中山医科大学类风湿关节炎.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,类 风 湿 关 节 炎,中山医科大学附属第一医院内科风湿免疫专科,梁柳琴,类风湿关节炎（,RA）,是自身免疫介导的，以侵犯关节,滑膜,为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以,25,50,岁的青壮年多见，女性发病率高于男性,2,3,倍。,类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。,病因与发病机理,（病因未明，认为与下列因素有关）：,1.,遗传易感性：与,HLADR4,相关。,HLADR4,分子,链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响,RA,的严重性和预后。,2.,感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。,EB,病毒的,VCA,抗原与免疫球蛋白,Fc,段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的,GAG,蛋白。,3.,内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑垂体肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。,4.,免疫学异常。,临 床 表 现,起病方式：多数病人（,60-70%,）为隐匿起病；少数（,8-15%,）以急性的方式起病，还有部分（,15-20%,）介入两者之间，称为中间型。,关节表现,：滑膜炎,疼痛压痛,肿胀,畸形,功能障碍,RA,的靶关节,-,RA,主要侵及周围小关节和大关节，以近端指间关节、掌指关节和腕关节最常见，几乎所有,RA,病人均或迟或早会累及这三组关节中的至少一组，我们将这三组关节称为,RA,的靶关节。,其它依次为足、肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节等。,呈对称性多关节炎。,急性发作期，呈现程度不一的红、肿、热、痛和功能障碍。,关节炎迁延不愈或反复发作，可形成关节畸形，如鹅颈畸形、尺侧偏斜、钮扣花畸形等。,RA,滑膜炎：,*滑膜炎是类风湿关节炎的病理特征，滑膜炎的滑膜肿胀和滑膜腔积液使受累的关节表现为肿胀和疼痛。,*许多关节炎可出现滑膜炎：强直性脊柱炎等血清阴性脊柱关节病、血清阴性滑膜炎、骨关节炎等。,RA,的关节表现有几个具有鉴别诊断意义的特点：,晨僵：,RA,的关节炎常常表现为夜间疼痛加重和晨僵现象，活动后症状减轻，这是与骨关节炎鉴别的要点之一；,远端指间关节：,RA,甚几乎不直接累及远端指间关节，远端指间关节的变形多是由于腱索牵拉所致，而常累及远端指间关节的疾病是骨关节炎和银屑病关节炎；,中轴关节：,RA,甚少以累及胸椎、腰椎和骶髂关节为主者。,关节外表现：,关节外表现为,RA,病情严重或病变活动的征象，有时非常突出，或单独出现或在关节炎之前后出现。,(1),类风湿结节：,15%-25%,RA,病人有类风湿结节，分为浅表结节和深部结节两种类型。前者易发生于关节隆突部及经常受压处,(,肘部、关节鹰嘴突、骶部,),，大小自数毫米到数厘米，一个或数个不等，一般不引起疼痛，多发生在,RA,晚期和有严重的全身症状的患者,(2),类风湿血管炎：,病理上为坏死性血管炎，累及皮肤者临床表现为掌红斑，,皮肤的血栓性紫癜及溃疡形成，,指端坏死或溃疡，,肢端坏疽，,雷诺现象等。,深部血管炎可累及各个系统。,需注意与红斑狼疮、系统性硬化症（硬皮病）、混合性结缔组织病等鉴别。,（,3,）胸膜和肺：,胸腔积液：,5%,RA,病人有胸积液，为渗出液，富含蛋白，糖含量极低,(,通常,1.66,mmol/L,或,30,mg/dl)。,IgM,RF(+)；,肺内类风湿结节：结节多位于肺外周、结节大小不一，可呈多发性，也可为单一的。少数结节可出现坏死，形成空洞。需注意与肺癌鉴别。,间质性肺疾病：可伴有间质性肺炎和慢性肺间质纤维化，合并干燥综合征者更常见。