药剂学第8章-缓、控释制剂.ppt

<p>单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章 缓、控释制剂,第一节 缓、控释技术概述,一、缓释、控释制剂的定义,缓释制剂,(sustained-release preparations),系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程。注射型缓释制剂的药物释放可持续数天至数月；口服缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。但药物从制剂中的释放速率受外界环境如,pH,等因素影响。在国外，这类制剂的英文名亦称,prolonged action preparations (,长效制剂,),、,extendedrelease preparations,retard preparations,等。,控释制剂,(controlled release preparations),系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。,狭义的控释制剂则一般是指在预定时问内以零级,或接近零级速度释放药物的制剂。它与缓释制剂,不同的是，其药物释放更加平稳，药物从制剂中释放速率不受环境和酶等外界因素的影响。,中国药典,2005,年版对缓释和控释制剂有明确规定。缓释制剂系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地桓速或接近恒速释放、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。,二、缓释、控释制剂的特点,缓释与控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于,其具有以下特点。,(1),对生物半定期短或需要频繁给药的药物可以减少服次数，方便患者长期服药大提高病人服药的顺应性。,(2),通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用和提高疗效。,(3),对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道的局部浓度，从而减小刺激性。,(4),有时可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。,骨架型：亲水凝胶,(,胃内滞留,),型，溶蚀型，不溶型，粘附片，漂浮片；,缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片,膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小丸等,缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等）,渗透泵型控释制剂；,液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂等）；,迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）,三、常用口服缓、控释制剂类型,口服缓、控释制剂的进展,单方：复方缓控释制剂，多种组合,每日多次：每日一次,新型的渗透泵技术,脉冲给药系统,第二节 缓、控释制剂的制备和评价,一、缓控释制剂的释药原理和方法,（一）溶出原理：,根据溶出原理：难溶性盐、增大粒径、亲水性胶体骨架,(1),制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素的普鲁卡因盐药效比青霉素钾,(,钠,),盐显著延长；醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯，一般以油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水相，然后水解为母体药物面产生治疗作用药效约延长,23,倍。,(2),与高分子化合物生成难溶性盐 如高分子化合物鞣酸与生物碱类药物,(,如,N,甲基阿托品,),可形成难溶性盐，其药效比母体药物延长，碱性蛋白,(,如鱼精蛋白,),可与胰岛素结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持,1824h,或更长。,(3),控制粒子大小 药物的表面积与溶出速率有关，,故难溶性药物的颗粒直径增加可使其溶出减慢。,例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒较粗,(,大部分超过,10,m),，其作用可长达,30 h,，含晶粒较小,(,不超过,2,m),的半慢性胰岛素锌，作用时间则为,1214h,。