免疫抑制剂在风湿病的应用.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,18/6/4,#,赵久良,北京协和医院风湿免疫科,免疫抑制剂的临床应用,Immunosuppressive drugs,dampen the immune,systemnotably T and B lymphocytes,functionally and/or numerically but do not permanently correct the fundamental imbalance of immune regulation in autoimmune disease.,免疫抑制剂的共性,Effective,and indispensable,as remission-inducing and maintenance agents in the management of,inflammatory,rheumatic conditions.,Constitute,a heterogeneous group,of compounds,each with a unique mode of action and toxicity,profile,.,Associated,with an,increased risk of bacterial,viral,and fungal,infection,脱氧核苷酸,核苷酸,嘌呤合成,嘧啶合成,细胞因子、酶等,微管,6-,硫嘌呤,6-,硫鸟嘌呤,抑制嘌呤合成,甲氨蝶呤,抑制嘌呤合成,抑制,dTMP,合成,阿糖胞苷,抑制,DNA,合成酶,三尖杉酯碱,抑制蛋白合成,L-,门冬酰氨酶,抑制蛋白合成,5-,氟胞嘧啶,抑制,dTMP,合成,博莱霉素,损伤,DNA,及阻碍修复,烷化剂，顺铂，丝裂霉素,与,DNA,交叉联合,柔红霉素，依托泊苷，安吖啶,抑制,DNA,合成,放线菌,D,嵌入,DNA,，抑制,RNA,合成,长春新碱,抑制微管功能,激素类,脱氧核苷酸,核苷酸,嘌呤合成,嘧啶合成,细胞因子、酶等,微管,硫唑嘌呤,抑制嘌呤合成,甲氨蝶呤,抑制嘌呤合成,抑制,dTMP,合成,来氟米特,抑制,dTMP,合成,环磷酰胺,与,DNA,交叉联合,激素类,抑制炎症因子,霉酚酸酯,阻断嘌呤合成,钙调蛋白抑制剂,损伤,DNA,及阻碍修复,环磷酰胺,CYC,环磷酰胺,CYC,机制：,烷化剂,，细胞周期非特异性细胞毒药物,减少,T,及,B,细胞数，抑制细胞分化及增殖,明显抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应,治疗早期主要抑制,B,细胞活性,降低升高的,Ig,水平，减少抗体和,Ig,产生,免疫抑制作用强而持久，抗炎作用相对较弱,给药物方式,口服：复方,CYC,，,CYC,片剂（,50mg,），生物利用度好,静脉，,0.2g Qod iv,，,0.6g/m2 ivdrip Qw,干预,平均,存活,无,(60,岁，剂量减少,25%,；年龄,75,岁,剂量减少,50%,eGFR30ml/min,：酌情减量,严密监测和防治不良反应,疗程,3-6,月，总量,50mg/kg,）,IV,应用单次剂量后，,WBC,最低点,8-14,天，恢复,21,天,WBC3.0*109/L,需停药，并调整下次给药剂量,增加感染风险,100SLE,患者，,45pts,出现感染，,7,例死于感染,曾出现白细胞减低（,静脉（,41%Vs 70%,）,CYC,副作用,肿瘤风险,除膀胱癌以外肿瘤风险增加,2-4,倍,有研究发现：累计剂量,80g,患者中,53%,出现恶性肿瘤,静脉给药风险可能小于口服给药（尚无数据）,生殖系统,出现持续停经者占,11-59%,卵巢早衰风险主要影响因素为年龄,30,岁,患者风险增高,霉酚酸酯,MMF,霉酚酸酯,MMF,适应症,SLE,、,SSc,、血管炎、肌炎,一线治疗：非劣于,CYC,，减量,2,线治疗等同于,AZA,起效慢，至少,3,月方能判断疗效,作用机制,抑制活化淋巴细胞的增殖,直接抑制,B,细胞增殖，抑制抗体,阻断细胞表面黏附分子合成,抑制非特异性免疫，影响抗原呈递,霉酚酸酯,MMF,N Engl J Med,2000.,343,(16):1156-62.,霉酚酸酯,MMF,N Engl J Med,2005.,353,(21):2219-28.,MMF,在,LN,维持期应用,Rheumatology(Oxford),2011.,50,(12):2214-22.,MAINTAIN Nephritis Trial,霉酚酸酯,MMF,用法及用量,口服给药，生物利用度好，,1-3g/d,不良反应少，肝肾毒性小,感染几率增加，,WBC3.0*109/L,减半，,100,倍,CsA,不良反应、药物相互作用相类似,高血压、震颤、高钾、高糖,肾损害,用法及用量,口服,：,0.15-0.3mg/Kg.d,有效剂量,3-10ng/ml,硫唑嘌呤,硫唑嘌呤,AZA,适应症,GC-sparing agent,：,SLE,、,RA,、,BD,、,SV,、,SSc,不良反应,骨髓抑制,TPMP,（巯基嘌呤甲基转移酶）活性：,0.3%,为极低：重度骨髓抑制,延迟出现，突然发作，用药后,4-10Wks,左右,但是出现,WBC,减低的患者超过,1/2,TPMP,活性正常,药物相互作用,别嘌呤醇：,致死性的副作用,（至少减量至,1/3-1/4,，且密切监测）,ACEI,、,SASP,、卡马西平、华法令,