细胞/微生物内表达产生所需要的蛋白质,2、基因工程的定义,功能,核酸分子,载体（病毒、质粒或噬菌体）,细胞、机体,表达蛋白,体外连接,导入,3、基因工程的研究内容,（1）、目的基因的分离,（2）、目的基因和载体的连接,（3）、将重组的DNA分子导入受体细胞,（4）、筛选阳性受体细胞,（5）、提取目的基因做进一步分析,（6）、目的基因和表达载体连接，,导入受体细胞，大量表达,3、基因工程在生物医药中的应用,生物技术中最成熟的应用领域,1980年代初，rh Insulin投放市场，标志基因,工程药物产业化的开端,美国FDA批准的基因重组蛋白质药物为 64种,重磅炸弹：rhEPO,rhG-CSF,rhuGH,rhGM-CSF,rh Insulin,rh IFN等年销售额数亿,甚至数十亿的药物,另外有300多个品种进入临床实验或待批阶段,抗肝炎的可食马铃薯疫苗,HIV疫苗等,二、发酵工程,1、概况,利用微生物的生长代谢活动来产生各种有,用物质的过程（微生物工程）,传统发酵工程,近代发酵工程,现代发酵工程,2、发酵工程的内容,微生物菌种的选育,发酵条件的优化和控制,反应器的设计,产物的分离、提取和精制,发酵类型,微生物菌体发酵,微生物酶发酵,微生物代谢产物发酵,微生物的转化发酵,生物工程细胞发酵,3、发酵过程的特点：,简单、易控、经济,4、发酵过程的应用,抗生素的生产,重组蛋白的生产,生物化工原料,其他,三、细胞工程,按照人们的意愿，改变细胞的生物学特性，,达到改良生物品种或创造新品种，或获得,某个有用物质的过程,体外培养技术、组织培养技术、细胞融合技术、,细胞移植技术、胚胎移植技术、基因转移技术,植物细胞工程、动物细胞工程,单克隆抗体的制备,B淋巴细胞,（产特异性抗体）,小鼠骨髓瘤细胞,（无限增值特性）,融合,杂交瘤细胞,既能产生特异性抗体，又可以无限传代,四、酶工程,1、历史,4000多年前，利用酶的催化作用生产酒精和醋,1897年，“酶”的提出,酵母碎片仍能使糖发酵成酒精,1926年，从刀豆提取液中发现脲酶结晶，,确定酶的蛋白质本质,1969年，日本应用固定化酶技术生产L型氨基酸,酶工程,2、酶的作用特点,（1）、生物酶主要是蛋白质,（2）、专一性强,1）底物专一性：,只催化一种底物，如脲酶,2）反应专一性：,能催化相同化学键或基团的底物，如消化酶,3）立体化学专一性：,对底物的立体化学构象有特殊要求，,如L乳酸脱氢酶,（3）、催化效率极高,（4）、反应条件温和,是有机或无机催化剂的10,6,10,13,倍,常温、长压、接近中性pH,（5）、辅酶和辅助因子,很多酶和非蛋白质成分存在时，才有催化作用,非蛋白因子即为辅酶或辅助因子，如ATP、Ca2,（6）、在细胞内，酶的活性受到多种因素调控,基因水平的调节,酶水平的调节,2、酶工程的定义,利用酶、细胞器或细胞所具有的特异的催化功能，,或者通过对酶的修饰改造，并借助生物反应器和,工艺过程来生产产品,酶、细胞的固定化,酶的修饰改造,酶生物反应器的设计,3、酶的来源和生产,化学合成法,提取法,发酵法,发酵法：,（1）微生物种类繁多，几乎所有的酶都可以,从发酵得到,（2）简单、经济、易操作,（3）可以通过诱变或基因改造产生新的高产,品种,化学合成法：氨基酸数目在100以下的酶,提取法：木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶等,生产周期长，原料有限，,易受技术经济条件影响,4、酶的分离纯化,纯化程度与用途有关,科学研究,医疗用途,食品,工业,高,低,5、酶分子的改造,分子修饰的方法改变已分离的天然酶的结构,应用分子修饰与基因工程相结合的方式,6、酶与细胞固定化,通过物理或化学方法处理，使酶限制或固定于,特定的空间，不易随着水流失，同时又能发挥,催化作用,优点：,可反复使用,便于酶和产物分离,反应条件易控,反应效率高,更适合于多酶催化,缺点：,一部分酶失