PDE5抑制剂药理特性分析.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2013-2-17,#,PDE5,抑制剂药理特性分析,CIA-3-20120801-250,内容提要,PDE,概述,PDE-5,抑制剂的历史,三种,PDE-5,抑制剂的临床药理学特性,PDE,概述,1958,年,磷酸二酯酶,(PDE),被发现,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for,erectile,dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,Earl,W.Sutherland,Jr,.,1915.11.19,1974.3.9,美国药理及生化学家,在,Cori,实验室工作期间发现了磷酸二酯酶,(PDE),证实了,PDEs,可调节细胞内,cAMP,和,cGMP,的浓度,PDE,的生物作用,细胞内,cGMP,是独立的信使分子，,参与多种,功能的调节,PDE,参与调节细胞内,cGMP,的水平,cGMP,由鸟苷酸环化酶,(GC),催化,GTP,生成，,NO,是,GC,的激活剂,cGMP,的水解是由,PDE,催化完成的,抑制,PDE,可使,cGMP,水解减少，细胞内,cGMP,水平升高,Hao Shunzu,el The chemistry of live 2000,20(1)5-7,cGMP,PDEs,家族的分型,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for,erectile,dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,种类,组织分布,抑制剂,PDE1,心,脑,肺,长春西汀,PDE2,脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元,PDE3,平滑肌，血小板，心肌，肝,氨力农，米力农,PDE4,脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌,咯利普兰,PDE5,哺乳动物阴茎海绵体主要的,PDE,他达拉非，,西地那非，伐地那非,PDE6,视网膜（视杆,视椎细胞）,PDE7,骨骼肌,T,淋巴细胞,PDE8,睾丸，卵巢，胃肠道,PDE9,脑组织，小肠，脾,PDE10,脑，睾丸,甲状腺,PDE11,心，肝，骨骼肌和前列腺,PDE,抑制剂的分型,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for,erectile,dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,非选择性,PDE,抑制剂：,咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，,IBMX,，,副黄嘌呤，己,酮可可,碱，可可碱，茶碱,选择性,PDE,抑制剂：,PDE1,抑制剂：长春西汀,PDE3,抑制剂：氨力农,米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑,PDE4,抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特，吡拉米司特，木犀草素，屈他维林,罗氟司特,PDE5,抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非,内容提要,PDE,概述,PDE-5,抑制剂的历史,三种,PDE-5,抑制剂的临床药理学特性,PDE-5,抑制剂的作用机制,cGMP,特异性,蛋白激酶,内皮细胞,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,K,+,Ca,2+,降低,Ca,2+,平滑肌细胞松弛,阴茎勃起,一氧化氮,平滑肌细胞,5GMP,PDE5,海绵体神经,性刺激,PDE5,抑制剂,Fazio L,Brock G.CMAJ.2004;170(9):1429-37.,NO,研究获,1998,年诺贝尔生理学,/,医学奖,Robert,F.Furchgott,1916.,6.4,2009.5.,19,纽约州立大学,发现,内皮血管,在,乙酰胆碱作用下能,产生,一种新的信使分子。,这种分子,作用于,平滑肌细胞使之,出现舒张。,Furchgott,将这种未知信使,分子,命名,为内皮细胞松弛因子,(EDRF),Louis Ignarro,1941,.5.31,加,州大学,洛杉矶分校医学院,与,Furchgott,合作，,针对,EDRF,药,理用,及其化学本质进行,了一系列实,验，最终,证实,EDRF,就是,NO,Ferid Murad,1936,.9.14,乔,治,华盛顿大学,在,1977,年发现硝酸甘油,是经由释放,NO,而,使得血管,平滑肌舒张的，,NO,可能是,一种,对血流具有调节作用的,信使,分子,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for,erectile,dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,首个,PDE5,抑制剂西地那非的诞生,80,年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路,-,阻断磷酸二酯酶以提高,cGMP,水平以扩张血管,1989,年,5,月合成,UK-92,480(,西地那非,),1992,年提出,NO,和,cGMP,介导勃起（,Ignarro