糖尿病微血管病(交流).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,贵阳医学院内科教研室内分泌代谢病科,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖尿病慢性并发症,之,“,微血管病变”,广元市中医院,内分泌代谢科,张炜,目 录,糖尿病慢性并发症的,流行病学及危害,糖尿病微血管并发症发病机制,从,UKPDS,后续研究看高血糖记忆,羟苯磺酸钙的药理作用及应用,糖尿病慢性并发症,微血管病变,大血管病变,眼底病变,心肌病,神经病变,糖尿病足,周围血管病,缺血性脑血管病,冠心病,肾 病,微血管病变,大血管病变,眼底病变,肾 病,神经病变,眼底病变,肾 病,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,糖尿病足,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,周围血管病,糖尿病足,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,缺血性脑血管病,周围血管病,糖尿病足,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,冠心病,缺血性脑血管病,周围血管病,糖尿病足,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,大血管病变,微血管病变,大血管病变,微血管病变,肾 病,大血管病变,微血管病变,肾 病,眼底病变,肾 病,神经病变,眼底病变,肾 病,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,糖尿病足,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,周围血管病,糖尿病足,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,缺血性脑血管病,周围血管病,糖尿病足,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,冠心病,缺血性脑血管病,周围血管病,糖尿病足,心肌病,神经病变,眼底病变,肾 病,大血管病变,大血管病变,大血管病变,大血管病变,肾 病,微血管,介于微动脉与微静脉之间、直径,100m,的毛细血管,典型病理改变：,微血管基底膜增厚，微血管瘤形成,糖尿病微血管病变,我国糖尿病防治面临巨大挑战,糖尿病已成为我国主要致残、致死的原因,2006,年，,糖尿病位居住院患者病因第,10,位,糖尿病位居城市居民死亡原因第,6,位,2007,年版中国,2,型糖尿病防治指南,糖尿病并发症的流行病学,中国医学科学院学报,2002,24:447-451.,糖尿病并发症的危害,-,致残、死亡的主要原因,糖尿病视网膜病变,成年人致盲,的首要原因,糖尿病肾病,终末期肾病的,首要原因,2,心血管疾病,糖尿病患者中,每10人有8人,死于心血管事件,4,卒 中,危险性,增加,2-4,倍,3,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢,截肢手术的主要原因,5,外周血管病变,导致非创伤性下肢,截肢手术的主要原因,5,Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102,。,2Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.,3,Kannel,WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.,4,Gray RP&,Yudkin,JS.In Textbook of Diabetes 1997.,5,Mayfield,JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78S79,危险因素和并发症,大血管病变,缺血性心脏病,中风,周围血管病变,凝血功能障碍,血脂异常,吸烟,高血压,微血管病变,眼睛,肾脏,神经,心肌,足,高血糖,影响微血管病变发生和发展的因素,山梨醇旁路代谢增强,GH,血液流变学改变,凝血机制失调,血小板功能异常,红细胞,2,3-DPG,糖化血红蛋白,糖尿病慢性并发症,微血管病变,目 录,糖尿病慢性并发症的,流行病学,糖尿病微血管并发症发病机制,从,UKPDS,后续研究看高血糖记忆,羟苯磺酸钙的药理作用及应用,糖尿病微血管病变发病机理,Thomas