活,消耗固定化载体，增加成本,增加酶和底物的结合阻力,7、酶反应器,利用酶所具有的催化功能，在体外模拟酶,的催化反应而设计的装置,是决定酶的工业化应用的关键因素之一,8、酶工程在医药工业中的广泛应用,利用固定化的青霉素酰化酶生产,6氨基青霉烷酸,利用各种酶生产医药中间体和前体,利用立体异构酶生产手性化合物,二、生物药品现状和发展前景,各国生物医药产业的概况,美国：起步早，资金投入大，居领先地位,欧盟、日本：紧跟其后,其他（包括中国）：有待发展,美国作为生物制药的发源地，无论是在经费投入、产品开发和研制，还是在产品生产和市场上都居于国际领先地位,自1971年第一家生物制药公司Cetus公司在美国成立开始试生产生物药品至今，已有生物制药公司约1400家，其中形成规模生产的有Amgen、Schering-Plough、Eli Lilly、Merke、Genentech等20多家公司,现代生物技术的发源地，又是应用现代生物技术研制新型药物的第一个国家，多数基因工程药物都首创于美国,生物技术市场资本总额超过400亿美元，年研究经费达50亿美元以上；正式投放市场的生物工程药物近种，已成功地创造出35个重要的治疗药物，并广泛应用于治疗癌症、多发性硬化症、贫血、发育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性及一些罕见的遗传性疾病,生物技术市场资本总额超过400亿美元，年研究经费达50亿美元以上；正式投放市场的生物工程药物近种，已成功地创造出35个重要的治疗药物，并广泛应用于治疗癌症、多发性硬化症、贫血、发育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性及一些罕见的遗传性疾病,我国生物技术药品现状,产品,适应症,干扰素,IFN-,1b*,IFN-,1b(滴眼液),IFN-,2a,IFN-,2a(栓剂),IFN-,2b,IFN-,2b(凝胶剂),IFN-,乙肝、丙肝,病毒性角膜炎,乙肝、丙肝,妇科病,乙肝、丙肝,疱疹等,类风湿,已上市近20个品种,产品,适应症,白介素,2,IL-2,125Ala IL-2*,125Ser IL-2*,G-CSF,GM-CSF,rhTNF,*,红细胞生成素EPO,重组链激酶SK*,重组葡激酶SAK*,癌症辅助治疗,癌症辅助治疗,癌症辅助治疗,白细胞减少症,白细胞减少症,肿瘤辅助治疗,肾性贫血,溶栓,溶栓,产品,适应症,碱性成纤维细胞生长因子(bFGF),人bFGF,牛bFGF,融合蛋白表皮生长因子EGF,EGF衍生物,生长激素GH,人胰岛素,白介素11(IL-11),抗IL-8鼠源单抗乳胶剂,Anti-CD3鼠源单抗,131I肿瘤细胞核嵌合抗体注射液,创伤、烧伤(外用),创伤、烧伤(外用),创伤、烧伤,创伤、烧伤,矮小病,糖尿病,血小板减少症,银屑病,抑制移植排斥,实体瘤,自主创新性低，绝大部分为仿制产品,绝大多数产品为在大肠杆菌表达,已批准上市的生物技术药物中只有EPO、CHO表达的乙肝疫苗、p53重组腺病毒注射液等为哺乳动物细胞表达的产品,同一产品生产厂家多、生产规模小，低水平重复建设，浪费了大量宝贵资源,2、生物药物的发展趋势,（1）资源利用与扩大开发,（2）利用现代生物技术开发新的生物药物,（3）寻找天然生理活性药物,（4）利用化学合成和蛋白质工程技术进行创新,（5）利用中西医结合技术研制新的生物药物,第三节 生物技术在新药筛选中的应用,新药高通量筛选的三个必要条件,高通量筛选技术,合适的疾病模型,足够的化合物库,生物技术用于高通量筛选技术,生物荧光检测、生物芯片技术等,生物技术用于新的疾病模型的发现,目前的疾病模型不超过500个,理论上有300015000个靶点,基因组、蛋白质组学,生物技术用于化合物库的建设,组合化学和组合生物催化,以某一先导化合物为基础，利用酶或微生物,转化的方法，产生大量相关的化合物库,