,(4),将药物包藏干溶蚀性骨架中 是指用脂肪、蜡类等物质为主要基质制成的缓释制剂。药物溶于或混合于这些基质中，其释放速率与脂肪酸能被水解的难易有关，例如棕搁酸甘油酯对磺胺释放速率的影响按单、双、三酯的顺序递增。,(5),将药物包藏于亲水性高分子骨架中 是指以亲水性高分子为骨架制成片剂。在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶于体液中。,（二）扩散原理：,水不溶行膜包衣：,含部分水溶性膜包衣：,水不溶孔道：,符合,Higuichi,方程,(1),增加粘度,增加溶液粘度以延长药物作用时间的方法主要用于注射液或其他液体制剂。如明胶用于肝素和维生素,B12,：,PVP,用于胰岛素和皮质激素等，均有延长药效的作用。,CMC(1%),用于盐酸普鲁卡因注射液,(3,),可使作用延长至约,24h,。,(2),包衣,先将水溶性药物与适宜辅料混合压成片芯或制成小九，然后用不溶性聚合物,(,如聚氯乙烯,),包衣，聚合物中加入少量的水溶性致孔剂当制剂与胃肠液接触时可以产生微孔。改变聚合物包衣膜的结构，可调节释药速度。,(3),制成缓释微囊 囊膜的厚度、微孔的孔径、,微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。常用的包囊材料有明胶、阿拉伯胶、,PEG,、,EC,、聚乳酸等。,(4),制成不溶性骨架片刑 水溶性药物较适于制备这类片剂。骨架材料为不溶性塑料。药物释放完后，骨架随粪便排出体外。,(5),制成乳剂 水溶性药物可将其溶液制成,W/O,型乳剂，肌内注射后，水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有缓释作用。,（三）溶蚀原理：,溶蚀溶出型,溶蚀扩散型,nsHAp,SOD Ca,2+,浓度溶解曲线,a.pH4.0,醋酸缓冲液；,b.pH5.6,醋酸缓冲液；,c.pH5.6,磷酸缓冲液；,d.pH7.4,磷酸缓冲液,nsHAp,SOD,释放度曲线,a.pH4.0,醋酸缓冲液；,b.pH5.6,（四）渗透泵技术原理,利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能在体内均匀恒速地释放药物。,现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达,40535066kPa,，而体内渗透压仅为,760,kPa,。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等直到片芯的药物溶尽。,片芯中药物未完全溶解时，释药速率按恒速进行，当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓度，释药速率也逐渐下降至零。控制水的渗入速率即可控制药物的释放速率，而水的渗入速率取决于,膜的通透性能,和,片芯的渗透压,。,K,、,A,、,L,分别为膜的渗透性、面积和厚度，,为渗透压差,渗透泵技术,多室渗透泵：,微孔膜渗透泵,肠溶型渗透泵,胃内漂浮型渗透泵,粘膜给药用渗透泵,植入用渗透泵,单室渗透泵：单层、多层,渗透泵技术,渗透泵技术,（五）离子交换树脂原理,离子交换树脂的控释应用主要是在胃肠道中控制药物释放,(,口服药树脂控释系统,),和作为载体用于靶向释放系统。,离子交换树脂是由线型离子型聚合物经交联而成，在树脂结构上具有可解离的酸性或碱性基团，所以与荷正电或荷负电药物结合形成不溶性聚合物盐,(,药物树脂,),，即阳离子交换树脂,(,如磺酸型阳离子交换树脂,),用于荷正电型药物树脂的制备；阴离子交换树脂,(,如季胺型阴离子交换树脂,),用于荷负电型药物树脂的制备。药树脂可进一步制成胶囊剂、片剂或混悬剂供口服，在胃肠液中，药物被交换而释放。药树脂释药较快，为进一步控制其释放，可采用微囊化等技术对药树脂进行包衣。,在口服药树脂后，在胃肠道中与内源性离子发生,离子交换反应，缓慢地释放出药物。荷正电药物和阳离于交换树脂结合形成药树脂，胃肠液中的,H,、,Na,和,K,可将药树脂中的药物交换出来。荷负电药物和阴离子交换树脂形成药树脂，服用后，胃肠液中的,Cl,可将药物树脂中的药物交换出来。,Pennkinetic,：,将药树脂用浸渍剂如,PEG4000,和甘油处理，阻止树脂在水性介质中膨胀，最后采用沸腾包衣技术用水不溶聚合物乙基纤维素对药树脂包衣作为速率控制屏障来调节药物释放。