W,Jax,Metabolic,memory:a vascular perspective,Cardiovascular,Diabetology,2010,9:51,1,，,Giacco F,Brownlee M.Oxidative stress and diabetic complications;Circ Res.2010 Oct 29;107(9):1058-1070.,2,，,Schmidt M,Michal M.Inhibition of sorbitol formation in human erythrocytes by calcium dobesilate;Arzneimittelforschung.1989 Apr;39(4):493-5,3,，,Liu XM,Liu XC et al.Effects of calcium dobesilate on diabetic nephropathy in rats;J Shanxi Medical University.2005 Feb;36(1):33-35,4,，,Rota I,Chiavaroli C,Garay RP et al.(2004)Reduction of retinal albumin leakage by the antioxidant calcium dobesilate in streptozotocin-diabetic rats.Eur J Pharmacol 495:217224,5,，,Brunet J,Farine JC,Garay RP et al.(1998)Angioprotective action of calcium dobesilate against reactive oxygen species-induced capillary permeability in the rat.Eur J Pharmacol 358:213220,糖尿病微血管并发症通路,DM,血管病变的病理生理基础,-,血小板功能受损,高,血糖,血小板内蛋白激酶,C,血小板钙平衡紊乱,血小板表面糖蛋白,Ib(GpIb,),表达,内皮源性抗凝因子,NO,、,前列环素生成,血小板形态、分泌功能紊乱,血小板与,von,willebrand,因,子、,Gp,IIb/IIIa,连接,凝血倾向,增加,VII,合成,增加,VII,的激活,增加凝血酶活性,增加纤维蛋白原合成,纤溶减少,增加,PAI-1,高血糖对凝血的影响,高血糖致血管并发症发生的通路,葡萄糖,6-,磷酸葡萄糖,6-,磷酸果糖,3-,磷酸甘油醛,1,，,3-,二磷酸甘油醛,NAD,+,NADH,多元醇途径,己糖胺途径,PKC,途径,AGE,途径,GAPDH,O,2,-,x,X,x,x,x,磷酸甘油醛脱氢酶,葡萄糖,山梨醇,果糖,NADPH,NADP,+,抗氧化剂的,产生受到抑制,沉积于神经纤维,-,神经毒性,NAD,+,NADH,强氧化剂,AGE,产生,氧化自由基,糖尿病血管,并发症,多元醇途径在糖尿病血管并发症中的作用,己糖胺途径在糖尿病血管并发症中的作用,己糖胺途径,中间产物,UDP-,GlcNAc,共价修饰,胞核,/,胞浆,蛋白质,基因,转录水平,共价修饰,纤溶酶原激活,抑制物,-1,PAI-1,基因表达,转录,因子,SP-1,血管内皮型,一氧化氮合,成酶（,eNOS,）,PKC,亚型激活,糖尿病血管并发症,PKC,途径在糖尿病血管并发症中的作用,eNOS,血糖,DAG,PKC,（,亚型和亚型）,ET-1,VEGF,TGF,胶原,纤维蛋白形成,PAI-1,纤维蛋白,溶解,NF-,kB,炎性基因,表达,NAD(P)H,氧化酶,血管通透,性增加,血流异常,毛细,血管堵塞,血管堵塞,ROS,氧化应激,葡萄糖氧化分解,AGE,对血管内皮细胞的损伤,血管壁弹性丧失,血管通透性增加,血管基底膜增厚,AGE,与,APO,脂蛋白结合参与动脉粥样硬化过程,AGE,糖尿病,血管并发症,糖基化,和氧化脂蛋白,NO,灭活,糖基化,修饰抗氧化酶：,（SOD/,过氧化氢酶）,产生,氧化自由基,与,血管内皮细胞,AGE,受体,（,RAGE）,结合,-ROS,产生,reactive oxygen species,-,单核细胞,激活/黏附,-,聚集,高血糖,糖基化,AGE,途径在糖尿病血管并发症中的作用,超氧化物歧化酶,高血糖导致电子链传递受阻,共同机制,线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（,ROS),产自线粒体电子转运系统,高血糖,TCA