表现为活动后气促，逐渐加重，在呼吸道感染时可突然加重，出现呼吸困难，,X,线照片示早期双侧肺底斑片肺泡浸润，续后出现网状或网状结节状阴影。肺功能检查显示,CO,弥散功能障碍。,(4),心脏：,少数,RA,病情活动期出现类风湿心包炎，心包液为渗出液（也可为血性）。心包积液的常规、生化和免疫学检查与胸积液相似。类风湿心包炎对激素多有较好的疗效。,心肌传导系统、心内膜,(,主动脉瓣、二尖瓣,),也可受损、冠状动脉及栓通可引起心肌梗塞。,(5),肾：,（,RA,发生肾脏病变可分为,3,大类）,原发性：包括多种肾小球肾炎和小管间质性肾炎,(,系膜性肾小球肾炎最为常见，占,RA,肾损害总数的,25%50%),。,肾脏淀粉样变；,继发性：药物治疗后引起的，青霉胺、金制剂可引起膜性肾小球肾炎，非甾体抗炎药,(,NSAIDs,),引起肾损害有：,(,a),急性间质性肾炎；,(,b),微小病变型肾病；,(,c),急性肾小管坏死；,(,d),肾乳头坏死；,(,e),坏死性肾血管炎，继发于药物者，停药后常使肾损害症状缓解。,(6),其它：,贫血：是,RA,关节外最常见的症状，其发病率约为,16%-65%,。典型的,RA,贫血属慢性疾病性贫血。一般为轻度至中度的正细胞性、正色素性贫血，贫血程度常与,RA,的活动与否有关。缺铁性贫血约占,RA,贫血的,25%,。,消化性溃疡：比较多见，可能与长期应用,NSAIDs,有关。,36%,RA,病人有溃疡病。以胃溃疡居多，常发生于胃窦部，如发于,60,岁以上的老年病人。也可发生胰腺炎、急性胆囊炎、缺血性肠炎、肠梗塞。肝功能也可有轻度或中度异常。,合并有肌肉损害比较多见，,5%,RA,患者合并多发性肌炎。甚至出现肌肉无力和肌萎缩。,实验室与器械检查,1.,类风湿因子（,RF）：（,IgM,-RF、,IgG,-RF、,IgA,-RF）,乳胶凝集试验：目前临床上常用的乳胶凝集试验只显示,IgM,-RF，,滴度,120,有临床意义，滴度与诊断的特异性和疾病的严重性有正相关关系。,RF（,乳胶凝集试验）在类风湿关节炎的阳性率,70%,，所以临床上,RF,阴性不能排除,RA；,而,RF,阳性也不一定是类风湿关节炎，因为约,5%,的正常人可出现低滴度的,RF,阳性，尤其是老年人，其它的风湿病也常出现,RF,阳性，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、混合性结缔组织病等。,在判断类风湿关节炎疗效时，,RF,滴度下降超过两个倍数级，是治疗有效的指标之一。,酶联免疫吸附试验和放射免疫试验：,可分别检测,IgM,-RF、,IgG,-RF、,IgA,-RF。,RA,病人若,RF,阴性，病情往往较轻；,高滴度,IgM,-RF,常提示病情较重；,IgG,-RF,常与系统损害和类风湿血管炎有关；,IgA,-RF,则与关节炎症的严重程度以及骨质破坏有较强的相关性。,2,炎症指标：血沉、,C,反应蛋白,3,滑液检查：草黄色，粘性降低，白细胞增高（,2000,7500/,mm,3,左右），以中性粒细胞为主，纤维蛋白原含量增高，乳酸脱氢酶增高，葡萄糖降低（低于血糖的,50%,），免疫球蛋白增高，补体低下（低于血中补体的,30%,）。,4,X,线检查：,期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松；,期：关节面软骨破坏、关节间隙变窄及模糊；,期：关节面骨质侵蚀性破坏（凿骨样损害）；,期：关节面融合，纤维性或骨性强直，关节畸形或错位，可伴病理性骨折。,在诊断,RA,时，需了解下列几点：,(1),上述分类标准中的症状和体征必须持续,6,周以上。,(2),对称性、多发性关节损害，有其特指的关节界定：近端指间、掌指、腕、肘、膝和趾足关节。,(3),晨僵并非,RA,特有。,(4),不能单凭类风湿因子（,RF）,阳性来诊断和鉴别诊断,RA,。