,优点：,不发生树脂膨胀导致的药物突释,药物释放不依赖于胃肠道内的,pH,值、酶活性、温度等，由于胃肠道液中离子种类及强度相对恒定，因此药物释放速率恒定,含有大量的药树脂微囊，可消除胃排空影响，延长释放时间,掩盖不良气味,可制成稳定的液体控释制剂，供儿童和吞咽困难的老年人服用,二、缓控释制剂的设计,缓释、控释药物制剂的最终疗效由三个基本因素决定：,药物本身的性质,，包括理化性质、药动学和药理学性质；,胃肠道的生理环境,，如胃肠运动、,pH,等；,缓、控释系统的持性,，如释药类型、释药机制等。因此设计特定药物的缓、控释制剂首先必须对该药物作全面的研究，包括药物理化性质、药物动力学、药理学、药效学以及生理学特征，同时也必须考虑给药系统的特点、制各工艺以及影响其性能的主要因素，有时还需要考虑制剂大量生产可能出现的问题。然后根据临床治疗需要，应用药动学原理对制剂的释药时间、释药速率进行合理设计，使制剂具有较平稳的血药浓度和较长的疗效。,（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素,1,药物的理化性质,(1),pKa,、解离度和水溶性,对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的,pKa,和吸收的关系很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合溶解度小于,0.1mg,ml,的药物制成缓、控释系统时，常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解度与胃肠道生理,pH,关系密切的药物很难控制释药速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。,(2),油水分配系数,药物的油水分配系数对药物 吸收的影响较大，因为药物穿过生物膜的能力,(,渗透性,),取决于药物的油水分配平衡。油水分配系数过大或过小都会影响药物的吸收。药物的油水分配系数大，其脂溶性高，容易透过生物膜，但不易进一步渗入水性体液；相反，油水分配系数小的药物，水溶性大，容易渗入体液，但不易透过生物膜。,(3),体内稳定性,药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂十分重要。某些药物因胃肠液的,pH,变化或酶的作用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环境，对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药系统，应考虑改变给药途径。,此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特性的影响。,2,药理学性质,在设计中应当充分了解、谨慎考虑药物的,局部刺激性、有效剂量与治疗指数等药理学性质。一般,0.5,1.0g,的单个剂量是口服制剂的最大剂量。虽然异型片的出现在一定程度上可进一步增加剂量，但作为口服的制剂，其大小仍有一定限制，应以便于吞服为原则。对于治疗指数,(TI),小的药物在设计中应注意血药浓度的波动性，稳态血药浓度的峰谷比值小于,TI,，此类药物最好是零级释药。,TI,小且有效剂量很小的药物还应严格控制制备工艺以减少批间及批内差异。,3,药动学性质,(1),生物半衰期,药物的,生物半衰期,以及药物,作用持续时间,是设计口服缓释或控释系统时须考虑的两大重要因素。药物半定期的长短决定药物作用持续时间。对于大多数药物，半衰期长的其持续作用时间也长；半衰期短的药物，其持续作用时间也短，制成缓释或控释制剂可以延长作用时间、减少用药频率。但是也有些药物不遵守这一规律，作用持续时间常常长于半衰期，如单胺氧化酶抑制剂和皮质激素类，这类药物的缓释制剂与它们的普通制刑具同等的体内效应。,生物半衰期很长的药物，若制成缓释或,控释系统，很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒副作用，但是一些生物半衰期长的药物，如地高辛,(,半衰期为,34h),，制成合适的缓、控释制剂后，可降低毒副作用。半衰期过短的药物也不宜制成缓释或控释制剂，这些药物若制成缓释或控释制利时，,所需的剂量过高，,超出一般剂型所能容纳的负荷，给病人服药和制备带来困难，还可能存在安全问题。到目前为止，适宜制成缓、控释制剂的药物生物半衰期范围仍没有确立。,(2),体内吸收,药物制剂口服后在体内的动态过程受诸多因素影响，了解这些因素是设计制剂的重要前提，口服后吸收不完全或吸收无规律的药物，例如季胺盐类药物、铁盐类药物以及地高辛等很难制成理想的缓、控释制剂。一般而言，,在胃肠道整段或较长部分都能吸收的药物,是制备缓释、控释系统的良好候选药物，有特定吸收部位的药物,(,如维生素,B,2,),通常制成胃肠道滞留型缓释、控释制剂，以延长药物吸收时间。,(3),组织分布,药物在组织的分布在整个药物动力学中是一个重要因素，它不仅影响体循环中的药物浓度，而且限制药物在血液与细胞外液之间的平衡速率。