晚期非小细胞肺癌的维持治疗.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,晚期非小细胞肺癌的维持治疗,肺 癌 的 治 疗,单纯外科治疗,外科为主的综合治疗,内科治疗：,大约80%，中位生存时间约8-10个月,大约,20%,5,年生存率约为,40%,Fidias PM,et al.,研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗,(95%CI:0.,与安慰剂组对比，吉非替尼用于III期患者同步放化疗后的维持治疗组患者中虽然无明显毒副作用的增加，但患者生存时间减少,能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处,可以是原先化疗方案中的某一个药物,健择维持治疗延缓症状恶化的情况,每周紫杉醇100 mg/m2,值得思考的还有在这类研究设计时是否未应选择EGFR通路相关的特定人群，以及采集并进行后继治疗的数据分析等,诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持/巩固治疗中获益,III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗无进展生存期与安慰剂相似,诱导期内，健择组 vs.,III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗无进展生存期与安慰剂相似,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择一线维持治疗的研究：基线特征-1,NSCLC的传统治疗及其局限性,100例接受一线含铂两药化疗,75例临床获益,（CR/PR/SD),观察并等待23个月,38例接受二线治疗,很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗,能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处,维持治疗的定义,维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后，继续采用化疗手段的一种延续治疗,在无显著毒副作用的情况下，维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展,维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药，并所用的维持剂量相对较小,NSCLC,随机入组,标准化疗,3,或,4,个周期最多不超过,6,周期,疗效,CR/PR,SD,停止原化疗方案改用某一单药,PD,或不可耐受的毒性,可以是原先化疗方案,中,的某一个药物,可以是原先化疗方案,外,的某一个药物,维持治疗的基本原理,Goldie,和,Coldman,的假设,1,提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞,Day,模型,2,采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化,诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持,/,巩固治疗中获益,诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对,NSCLC,患者，选择性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小,Goldie JH,et al.Cancer Treat Rep 1982;66:439-449.,Day RS.Cancer Res 1986;46:3876-3885.,维持治疗相关研究的概况,中晚期,NSCLC,在同一种化疗方案应用超过,46,周期后，可能得不到临床获益,较低剂量应用低毒性单药维持化疗是否可行仍未有定论，需开展更多临床研究来深入探究和解答,中晚期,NSCLC,维持化疗的临床试验能达到预期目的的研究报道很少,晚期,NSCLC,维持化疗,III,期临床研究,第三代化疗药物单药维持的循证医学依据,晚期,NSCLC,一线维持治疗药物,紫杉醇,长春瑞滨,多西他赛,健择,靶向药物,紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗的研究,Belani CP,et al.J Clin Oncol 2003;21:29332939.,每周紫杉醇,100 mg/m,2,，,3/4W,卡铂,(AUC=6)D1,紫杉醇,第一周期,150 mg/m,2,第二周期,100 mg/m,2,卡铂,(AUC=2),每周，,6/8,周,R,每周紫杉醇,70mg/m,2,，,3/4W(n=65),观察组,(n=65),16,周时的,缓解者,(n=130),N=400,维持化疗期,诱导化疗期,每周紫杉醇,100 mg/m,2,卡铂,(AUC=2),，,3/4W,R,Belani CP,et al.J Clin Oncol 2003;21:29332939.,紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展,Belani CP,et al.J Clin Oncol 2003;21:29332939.,紫杉醇维持治疗,3/4,度毒副反应发生率较高,报告至少,1,次,不良反应患者比例,报告至少,1,次,3/4,度,不良反应患者比例,长春瑞滨用于一线有效患者的维持治疗研究,Westeel V,et al.J Natl Cancer Inst 2005;97:499-506.,MIC,MIC,MIC,MIC,放疗,MIC,MIC,湿性,IIIB,和,IV,期,NSCLC,W1,W5,W9,W13,观察组,(n=90),长春瑞滨维持组,(n=91),缓解者,随机,分组,(N=181),MIC4,组在第,17,周后开始长春瑞滨维持,MIC-RT,组在第,18,周后开始长春瑞滨维持,长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期,Westeel V,et al.J Natl Cancer Inst 2005;97:499-506.,P=0.48,12.5,10.2,长春瑞滨维持治疗的严重毒性反应较大,Westeel V,et al.J Natl