抗凝治疗与出血风险.ppt

Cliquez et modifiez le titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,抗凝,治疗与出血风险,哈尔滨医科大学附属四院,李学奇,ACS抗凝治疗20年的变化：疗效提高，出血增加,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,Death/MI,出血,1988,ASA,1992,ASA+,Heparin,1998,ASA+,Heparin+,Anti-GPIIB/IIIA,2003,ASA+,LMWH+,Clopidogrel,+,Intervention,With permission from Christopher Cannon,1988,出血,ESC指南中出血分级标准,TIMI出血分级标准,大出血,颅内出血或,临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降5g/dL,小出血,临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降3-5g/dL,轻微出血,临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降,3g/dL,GUSTO出血分级标准,ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS,严重或威胁,生命的出血,颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血,中度出血,需要输血，但不导致血流动力学受损的出血,轻微出血,不符合严重和中度出血标准的出血,ACS人群,中出血与死亡率的关系,ACS,患者大出血与院内死亡率增加相关,Moscucci et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23,24,045 ACS,患者参加,GRACE,注册研究,*After adjustment for comorbidities,clinical presentation,and hospital therapies,*p0.001 for differences in unadjusted death rates,OR(95%CI)1.64(1.18 to 2.28)*,0,所有,ACS,UA,NSTEMI,STEMI,10,20,30,40,*,*,*,*,5.1,18.6,3.0,16.1,5.3,15.3,7.0,22.8,院内死亡率,(%),院内大出血,Yes,No,UA/NSTEMI,患者输血与,30,天死亡率相关,Rao et al.JAMA 2004;292:1555-62,N=24,112 ACS,患者 来自,GUSTO IIb,PURSUIT,和,PARAGON,研究,*Adjusted for baseline characteristics,bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrit,HR=3.94*;95%CI:3.26 to 4.75,30,天死亡率,输血,未输血,累积死亡率,(%),Log-rank,p0.001,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,5,10,15,20,25,30,天,8.00%,3.08%,ACS,介入治疗患者出血与,30,天死亡率相关,Rao et al.Am J Cardiol 2005;96:1200-1206,PCI GUSTO 出血,未PCI GUSTO 出血,死亡风险,(Hazard Ratio),无,1.0,轻度,1.3,重度,16.5,0,5,20,10,15,无,1.0,轻度,2.1,中度,2.5,重度,10.9,中度,3.7,N=26,452 ACS,患者来自,GUSTO IIb,PURSUIT,和,PARAGON A&B,研究,ACS,患者出血与,6,个月死亡率相关,Rao et al.Am J Cardiol 2005;96:1200-1206,N=26,452 ACS,患者来自,GUSTO IIb,PURSUIT,和,PARAGON A&B,研究,未调整死亡率,调整的,HR(95%CI),无出血,5.2%(983/18,886),1.0,轻度出血,6.3%(273/4358),1.4,(1.2-1.6),中度出血,9.9%(253/2566),2.1,(1.8-2.4),重度出血,35.1%(107/305),7.5,(6.1-9.3),Hazard Ratio,GUSTO,出血,-5,1,5,15,10,出血事件显著增加患者住院时间及花费,住院天数,费用(美元),p0.01,p0.01,无出血,轻度出血,中度出血,大出血,无出血,轻度出血,中度出血,大出血,Rao SV,et al.Am Heart J.2008 