,(5),测定,RF,必须定量或半定量，,RA,活动性指标：,（,1,）,3,个以上关节触痛；,（,2,）,3,个以上关节肿胀；,（,3,）晨僵,45,分钟；,（,4,）关节压痛指数,20,；,（,5,）,ESR20mm/h,（6）CRP20mg/L,上述,6,项中符合,3,项以上为活动期,治疗目标：,由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点：,缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛；,控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏；,保持关节的正常活动功能；,维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。,其中第,2,点是治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。,类风湿关节炎的内科治疗,*,70,年代以前，用药混乱，无章可循；,*,70,年代后期形成了金字塔治疗模式；,*,80,年代金字塔被认为是最合理的治疗方案；,*,1989,年金字塔治疗模式受到抨击；,*,90,年代，应该早期联合使用慢作用药和免疫抑制剂，已逐渐成为全球风湿病学家的共识。,非甾体抗炎药,(,NSAID),*主要是通过消炎镇痛，解除关节疼痛症状；,*但不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标；,*本类药仅具有短期减轻症状的作用，因此主张加用慢作用药或免疫抑制剂。,本类药物的使用原则：,应根据治疗目的而选择用量，小量只发挥止痛作用，大量才发挥抗炎作用。,应根据病情个体化地选用药物。,不应联合并用两种以上,NSAID。,应使用,2-4,周才能对药效作出评价。,环氧化酶存在两个异构体,COX1,为构建型，主要合成生理需要的前列腺素，维护自身平衡，如保护胃粘膜，维持肾灌流；,COX2,属诱导型，主要存在于炎症部位，促进炎症介质前列腺素的合成。,选用对,COX1,作用较小的药物可减轻胃肠道反应和肾损害。,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,炎症、疼痛,维护肾及,血小板功能,保护胃、,十二指肠粘膜,抗炎,镇痛,胃肠毒性,肾毒性,作用机制：传统的,NSAID,X,花生四烯酸,COX-1,(,基础性,),COX-2,(,诱导性,),胃肠道,肾,血小板,发 炎 部 位,巨 噬 细 胞,滑 膜 细 胞,内 皮 细 胞,(-),NSAID,非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,环氧化酶（,COX）,有两种异构酶,COX-1,和,COX-2,糖皮质激素,(,封闭,mRNA,的表达,),(-),COX-2,特异性抑制剂,X,COX-1,抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制,COX-1,为主；,非选择性,COX,抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对,COX-1,和,COX-2,的作用相近；,选择性,COX-2,抑制剂：近年上市的萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对,COX-2,作用比较强；,特异性,COX-2,抑制剂：,西尔公司的,Celecoxib,（1998.12）,默沙东公司的,Vioxx,（1999.6）,类固醇激素,具有较强的抗炎作用，只要正确使用，不但可避免副反应，而且是治疗,RA,良药。,进展侵蚀型,RA,治疗初期可以用小剂量中效激素。泼尼松，,10,mg，,每日,1,次，上午,8,时顿服。,激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用，作为过度性用药。,不合理使用激素,长期大剂量激素，副作用超过病变本身。,全身性使用长效或超长效激素，易导致下丘脑垂体肾上腺皮质轴的过度抑制，使日后减药停药困难。,不合理使用激素包括：长时期使用中等以上剂量泼尼松，长时期使用地塞米松，反复肌肉注射泰必治（地塞米松,+,保太松）、康宁克通,A、,得宝松、利美达松等。