Cancer Inst 2005;97:499-506.,多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究,入组,IIIB/IV,期,既往未化疗,ECOG PS 0-2,允许,CNS,转移,主要终点：,OS,次要终点：,RR,PFS,QoL,不良反应,立即组,(n=142),多西他赛,75mg/m,2,D1,q3w,，直到,PD,或最多,6,周期,延迟组,(n=91),BSC,，直,PD,后多西他赛,75 mg/m,2,D1,q3w,直到,PD,或最多,6,个周期,R,CRPRSD,N=307,I:153,D:154,GC,阶段,(N=552),健择,1000mg/m,2,，,D1,、,8,卡铂,AUC 5,，,D1,q3w x 4,周期,Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,研究基线特征,-1,Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,研究基线特征,-2,Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,多西他赛维持治疗能延缓疾病进展,Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,多西他赛维持治疗未显著延长总生存期,Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,两组生活质量变化相似,(LCSS*,平均症状负荷指数,),*,LCSS=Lung Cancer Symptom Scale;*P-value from Mantel-Haenszel chi-square test,Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,中性粒细胞减少,发热型中性粒细胞减少,呼吸困难,腹泻,两组不良反应发生率相似,3/4,度不良反应发生率,Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论,本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显著性差异；,多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；,两组生活质量改善无显著性差异；,Fidias PM,et al.J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,健择联合顺铂一线化疗序贯健择单药维持化疗或,BSC,治疗对晚期,NSCLC,的作用,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择一线维持治疗的研究背景,晚期,NSCLC,一线化疗的最佳周期数通常为,4-6,周期,诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定患者的肿瘤负荷较低，很可能受益于维持化疗,理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进展，并改善疾病相关症状，且副作用较少,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择一线维持治疗的研究设计,研究目的,比较晚期,NSCLC,患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗与,BSC,相比，是否能改善疾病进展时间,次要终点,缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择,1250 mg/m,2,D1,、,D8,；,q3w,顺铂,80 mg/m,2,D1,；,q3w,2:1,健择,1250 mg/m,2,D1,8,；,3,周方案,+BSC,(n=138),BSC(n=68),诱导化疗阶段,N=352,维持化疗阶段,N=206,TTP,RR,SD,健择一线维持治疗的研究：入组标准,组织学或细胞学证实晚期,NSCLC,既往未接受化疗,且入组前,3,周内未进行任何其他形式的治疗,允许既往接受放疗,KPS70,分,存在符合,SWOG,标准的可测量病灶,年龄,19,岁,预计生存超过,12,周,正常骨髓造血功能,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择一线维持治疗的研究：基线特征,-1,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择一线维持治疗的研究：基线特征,-2,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择一线维持治疗：诱导化疗阶段的疗效,可评估患者,(n=338),Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高,健择维持治疗延缓症状恶化的情况,比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗与BSC相比，是否能改善疾病进展时间,维持期内，健择组 vs.,KPS80:n=107,(95%CI:0.,Peterson P,et al.,(95%CI:0.,J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,健择一线维持治疗延长总生存未达显著性,内科治疗：大约80%，中位生存时间约8-10个月,维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药，并所用的维持剂量相对较小,2006 ASCO Annual Meeting Abstract