NADH,&,FADH2,(,辅酶,1,还原型,/,还原型黄素腺嘌呤二核甘酸,),跨膜,H,+,电位差,复合体,III,电子传递,过氧化中间代谢产物半衰期,ROS,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64,th,ADA,2004,细胞浆,高血糖,ROS,PARP,细胞核,磷酸甘油醛脱氢酶,GAPDH,AGE,形成,己糖胺通路活性,血管并发症,多元醇通路 活性,PKC,激活,NF-,k,B,线粒体,ROS,通过激活（,ADP-,核糖基）聚合酶,(PARP),抑制,GAPDH,糖尿病患者中，肾,脏病的发生率为,30-40%,美国肾脏病杂志,2007,年,2,月数据,美国数据,DN,糖尿病,慢性并发症之一,肾组织糖代谢紊乱,-,蛋白质非酶糖化通路,-,多元醇通路,-,蛋白激酶,C,（,PKC,）通路,-,氧化应激学说,肾脏微循环障碍,-,血液动力学改变,-,微血管病变,-,血液流变学改变,细胞因子及生长因子作用,遗传因素,糖尿病肾病发病机制,1.,林善琰,糖尿病肾病发病机制研究进展,中华内科杂志,2001,年,11,月第,40,卷第,11,期,2.,王耀珍等,糖尿病肾病发病机制的研究进展,中国药学与临床,2008,年,1,月第,8,卷第,1,期,3.,闵锐等,糖尿病肾病发病机制研究新进展,药品评价,2010,年第,7,卷第,1,期,糖尿病肾病（,DN,）的发生机制,糖尿病肾病（,DN,）,T1DM,：,主要死亡原因,T2DM,：,仅次于冠心病和脑血管意外,多见于,10,年以上病程的患者,基础病理改变,为,肾小球硬化,3,种主要病理类型：,结节性肾小球硬化,特异性较高,弥漫性肾小球硬化,最常见，对肾功能影响大,渗出性病变,特异性低,结节性肾小球硬化症病理,系膜溶解 微血管瘤,系膜细胞，内皮细胞增生,系膜基质增加,见于肾小球周边毛细血管袢,结节内细胞成分较少,在,PAS,、,PAM,染色时最明显,结节周围可见泡沫细胞,出、入球小动脉透明变性相关,角膜：干眼症,虹膜：虹膜炎,晶状体：白内障,视网膜、玻璃体：,DR,糖尿病对眼部的影响,DR,是糖尿病最常见并发症，,高发病率、高致盲率、高复发率,苏艳兰,.,中国医药指南,2012,10(6)29-30,糖尿病视网膜病变,DM,患者失明的主要原因,与病程呈正相关：,10,年病程者,50%20,年病程者,80%,90%,DR,的流行病学及现状,全球数据：,WHO,预测,:,全世界因为眼部疾患失明的患者中，,DR,占,4.8,约,1/4,的,2,型糖尿病患者诊断有,DR,，若未测出,DR,或未进行治疗，有,6,9%,增值性或严重非增值性,DR,患者将,失明,DR,的发生率与糖尿病病程相关，美国数据显示：,病程,15,年,:63%,病程,30,年,:,高达,95%,Carla,Agurto,Investigative,Ophthalmology&Visual Science,July 2011,Vol.52,No.8,Garay,RP,et,al.Treat,Endocrinol.2005;4(4),：,221-32.,我国对,DR,重视的不足,数据显示：,DM,患者中,49,58%,患有,DR,失明的,DM,年轻患者中,86%,为,DR,所致,30%,50%,的糖尿病病人从来不做眼科检查,30%,已有视网膜病变,每年定期作眼科检查的人，不足,10%,姜燕荣,.,中华糖尿病杂志,2004,12(4):231-231.,王倩倩,.,中华临床医师杂志（电子版）,2012,6(3):685-687.,DR,临床分型,期、,期、,期,新生血管形成、神经胶质增生及玻璃体出血,视网膜牵拉,I,期,期,期,静脉扩张、静脉串珠样改变、微血管瘤、视网膜内出血,水肿及硬性渗出、视网膜内微血管异常、棉絮斑,非增殖性,增值性,姚毅,.,糖尿病眼底病防治指南,J.,继续医学教育,2005,19(11):33-43,视网膜病变的分型,非增殖（背景）性病变,病变,局限,在视网膜内，包括微血管,瘤、出血、硬性渗出和,黄斑水肿,。,增殖性病变,病变穿过视网膜进入玻璃体，包括,新生血管形成、玻璃体出血、纤维,增生、视网膜脱离。,期：,微血管瘤，小出血点,期：,黄白色硬性渗出，出血,期：,白色软性渗出，出血斑,期：,新生血管，玻璃体出血,期：,纤维增生,期：,视网膜脱离,视网膜病变的分期,正常视网膜眼底表现,轻度非增殖期,中度非增殖期,重度非增殖期,期,:,棉絮状软性渗出,筛查：非增殖性,DR,正常眼底右眼彩色片,非增殖性,DR,彩色片,微血管瘤、出血、硬性渗出、棉絮斑,姚毅,.,糖尿病眼底病防治指南,J.,继续医学教育,2005,19(11):33-43,增殖期,筛查：增殖性,DR,正常眼底右眼彩色片,增殖性,DR,彩色片,视网膜新生血管、视乳头新生血管,姚毅,.,糖尿病眼底病防治指南,J.,继续医学教育,2005,19(11):33-43,DR,特殊型,黄斑病变,可发生在增殖性,DR,和非增殖性,DR,是导致视力下降的主要原因之一,黄斑水肿,姚毅,.,糖尿病眼底病防治指南,J.,继续医学教育,2005,19(11):33-43,重视,DR,的筛查,及早发现病变,及早治疗！