Feb;155(2):369-74,增加住院天数,增加医疗花费,院内死亡率增加,30,天内死亡率增加,6,个月内死亡率增加,住院时间与费用增加,ACS,患者出血与死亡率增加显著相关,院内死亡率(%),Aspirin*,THN*,(噻吩并吡啶类药物),LMWH,UFH,*,GPIIb/IIIa,停止抗凝治疗可导致死亡率明显增加,Frederick A.Spencer,et al.Circulation 2007;116:2793-2801,*p0.001,*,*p0.05,病例：AMI伴消化道出血,病例：,AMI伴消化道出血,病例：,AMI伴消化道出血,病例：,AMI伴消化道出血,病例：,AMI伴消化道出血，停用抗凝药,病例：,AMI伴消化道出血，停用抗凝药,出血引起ACS死亡率增加的机制,导致血流动力学障碍,激发交感神经兴奋状态,输血诱发的微循环失调、NO耗竭、免疫作用,引起炎症反应,被迫停用抗血小板和抗凝药物,死亡率=ACS死亡率+出血死亡率+停药死亡率,ACS,治疗的新概念,出血导致死亡，心梗和脑梗风险增加,ACS,急性期大出血率与死亡率同样很高,预防出血与预防缺血事件同等重要，并且可以明显降低死亡、心肌梗死和脑梗塞的风险,出血风险分层是治疗决策的内容之一,“,不仅仅关注疗效和缺血并发症,同时还要注意到出血引发的相关风险,”,出血的易患因素,患者年龄（岁）,75,输血率,抗凝和抗血小板治疗：年龄与输血的关系,CRUSADE,注册研究,(n=2074),(n=2063),(n=714),(n=5879),(n=1955),(n=178),普通肝素,低分子肝素,血小板糖蛋白(,GP),IIb/IIIa,拮抗剂,治疗,:,大出血,(%),(n=2073),(n=2327),(n=3998),(n=237),(n=922),Alexander JAMA 2004;294:3108,抗凝药物剂量与大出血的关系,SYNERGY,研究表明从一种抗凝药转换为另一种,TIMI,大出血风险增加,2,倍,The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54,Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90,UFH,依诺肝素,0,全部,n=9978,未转换抗凝药,n=9180,转换抗凝药,n=798,5,10,15,20,患者比例,(%),TIMI,大出血,针对,10,027,例具有高风险心肌缺血并发症的,UA/NSTEMI,患者,给予早期侵入治疗的随机开放研究,*,各类肾功能组间比较 p0.0001,J J Santopinto,et al.Heart 2003;89:1003-1008,ACS伴肾功不全患者的出血及死亡率显著增加,*,*,GRACE,(n=11774),患者比例(%),死亡,大出血,肌酐清除率(ml/min),大出血,50,100,150,200,0.02,0.04,0.06,0.08,依诺肝素,磺达肝癸钠,OASIS-5,研究：,肌酐清除率与,9,天大出血发生率之间的关系,ACS,患者出血危险因素多变量模型分析,变量,校正比值比,P值,年龄（每递增10岁）,1.28,0.0001,女性,1.43,0.0001,肾功能不全史,1.48,0.0004,出血史,2.83,0.0001,GP IIb/IIIa拮抗剂,1.93,0.0001,PCI,1.63,0.0001,Moscucci M,et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23,ACS出血的处理,出血事件预防和治疗,去除危险因素或诱发因素,停药或减量,确定的减少出血的药物（GI出血史应用PPI）,特异性拮抗药物,华法林 维生素K（INR）,肝素 100u 鱼精蛋白1mg,低分子肝素?！,低分子肝素,的,中和治疗,鱼精蛋白只中和低分子肝素,60,的抗因子Xa活性,ACCP7,低分子肝素应用8小时出血继续,100抗因子Xa单位=0.5mg鱼精蛋白,对于小出血，应在不中断积极治疗前提下加以控制（,I-C,）,对于大出血，必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗，除非通过特殊介入治疗能完全控制出血（,I-C,）,由于输血对预后有不良影响，应个体化采用处理对策，禁止给予血流动力学稳定，红细胞压积,25%,，或血红蛋白,8g/L,的患者输血（,I-C,）,ACS治疗指南对出血风险的评估,Jean-Pierre Bassand,et al.Eur Heart J(2007)28,15981660,出血风险增加的相关因素（I-B）,大剂量或过量的抗栓治疗,抗栓治疗疗程过长,多个抗栓药物联用,切换不同的抗栓药物,高龄，肾功能减退，低体重，女性,低基线血红蛋白,介入性治疗,对高出血风险的患者，,采用已知的可降低出血风险的药物,、联合用药和非药物方法（如介入治疗）,（,I-B,）,Jean-Pierre Bassand,et al.Eur Heart