No.,J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,健择一线维持治疗显著延长进展时间,健择组：,6.6,个月,BSC,组：,5.0,个月,研究全程：,起始于健择顺铂诱导化疗,32%,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择一线维持治疗显著延长进展时间,维持阶段：,起始于维持治疗随机的时间点,健择组：,3.6,个月,BSC,组：,2.0,个月,80%,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择一线维持治疗延长总生存未达显著性,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,中位生存期,(,月,),P=0.195,P=0.172,健择维持治疗后，缓解率比治疗前显著提高,诱导期内，健择组,vs.BSC,组：,p=0.352,维持期内，健择组,vs.BSC,组：,p=0.554,客观缓解率,P80,者的总生存,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,中位生存期,(,月,),KPS80:n=99,KPS80:n=107,HR=2.1,(95%CI:1.23.8),HR=0,8,(95%CI:0.51.3),HR=2.1,(95%CI:1.23.8),HR=0,8,(95%CI:0.51.3),研究全程,维持阶段,健择维持组显著降低,KPS80,者的进展风险,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,30%,30%,健择维持治疗未明显增加不良反应,3/4,度不良反应,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择维持治疗延缓症状恶化的情况,回顾性分析健择维持治疗临床研究症状资料,采用,LCSS,对基线和每个周期的患者从,6,种症状上进行分级,共有,171,例患者随机入组,健择加,BSC,：,n=118,BSC,：,n=53,进行,LCSS,评估,LCSS=Lung Cancer Symptom Scale,Peterson P,et al.2006 ASCO Annual Meeting Abstract No.7140.,健择维持治疗显著降低各症状恶化风险,总体症状,(HR=0.59,，,p=0.013),食欲减退,(HR=0.52,，,p=0.042),疼痛,(HR=0.55,，,p=0.039),Peterson P,et al.2006 ASCO Annual Meeting Abstract No.7140.,41%,48%,45%,健择维持治疗的研究结论,健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持化疗可显著延长肿瘤进展时间,对于一般状况比较好的患者，健择单药维持化疗可显著改善生存期,健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险,健择单药维持治疗毒性反应轻微,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,III,期,NSCLC,同步放化疗后维持治疗的,SWOG0023,研究,Kelly K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.,放化疗同步 巩固治疗 维持治疗,预计,840 pts 642 pts(80%),CDDP 50 mg/,2,D1,8,29,36,VP-16 50mg/m,2,D1-5,29-33,XRT 1.8-2 Gy/d,61 Gy,DOCETAXEL,75 mg/m,2,x 3 cycles,安慰剂,吉非替尼,500 mg/day,250 mg/day,R,两组基线均衡良好,Cancer Treat Rep 1982;66:439-449.,NSCLC的传统治疗及其局限性,健择一线维持治疗的研究：基线特征-1,多西他赛维持治疗能延缓疾病进展,健择单药维持治疗毒性反应轻微,Fidias PM,et al.,J Natl Cancer Inst 2005;97:499-506.,J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,卡铂(AUC=6)D1,III期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗无进展生存期与安慰剂相似,能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生存的益处,J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,健择1000mg/m2，D1、8,J Clin Oncol 2008;27:downloaded online.,III,期,NSCLC,同步放化疗后吉非替尼维持治疗总生存期不如安慰剂,Kelly K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.,P=0.013,HR=0.633,95%CI:0.44-0.91,III,期,NSCLC,同步放化疗后吉非替尼维持治疗无进展生存期与安慰剂相似,Kelly K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.,P=0.17,HR=0.80,95%CI:0.58-1.10,两组死亡事件的分析,Kelly K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.,研究不良反应发生率,3/4,度不良反应,Kelly K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.,SWOG0023,研究结论,与安慰剂组对比，吉非替尼用于,III,期患者同步放化疗后的维持治疗组患者中虽然无明显毒副作用的增加，但患者生存时间减少,原因有待更深入的分子学研究分析,值得思考的还有在这类研究设计时是否未应选择,EGFR,通路相关的特定人群，以及采集并进行后继治疗的数据分析等,Kelly K et al,JCO 2008;26(15):2450-2456.,在健择铂类一线化疗后，继以健择单药维持治疗与仅使用最佳支持治疗相比较，能显著延缓患者的疾病进展时间，总生存也有获益的趋势,尤其是KPS80的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量,维持治疗对NSCLC患者的意义总结,存在的问题与思考,维持治疗的准确定义？,现有的维持治疗研究为什么都未显著延长总生存？,维持治疗是否应当进行患者选择？,维持治疗应当进行怎样的患者选择？,维持治疗的临床研究应当如何设计？,维持治疗的疗效应用什么指标来评估？,靶向药物在维持治疗中扮演怎样的角色？,谢 谢！,