,甲氨喋呤,推荐治疗剂量每周,7.5-15,mg；,已被认同为治疗,RA,的一线药；,采用联合化疗者，常以,MTX,为基础；,治疗初期注意胃肠道反应、粘膜糜烂；,长期用药注意检测肝功能；,少见的副作用：,MTX,肺炎、神经系统抑制、白细胞下降、巨幼细胞性贫血、感染等，,补充叶酸可减少副作用。,柳氮磺胺吡啶,剂量每日,2-4,g，,肝脏慢乙酰化者只需小剂量，否则会出现明显胃肠道反应。,其它常见副作用包括头晕、全身不适等；,少见的副作用主要是特异性的超敏反应，且以后忌用；,少数男性出现暂时不育症，停药可恢复。,近十年，在治疗,RA,的慢作用药中，,SASP,逐渐增多，而金制剂和青霉胺逐渐减少。,抗疟药,包括氯喹和羟氯喹,推荐剂量：每日氯喹,250,mg,每日羟氯喹,200-400,mg，,起效后逐渐减至维持剂量：氯喹,250,mg,或羟氯喹,200,mg，,每周,2-3,次。,服药前和服药期间需每,3-6,个月作一次眼科检查，若发现视野改变，必须停药。,火把花根片与雷公藤多甙,具有抗炎和免疫抑制作用，对关节炎具有显著的疗效。,疗效仅次于,MTX，,比其它慢作用药强。,但也具有性腺抑制的副作用，,其它副作用包括胃肠道反应、肝功能损害、白细胞下降等。,火把花根片，每次,4-5,片，每日,3,次；,雷公藤多甙，每日,30-60,mg，,分,3,次口服。,环孢霉素,A,剂量每日,3-5,mg/kg，,分,2,次口服。,治疗,RA,的二线免疫抑制剂或与,MTX,联合用药。,注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。,检测血药浓度，双手震颤提示需要减药。,长期用药可出现毛发增多、色素沉着、容貌改变等。,治疗方案,RA,是异质性疾病，治疗必须高度个体化。,良性自限型只需用,NSAIDS,和（或）羟氯喹，活动期可加用,MTX；,进展侵蚀型则需要,MTX、,小剂量激素和其它,SAARDs,联合化疗；,病情缓解后，根据病人的耐受性，选用,1-2,种,SAARDs,，,小剂量长期维持，使疾病长期处于缓解或低活动状态。,联合化疗,MTX+,火把花根片或雷公藤多甙,根据我们的经验，这组联合用药具有较好的疗效和较少的副作用，是我们科常用的治疗,RA,的方案。,MTX+,环孢素,A（,CsA,）,MTX,与,CsA,联合治疗顽固的进展侵蚀型,RA,或类风湿血管炎疗效近年得到肯定。,（,N,Engl,J Med,1995,333:137-41),但价格昂贵限制了其临床应用。,单独使用,CsA,，,虽近期疗效甚佳，但停药后几乎全部出现病情迅速反跳，,就单个药而言，,CsA,疗效不及,MTX，,而副反应比,MTX,多见和严重，且价格比,MTX,高得多，所以单独使用,CsA,治疗,RA,并不可取。,MTX+,柳氮磺胺吡啶,MTX,与,SASP,联合治疗,RA,普遍受到肯定；,MTX+SASP,近期疗效比,MTX+CsA,略低，但副反应少见，远期耐受性好，且价格低廉，是治疗,RA,较佳选择。,由于两种药物均影响叶酸代谢，所以除常规的监测疗效和副作用外，应注意查,MCV，MCV,增高时，需补充叶酸。,MTX+,硫唑嘌呤,多数学者认为，,MTX,与,AZA,联合治疗,RA,效果较好，但也有相反的报道。,对于早期的顽固性、活动性,RA，MTX,疗效不理想时加用,AZA,有利于缓解疾病，,应注意骨髓抑制。,MTX+,金诺芬,虽然有学者主张,MTX,与,AU,联合治疗,RA，,但对照试验却表示，,MTX+AU,的疗效并不优于单用,MTX，,而副作用则增加。,MTX+,羟氯喹,国外普遍对,MTX,与羟氯喹联合治疗,RA,持赞同态度，认为不但提高疗效，而且羟氯喹可减轻,MTX,的肝毒性。,国内医生较少用抗疟药治疗,RA，,可能是用药习惯问题，也可能是国内医药市场上缺乏羟氯喹，而氯喹副作用比羟氯喹明显，尤其是眼毒性。,顽固病例,还可考虑,3,个,SAARDs,的联合方案，,如：,MTX+SASP+,羟氯喹,（,N,Engl,J Med,1996,334:1287-91）,MTX+AZA+,羟氯喹,MTX+SASP+,火把花根片或雷公藤多甙，,但三联疗法比二联疗法的副反应可能增多，临床应注意权衡利弊效益与风险之比值。,