,DR,的预防：定期进行筛查,1.DIABETES CARE 2010 33(SUPPL 1)S11-S61 Standards of Medical Care in Diabetes2010,2.,姚毅,.,糖尿病眼底病防治指南,J.,继续医学教育,2005,19(11):33-43,美国糖尿病协会糖尿病治疗指南,1,1,型糖尿病患者在发病,5,年内，接受初次综合性眼科检查,对,2,型糖尿病患者在诊断后应接受综合性眼科检查,1,型或,2,型糖尿病患者应该每年接受复查。复查到正常结果时，可以考虑减少复查的次数（每,2,3,年复查一次）。如视网膜病变仍在进展，那么应该增加检查的频率,国内指南,病变筛查频率,2,轻度,NPDR,没有黄斑水肿者，每,6,12,个月检查一次,中到重度,NPDR,，每,3-6,个月检查一次,DPR,或黄斑水肿，要立即转给医师考虑行激光治疗,整体建议,降低,DR,的风险或延缓其进展，优化血糖控制,对筛查病变患者，确定临床分型，进行合理治疗,全身指标,糖尿病病程,血糖（含,HbA1c,）,血脂,血压,肥胖,肾病及用药史,眼部指标,视力,眼压,房角,眼底,随访主要观察指标,糖尿病,神经病变（,DPN,）,特点：,多数呈对称性分布，下肢较上肢严重，由远端向近端发展，进 展缓慢。,早期：,肢端感觉异常（麻木、灼热、针刺、蚁行等，夜间和寒冷季节加重）可伴痛觉过敏，腱反射亢进,后期：,肢痛，触觉和温度觉降低，震动觉减弱，反射减弱或消失，肌力及肌张力减弱，严重者可发生肌萎缩或瘫痪,糖尿病神经病变流行病学,住院,DM,患者有,60.3,并发,DPN,有近,60-90,患者经神经功能检查有不同程度的神经病变,其中,30-40%,无症状,糖尿病神经病变包括局灶性神经病变、弥漫性神经病变和自主神经病变，糖尿病诊断,10,年内常有明显的临床糖尿病神经病变发生,中华医学会糖尿病学分会：中国糖尿病防治指南（,2007,年版）,糖尿病神经病变发病机制,1,糖尿病神经病变的发生和发展是,代谢异常,和,神经血液供应障碍,共同参与的结果。,代谢异常方面,：,多元醇代谢异常：山梨醇增多，导致钠水潴留，细胞肿胀坏死。,氧化应激：造成神经损伤。,神经血供障碍方面,：,血管结构改变：毛细血管基底膜增厚。,血管舒张功能下降：扩血管因子与缩血管因子的比例下降，使血,管扩张能力降低，神经组织血供减少。,血液流变学异常：血液粘稠度增加、血小板聚集性加强,1.,陈灏珠,.,实用内科学 第,12,版,.,人民卫生出版,2005,：,1031.,治疗目标：,缓解症状及预防神经病变的进展与恶化,病因治疗,：,纠正高血压、高血糖、血脂紊乱及其他：,积极控制高血糖，使用,ACEI,或,CCB,，根据情况使用调脂药、阿司匹林、抗氧化剂（,-,硫辛酸等,）等综合治疗,神经营养素,：,VB1,、,VB12,或甲基,VB12,等,改善神经微循环,：前列腺素类似物（前列腺素,E1,和贝前列素钠）、西洛他唑、己酮可可碱、山莨菪碱、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等,对症治疗,：按顺序治疗疼痛症状,甲钴胺和,-,硫辛酸,/,传统抗惊厥药（丙戊酸钠和卡马西平等）,/,新一代抗惊厥药,(,普瑞巴林和加巴喷丁等,),/,度洛西汀,/,三环类抗忧郁药物（阿米替林、丙米嗪和新选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂西肽普兰等,),糖尿病心肌病,心脏微血管病变，心肌代谢紊乱,心肌广泛灶性坏死,心力衰竭、心律失常、心脏猝死,糖尿病微血管并发症,目 录,糖尿病慢性并发症的,流行病学,糖尿病微血管并发症发病机制,从,UKPDS,后续研究看高血糖记忆,羟苯磺酸钙的药理作用及应用,背景,：,始于,1977,年的,UKPDS,研究已经显示了,2,型糖尿,病患者经强化血糖治疗能够获得比常规治疗更,低的微血管并发症的风险。,目的,：,了解在研究之后的,10,年里，继续控制血糖对这,些患者是否能够对大血管有长期的获益。