et al NEJM,）,.,开始对,ED,进行初步研究,1993,年，心绞痛研发计划终止,1995,年勃起功能障碍(ED),；澳大利亚、美国和加拿大；,III,期临床试验,1998,年西地那非（,VIAGRA,）获,FDA,批准并在,30,余个国家获得批准,目前临床使用的,PDE5,抑制剂,西地那非,(,万艾可-,辉瑞,)1998.3,美国上市，,2,000.7,中国上市,伐地那非,(,艾力达,-,拜耳,),2003.8,美国上市，,2004.11,中国上市,他达拉非,(,希爱力,-,礼来,)2003.11,美国上市，,2005.4,中国上市,内容提要,PDE,概述,PDE-5,抑制剂的历史,三种,PDE-5,抑制剂的临床药理学特性,三种,PDE5,抑制剂的分子结构,他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的,独特化学结构,设定三,种抑制剂,对,PDE5,亚型的,选择性为,1,，则其他亚型,数值,越,小亲和力越高,三种,PDE-5,抑制剂的组织特异性比较,P.J.WRIGHT.Int J Clin Pract,August 2006,60,8,967975,视网膜,西地那非,伐地那非,他,达拉非,PDE6,存在于视网膜的视锥、,视杆细胞，西,地那非和伐地那非对,PDE6,有高,选择性,西地那非和伐地那非会,产生,蓝绿视等,副反应，,研究,发现治疗剂量的西,地那,非色盲，光敏感和视模糊发生率约为,3%,，伐地那非约为,2%,他达拉非视觉不良反应发生率,0.1%,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for,erectile,dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,亚型选择性,不同导致视觉不良反应差异,西地那非,伐地那非,他达拉非,视觉不良反应发生率,0.20-,0-,0.05-,0.10-,0.15-,0.25-,0.30-,3%,2%,65,岁患者中清除率明显降低，游离血浆浓度比年轻健康,志愿者分别升高,40%,和,52,，,通常都,需要从最小剂量开始服用（西地那非,25mg,，伐地那非,5mg,）,他达拉非对于,65,岁患者没有显著的临床差异,不需要调整剂量,1,、,Forgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-8,2,、西地那非、伐地那非药物说明书,3,、,Prost,et al.J Sex Med 2008;5:21602169,老年人的安全性,PDE-5,抑制剂的常见不良反应（,1%),西地那,非,伐地那,非,他达拉,非,头痛,面部潮红,头痛,面部潮红,头痛,消化不良,头晕,消化不良,头晕,消化不良,恶心,面部潮红,鼻充血,头晕,鼻充血,视觉异常,鼻炎,背痛，肌痛,主要不良反应类似，主要由血管扩张效应引起,P.J.WRIGHT.,Int J Clin Pract,August 2006,60,8,967975,PDE5,抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加,硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐,药物者,禁用,。,和,-,受体阻滞剂合用,需谨慎。,与其他抗高血压药物（如钙离子拮抗剂等）合用对于血压无影响,与,CYP450,抑制剂,克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑,等药物及,柚子汁等同时使用,，,可增加血浆浓度和药,-,时曲线下面积，宜酌减,剂量,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for,erectile,dysfunction.,BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280,.,PDE-5,抑制剂与药物的相互作用,成瘾性,/,依赖性,长期服用,PDE5,抑制剂不会产生成瘾,/,依赖性,成瘾,通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断症状,。,PDE5,抑制剂,并非,作用于中枢神经的阿片类受体，因而不存在上瘾的可能性,。,药理学 人民卫生出版社,2002EAU ED,指南,寻求,理想的,ED,治疗药物：良好疗效、使用方便、更少副作用、快速和长效,Wespes E,et al.Eur Urol 2002;41:1-5.,新型,PDE5,抑制剂他达拉非,具有更优越的药理学特性,更能满足,ED,患者治疗的需求,起效迅速,作用时间长达,36,小时更少的时间压力，更自然的性生活体验,不受食物影响,老年人使用不受影响,视觉异常不良反应发生率更低,THANKS,Q&A,