J(2007)28,15981660,ACS治疗指南对出血风险的评估,止血药物分类,促进凝血活性的止血药,维生素K、醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精蛋白,抗纤溶药,氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶,血管止血药,酚磺乙胺、止血敏、安洛血（卡络柳钠）、芦丁,局部止血药,凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵,用于止血的血液制品,全血与新鲜冷冻血浆,凝血酶原复合物,凝血因子,血小板浓缩液,出血的预防,ACS患者出血风险相关危险因素,不可变因素,可变因素,年龄,治疗措施特征,性别,抗栓药物的选择,种族,抗栓药物的剂量,肾功能不全,抗栓治疗持续时间,贫血,ST-抬高,心脏标记物升高,糖尿病,高血压,STEVEN V.MANOUKIAN,et al.,Clin.Cardiol.30(Suppl.)2007:-24-34,减少出血的策略,确定每一个体的出血风险,(,年龄,、,性别,、,体重,、,肌酐清除率,、,出血史,）,使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）药物,使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能）,除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药物,介入治疗,优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使用闭合装置,发生出血后，使用确实能减少出血的药物,住院期间大出血比例(%),p=0.0006,LMWH,GRACE：LMWH患者出血发生率显著低于UFH,单用药物,Jean-Philippe Collet,et al.,EHJ 2005;26,:,2285,-2293,P=0.0420,UFH,联合Gpb/a抑制剂,住院期间大出血比例(%),LMWH,UFH,0.01,0.10,1.00,10.00,100.00,1,1,2,4,那屈肝素,瑞威肝素,依诺肝素,达肝素,Lisa R.Dolovich,et al.Arch Intern Med.2000;160:181-188,低分子肝素更好,普通肝素更好,低分子肝素和普通肝素比较导致大出血的比较,研究数量,相对风险,新型抗凝药物,2007 ESC NSTE-ACS指南中，引入了两种新型抗凝药物（,增加安全性？）,磺达肝癸钠,比伐卢定,比伐卢定：直接凝血酶抑制剂,水蛭素,纤维蛋白,纤维蛋白结合位置,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶,凝血酶,催化点,基底识别点,ATIII/,肝素,Rihal,Flather,Hirsh,Yusuf,1995,Acuity研究设计：随机分组,中到高度风险的不稳定心绞痛患者或NSTEMI患者给予介入治疗（N=13,800）,中到高度,ACS风险,UFH 或 依诺肝素,GP IIb/IIa,比伐卢定,GP IIb/IIa,比伐卢定,72小时内,冠脉造影,PCI,保守治疗,CABG,R*,依照临床常规,的剂量和次数,服用阿司匹林,和氯吡格雷,*依照血管造影分层,Stone GW et al,NEJM 2006;355:2203,随机后的日期,累积事件发生率,0,5,10,15,20,25,30,35,估计值,P,(log rank),11.7%,UFH/依诺肝素+IIb/IIIa(N=4603),比伐卢定+IIb/IIIa(N=4604),0.89,11.8%,比伐卢定 (N=4612),0.014,10.1%,Stone GW et al,NEJM 2006;355:2203,Acuity研究,-复合终点的净临床转归收益,首要,终点,净临床,转归收益,缺血,复合指数,大出血,比伐,卢定,10.1%,7.8%,3.0%,UFH/Enox,+IIb/IIIa,11.7%,7.3%,5.7%,RR(95%CI),0.86(0.77-0.97),1.08(0.93-1.24),0.53(0.43-0.65),P value,(,非劣性,),(,优良性,),0.001,0.015,0.02,0.32,0.001,0.001,Risk Ratio 95%CI,0,1,2,UFH/,依诺肝素,+GPI vs.比伐卢定,比伐卢定,有效,UFH/Enox+,IIb/IIIa,有效,上界非劣性分析,Stone GW et al,NEJM 2006;355:2203,Acuity,研究,首要终点结果,非双盲试验,非劣效性界值问题,不同研究方案的比较存在偏倚,短期和长期随访结果表明，出血风险的降低对于转归无影响,比伐卢定的局限性,总 结,ACS,治疗应综合考虑缺血与出血的风险,出血风险与年龄、性别、体重、肌苷清除率等相关,ACS,患者大出血与死亡率密切相关,制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内,合理选择低出血风险的药物、联合用药和非药物方法,The End,