影响药物在组织分布的主要因素是药物与组织结合及与血液中蛋白结合。被结合的这部分药物可视为无活性，也不能透过生物膜，但较高的结合率能延长药物的作用时间，易造成药物在体内的积累，一般不宜制成缓释系统。,(4),药物代谢,在设计口服缓释或控释制剂时，对肝代谢应考虑两个方面：长期服用后，能诱导或抑制药酶合成的药物，不适于制成缓释或控释系统，因为难以控制和维持平稳的血药浓度；经肠壁代谢的药物或具首过效应的药物，也不宜制成缓释或控释制剂。如果将这些药物设计成缓释或控释系统，往往会造成药物的生物利用度降低。但是如果这类药物代谢过程是恒定的，则仍有可能制成缓释或控释系统。,4,生理学性质,胃排空、肠蠕动、粘膜表面积、有效吸收,部位、特殊吸收部位和食物等均能影响口服缓、控释制剂在胃肠道的释放和吸收。制剂有限的胃肠道滞留时间限制了制剂的释药时间。,由于影响胃肠道排空的因素很多，很难估计口服控释制剂的最佳释药时间，一般认为,12h,是口服控释制剂的最大释药时间。这样可避免在,12h,后残留在制剂中的药物进入粪便或被肠内细菌降解。但,12h,最大释药时间不适用于胃内滞留漂浮型缓释片和粘附于胃肠粘膜的一类制剂。,（二）口服缓释、控释制剂的设计,1,设计基本程序,对缓、控释系统设计前所需要的基本背景资料的充分了解是研究工作的重要环节就目前而言，还不能直接根据药效学实验模型或理论模型设计释药系统，迄今仍然是,根据临床需要,，主要应用药动学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率以及速释与缓释部分比例等加以综合设计，尽量使制成的制刑具有较平稳的血药浓度和较长的作用维持时间，或者拉要求实现定时脉冲释药、定位释药等。为实现设计目标，首先必须掌握药物在体内的药动学模型嵌合情况，以及各个药动学参数,(,如,Ke,V,等,),、临床最佳治疗浓度、缓释维持时间等基本数据。,2,缓释、拴释制剂的剂型及其生产可行性,设计缓、控释系统应注意,选择合适剂型,。目前，,已开发了大量缓、控释制剂品种，涉及多种不同,制备工艺和控制技术。就口服缓、控释系统而言，应用的剂型就有片刑、九剂、颗粒刑、胶囊等，各剂型又可细分为骨架型、膜控型和生物降解型等，其中以骨架型片居多。,在控释水平和生产重现性等方面，国内外差距还较大。,设计缓释、控释系统除了要掌握设计理论，还需要考虑剂型及制剂生产可行性。制剂工艺尽量简化，便于大生产；生产质控指标应定量化，,减少经验性操作,，提高重现性。如片剂应考虑原辅料的来源、细度、制较大小及均匀性、辅料配比以及片剂硬度等；膜控制剂应注意成膜时间、温度、喷雾压力等。,（三）缓释、控释制剂的常用材料,缓释、控释制剂的辅料,辅料是调节药物释放速率的重要物质。制各级、控释制剂，需要使用适宜的辅料,(,赋形剂、附加剂,),，使制剂中药物的释放速率和释放量达到医疗要求。,缓、控释制剂中主要起缓释作用的辅料主要有骨架材料,(,包括溶蚀性骨架材料、亲水凝胶骨架材料和水不溶性骨架材料,),和膜控材料等。,溶蚀性骨架材料是一大类疏水性强的脂肪与蜡类材料，常用的有动物脂肪、硬脂酸、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。,亲水高分子骨架材料有羟丙甲纤维,(HPMC),、羟丙基纤维索,(HPC),、羟乙基纤维素,(HEC),、甲基纤维索,(MC),、羧甲基纤维素钠,(CMCNa),、聚维酮,(PVP),、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖等。常用的水不溶性骨架材料有乙基纤维索,(EC),、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯,(PVC),、乙烯,醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等膜控材料是高分子聚合物成膜材料。,（四）缓释、控释制剂的制备,1,骨架型缓释、控释制剂,(1),骨架片的处方与工艺,1),亲水性凝胶骨架片,：,例；阿米替林缓释片,(50mg,片,),处方,阿米替林,50mg,枸櫞酸,10mg HPMC 160mg,乳糖,180mg,硬脂酸镁,2mg,制备,将阿米替林与,HPMC,混匀，枸櫞酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。,2),蜡质类骨架片：,例：硝酸甘油缓释片,处方,硝酸甘油,0.26g(10%,乙醇溶液,2.95ml),硬脂酸,6.0g,十六醇,6.6g,乳糖,4.98g,微晶纤维索,5.88g,硬脂酸镁,0.15g,滑石粉,2.40g,聚维酮,(PVP)3.1g,微粉硅胶,0.54g,共制,100,片,制法,将,PVP,溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到,60,，使熔。