药剂学-张志荣-第二十一章靶向给药系统.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第二十一章 靶向给药系统,Chapter 21 Targeting Drug Delivery Systems,课程要求,掌握靶向给药系统的概念、分类、特点。熟悉靶向制剂的体内外质量评价。,了解分子药剂学和细胞生物学技术。,熟悉被动靶向制剂中脂质体、纳米粒、乳剂等的特点、组成、靶向原理及制备方法、质量评价。,了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂的类型、特点。,靶向给药系统,Targeting drug delivery system,，,TDDS,也称靶向制剂,一般是指经某种途径给药后，药物通过,特殊载体,的作用特异性地浓集于,靶部位,的给药系统。,第一节 概述,一、,靶向制剂的分类,*,到达部位,(1),到达特定的靶器官或组织,(2),到达特定组织器官的特定部位（如肝脏中的肝癌部位）,(3),到达病变部位的细胞内（如肝癌细胞），故也称为细胞内靶向,(4),到达病变部位的细胞内的特定细胞器中,(,如细胞核,),*,靶向传递机理,（,1,）,被动靶向制剂,passive targeting preparation,（,2,）,主动靶向制剂,active targeting preparation,（,3,）,物理化学靶向制剂,physical and chemical targeting preparation,passive targeting preparation,机体不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具有不同的,阻留性,，,载药微粒被单核,-,巨噬细胞系统（肝、脾）的巨噬细胞摄取,体内分布受微粒的粒径大小和表面性质控制,7m,，被肝、脾巨噬细胞摄取，,7m,的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡,active targeting preparation,修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。,载体可以是,受体的配体,、,单克隆抗体,、,对体内某些化学物质敏感的高分子物质,等。,physical and chemical targeting preparation,应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发药效。如磁性材料、,pH,敏感，热敏感,2,、靶向性评价,(1),相对摄取率,r,e,r,e,=(,AUC,i,),p,/(,AUC,i,),s,r,e,大于,1,有靶向性，愈大靶向效果愈好。,(2),靶向效率,te,te,=(AUC),靶,/(AUC),非靶,t,e,值愈大，选择性愈强。,(3),峰浓度比,Ce,Ce,=(,Cmax)p/(Cmax)s,Ce,值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。,(4),综合靶向效率,T%=(AUQ),T,/(AUQ),NT,T%,越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。,第二节 被动靶向制剂,定义,:,系利用,药物载体,(drug carrier),使药物被生理过程,自然吞噬,而实现靶向的制剂,.,包括：,脂质体,纳米粒,乳剂,微球,1,、脂质体,Liposome,（,1,）脂质体的组成与结构,（,2,）脂质体的理化性质,（,3,）脂质体的剂型特点,（,4,）制备脂质体的材料,（,5,）制备方法,（,6,）脂质体制剂的质量评价,（,7,）脂质体的作用机制,（,8,）给药途径,（,1,）脂质体的组成与结构,*,组成成分：磷脂及附加剂,（,2,）脂质体的理化性质,（,3,）脂质体的剂型特点,*,1,）靶向性和淋巴定向性,*,2,）长效性,*,3,）细胞亲和性与组织相容性,4,）降低药物毒性,5,）提高药物稳定性,物理和化学稳定性较差（磷脂分子的氧化）（加入附加剂）,（,4,）制备脂质体的材料,磷脂,+,胆固醇,（,5,）制备方法,a.,注入法：,b.,薄膜法：,（,6,）脂质体制剂的质量评价,a,、,形态、粒径及其分布,b,、,载药量和包封率,包封率,=,脂质体中的药量,/,（介质中的药量,+,脂质体中的药量）,100%,c,、,脂质体的稳定性（渗漏率）,凝胶柱分离法或透析法,渗漏率,=,（储存一定时间后渗漏到介质中的药量,/,储存前包封的药量）,100%,d,药物体内分布,（,7,）脂质体的作用机制,吸附；脂交换；,内吞（主要机制）,；融合,（,8,）给药途径,静脉注射；,肌内和皮下注射；,口服给药；,眼部给药；,经皮给药；,鼻腔给药,肺部给药；,口服给药,2,、纳米粒（,nanoparticles,）,包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳剂（,Nanoemulsion,，,NE,）和纳米凝胶,(,Nanogel,),由天然或合成的高分子载体材料制成的、粒度在纳米数量级（,1-1000nm,）的固态胶体微粒,(1),纳米粒特点,(2),纳米粒的载体材料,(3),纳米粒制剂的制备,(4),纳米粒制剂工艺,(5),体内的分布与消除,(6),纳米粒制剂的应用,(1),纳米粒特点,a.,物理稳定性好,，便于加热灭菌和储存；,b.,属胶体系统，较混悬型微球制剂,容易给药,；,c.,其粒径小，表面能大，有利于在粘膜、角膜等处滞留，,有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；,d.,可制成,骨架型缓释制剂,长效,e.,可被,MPS,系统摄取，,被动,到达肝脏、脾脏和骨髓；,f.,对表面进行修饰，可,主动靶向,分布于其他器官；,g.,改变药物对生物膜的,透过性,，有利于药物透皮吸收和胞内靶向传输。,(2).,纳米粒的载体材料,生物不降解材料、生物降解材料,聚丙交酯（,PLA,）,、聚乙交酯,/,聚丙交酯共聚物（,PLGA,）、聚己内酯（,PCL,）、聚乙交酯（,PGA,）和聚丙交酯,-,聚己内酯（,PLCL,）等。,(3),纳米粒制剂的制备,聚合法、分散法,等,(4),纳米粒制剂工艺,a.,纯化,注射用,b.,灭菌,无菌和无热原,c.,冷冻干燥,稳定,(5).,体内的分布与消除,经静脉注射，一般被单核,-,巨噬细胞系统,(MPS),摄取,，,(6),纳米粒制剂的应用,药物载体,给药途径,3,、,微乳,microemulsion,(1),靶向性特点,：,淋巴亲和性,(2),药物释放机制,：,a,、透过油膜扩散,b,、载体传递转运,c,、胶束转运,4,、微球,microsphere,(1),定义,：药物溶解或分散在,生物降解材料,中形成的,基质型,骨架微粒，粒径：,1-250m,(2),特性,：,a,、,靶向性,：,被动靶向,b,、,缓释性,：,c,、,栓塞性,三、主动靶向制剂,1,、修饰的药物载体,2,、前体药物,1,、修饰的药物载体,（,1,）修饰的脂质体,a,、,长循环脂质体,long-circulating liposome,b,、,免疫脂质体,c,、,糖基修饰的脂质体,（,2,）修饰的纳米乳、微球和纳米球,2,、前体药物,prodrug,(1),定义,：活性药物衍生而成的,药理惰性,物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的,母体药物再生,而发挥其治疗作用。,(2),分类,：,a,、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物,b,、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物,c,、结肠靶向前体药物：,oral colon specific drug delivery system,OCSDDS,：,利用结肠特殊菌落产生的酶,四、物理化学靶向制剂,1,、,磁性靶向制剂,超细磁流体如,FeOFe,2,O,3,或,Fe,2,O,3,需要由外加磁场,2,、,栓塞靶向制剂,阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死,3,、,热敏靶向制剂,相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态,度到液晶态，增加通透性，释放速率增大,4,、,pH,敏感的靶向制剂,肿瘤间液的,pH,比正常组织低,结肠液,pH,值最高（,7.6-7.8,或更高）,