持微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌,1h,；将上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置,30min,，待成团块时，用,16,目筛制粒。,30,干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本品,12h,释放,76,。开始,1h,释放,23,，以后释放接近零级。,3),不溶性骨架片,：不溶性骨架片的材料有,聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸一丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素等。此类骨架片药物释放后整体从粪便排出。制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。如用乙基纤维索则可用乙醇溶解，然后按湿法制粒此类片剂有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片，现应用不多。,(2),缓释、控释颗粒,(,微囊,),压制片：,第一种方法是将三种不同释放速度的颗粒混合压片，如一种是以明胶为粘合剂制备的颗粒，另一种是用醋酸乙烯为粘合剂制各的颗粒，第三种是用虫胶为桔合刑制备的颗粒，药物释放受颗粒在肠液中的溶解作用所控制，明胶制的颗粒蚀解最快，其次为醋酸乙烯颗粒，虫胶颗粒最慢。,第二种方法是微囊压制片。如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片子。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。,第三种方法是将药物制成小九，然后再压成片子，最后包薄膜衣。如先将药物与乳糖混合，用乙基纤维素水分散体包制成小九，必要时还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理，然后压片。再用,HPMC(5cPas),与,PEG400,的混合物水溶液包制薄膜衣，也可在包衣料中加入二氧化钛，使片子更加美观。,(3),胃内滞留片：,例：呋喃唑酮胃漂浮片,处方,呋喃唑酮,100g,十六烷酵,70g,HPMC 43g,丙烯酸树脂,40g,十二烷基硫酸钠 适量 硬脂酸镁 适量,制备,将药物和辅料充分混合后用,2,HPMC,水溶液制软材，,40,干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片。每片含主药,100mg,。,(4),生物粘附片：,例；普萘洛尔生物粘附片,将,HPC(,分子量,310,5,，粒度,190,一,460,m),与卡波普,940(,粒度,2,6,m),以,1,：,2,磨碎混合。取不同量的普萘洛尔加入以上混合聚合物制成含主药,10mg,、,15mg,及,20mg,三种粘附片。在,pH3.5,及,pH6.8,两种缓冲液中均能起到缓释长效作用。,(5),骨架型小丸：,采用骨架型材料与药物,混合，或再加入一些其他成形辅料，,如乳糖等，调节释药速率的辅料有,PEG,类、表面活性剂等，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸，即为骨架型小丸。骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同。,2,膜控型缓释、控释制剂,(1),微孔膜包衣片：,(2),膜控释小片,(3),肠溶膜控释片,(4),膜控释小丸,3,渗透泵片,渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等渗透压活性物质,(,即渗透压促进剂,),起调节药室内渗透压的作用，其用量多少关系到零级释药时间的长短，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。推动剂亦称为,促渗透聚合物,或,助掺剂,，能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔，常用者有分子量为,3,万到,500,万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯，分子量为,1,万一,36,万的,PVP,等。除上述组成外，渗透泵片中还可加入助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。,例：维拉帕米渗透泵片,处方,片芯处方,盐酸维拉帕米,40,目,)2850g,三、口服缓释、控释制剂的体内外评价,（一）体外释放度试验,释放度试验是筛选处方和确定工艺的重要手段，而且对缓、控释制剂的质量控制有着重要作用。,中国药典,2005,年版附录收载溶出度试验有三种方法：转篮法、桨法和小杯法。,通常选用转篮法，若选用桨法应注意转速的调整,(,相同条件下桨法的溶出速率约是转篮法的,2,倍,),，小剂量药物常选用小杯法。,释放度试验采用溶出度试验的装置。不管转篮法或桨法，主要测定条件如下。,(1),温度,371,。,(2),转速 视各种药物制剂而定，通常采用,50,或,100 r,min,为多。,(3),溶剂 多采用人工胃液、人工肠液、,0.1mol/L,盐酸、,pH6,8,磷酸盐缓冲液或,pH4,8,缓冲液，溶剂须使药物的镕出保持强槽状态,(,一般要求体积不少于形成药物饱和溶液量的,3,倍,),并脱气。难溶性药物可在溶剂中加人少量十二烷基硫酸钠,(,一般,0.5,以下,),、异丙醇、乙醇,(,浓度,10,以下，不得超过,30,),，若用醇类的溶出介质，应提供体内外相关依据。在测定口服缓释制剂释放度无特殊情况，一般开始在人工胃液中测定,2h,，之后更换人工肠液直至试验结束。也有人为了考察药物在人工胃液,(pH1.2),到人工肠液,(pH 7.08),这一,pH,范围内的释放和稳定情况，采用,pH,梯度法，每隔一定时间,(,如,0.5h),更换一次溶剂，直至药物释放完全。,(4),取样点的设计与释放度限度 缓释、控释制剂,的释放度至少测三个取样点：第一个取样点，通常是,0.5,2h,，释放量控制在,30,左右，该取样点主要考察制剂有无突释效应；第二个取样点,(4,6h),释放量控制在约,50,；第三个取样点,(7,10 h),释放量控制在,75,以上，说明释药基本完全。以上只是考虑药物在胃肠道内的停留时间，此外，还应根据药物在胃肠道内吸收部位及给药间隔,(,如每天服,1,次还是每天服,2,次,),进行适当调整，每,24h,口服,1,次的缓释、控释制剂的取样时间可以适当延长、释放量可以适当增减。,对于试验的新产品，还应观察释放的均一性，并对多批产品的释放参数进行方差分析。,（二）体内试验,体内试验是判断制剂内在质量是最有效的方法。我国,药品注册管理办法,规定，新研制的缓、控释制剂应当提供与普通制剂比较的单次或者多次给药的动物药代动力学研究资料，以考察新研制的缓、控释制剂在动物体内是否有缓释效果以及是否与普通制剂有相同的吸收程度；新研制的缓、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究,(,生物利用度和生物等效性试验,),和临床试验。,（三）体内外相关性,1,、体内,-,体外相关性的建立,2,、体内,-,体外相关性的检验,“,药品注册受理信息”,共35项,1:对乙酰氨基酚控释片(临床),2:多巴丝肼控释胶囊(临床),3:非洛地平控释片(生产),4:格列齐特控释片(临床),5:格列吡嗪控释片(),6:格列吡嗪控释片(临床),7:格列吡嗪控释片(生产),8:环维黄杨星,D,控释片(临床),9:己酮可可碱控释片(临床),10:甲磺酸多沙唑嗪控释片(临床),11:酒石酸二氢可待因控释片(临床),12:卡左双多巴控释片(临床),13:可乐定控释贴(),14:克拉霉素控释片(临床),15:硫酸沙丁胺醇控释片(临床),16:硫酸沙丁胺醇控释片(生产),17:美愈控释胶囊(临床),18:双环醇控释片(临床),19:酮洛芬控释胶囊(临床),20:酮洛芬控释小丸(临床),21:硝苯地平控释片(临床),22:熊去氧胆酸控释胶囊(临床),23:盐酸奥昔布宁控释片(临床),24:盐酸地尔硫卓控释小丸胶囊(生产),25:盐酸丁咯地尔控释片(临床),26:盐酸尼卡地平控释片(临床),27:盐酸帕罗西汀控释片(临床),28:盐酸文拉法辛控释片(临床),29:盐酸哌甲酯控释片(生产,),30:盐酸羟考酮控释片(临床),31:异烟肼控释片(生产),32:正清风痛宁控释胶囊(临床),33:正清风痛宁控释片(临床),34:注射用曲普瑞林控释剂(临床),35:吡那地尔控释胶囊(临床),“批准临床研究的新药”,共15项,1:布洛芬控释片,2:单硝酸异山梨酯控释胶囊,3:非洛地平控释片,4:格列吡嗪控释片,5:克拉霉素控释片,6:硫酸沙丁胺醇控释胶囊,7:硫酸沙丁胺醇控释片,8:尼莫地平漂浮控释片,9:双环醇控释片,10:酮洛芬控释胶囊,11:硝苯地平控释片,12:盐酸奥昔布宁控释片,13:盐酸地尔硫卓控释胶囊,14:盐酸尼卡地平控释片,15:盐酸曲马多控释片,“药品注册批准信息”,共9项,1:对乙酰氨基酚控释片,2:格列吡嗪控释片,3:盐酸丁咯地尔控释片,4:注射用曲普瑞林控释剂,5:硝苯地平控释片,6:甲磺酸多沙唑嗪控释片,7:硫酸沙丁胺醇控释片,8:卡左双多巴控释片,9:盐酸地尔硫卓控释胶囊,</p>