,Holman RR,et al.10-Year Follow up of intensive glucose control in type 2,diabetesJ,.N,Engl,J Med,2008,359:1577-1589,UKPDS,后续研究,UKPDS,后续研究,在分析结果时，作者提出了,“,高血糖记忆,”,导致患者并发症发生风险的增加,疾病发生早期血糖控制欠佳，即便后期血糖控制较好，疾病后期糖尿病并发症也会增加。,Holman RR,et al.10-Year Follow up of intensive glucose control in type 2,diabetesJ,.N,Engl,J Med,2008,359:1577-1589,高血糖记忆的概念,“,高血糖记忆,”,指之前高血糖水平使糖尿病患者在以后血糖水平相对较低时，对损害具有更强的易感性。,Dr.Michael Brownlee,第,64,届美国糖尿病协会,(ADA),年度,Banting,奖获得者,高血糖记忆的概念赋予糖尿病治疗的几点启示,糖尿病患者存在高血糖记忆机制，尤其是早期血糖控制不佳的糖尿病患者。,糖尿病治疗，降糖只是一个方式和过程而非目的，通过,综合治疗,最终减少糖尿病各种并发症的发生，提高患者生活质量，降低死亡率才是糖尿病治疗追求的目标。,目 录,糖尿病慢性并发症的,流行病学,糖尿病微血管并发症发病机制,从,UKPDS,后续研究看高血糖记忆,羟苯磺酸钙的药理作用及应用,羟苯磺酸钙用于糖尿病微血管病的防治超过,40,年,羟苯磺酸钙于上世纪七十年代投入临床用于糖尿病微血管病的防治。,1997,年，羟苯磺酸钙被载入欧洲药典；,1998,年，羟苯磺酸钙被载入英国药典；,降低毛细血管通透性,抑制血管活性物质的合成,抑制醛糖还原酶,降低全血和血浆的高粘滞性,降低大分子血浆蛋白水平,降低红细胞刚性和聚集性,增强纤维蛋白酶的活性,降低血小板的活性,减少血小板聚集因子的合成和释放,抑制,ADP,诱导的血栓形成,抗氧化血管保护作用,拮抗活性氧族对毛细血管通透性的改变,羟苯磺酸钙的药理作用,Schmidt M.,Znhibition,of,sorbirol,Formation in,humom,erythrocytes by calcium,dobesilate,JArzenein-Forsch,Drug Res,1989,39(9):493,Schmut,O,Effect of calcium,dobesilate,on the inhibition of collagen,fibrillogenesis,by glucose in,vitroJ,Arzneir-Forsch,Drug Res,1989,39:1555,Michael M,Effect of calcium,dobesilate,on platelet,functionJ.Thrombosis,Res,1998,51(11):593,可元从多途径抑制糖尿病微血管并发症通路,1,，,Giacco,F,Brownlee M.Oxidative stress and diabetic complications;Circ Res.2010 Oct 29;107(9):1058-1070.,2,，,Schmidt M,Michal M.Inhibition of,sorbitol,formation in human erythrocytes by calcium,dobesilate,;,Arzneimittelforschung,.1989 Apr;39(4):493-5,3,，,Liu XM,Liu XC et al.Effects of calcium,dobesilate,on diabetic nephropathy in rats;J Shanxi Medical University.2005 Feb;36(1):33-35,4,，,Rota I,Chiavaroli,C,Garay,RP et al.(2004)Reduction of retinal albumin leakage by the antioxidant calcium,dobesilate,in,streptozotocin,-diabetic rats.,Eur,J,Pharmacol,495:217224,5,，,Brunet J,Farine,JC,Garay,RP et al.(1998),Angioprotective,action of calcium,dobesilate,against reactive oxygen species-induced capillary permeability in the rat.,Eur,J,Pharmacol,358:213220,羟苯磺酸钙从多种途径有效治疗,DR,对毛细血管,修复内皮细胞正常结构和功能,恢复毛细血管通透性,减少渗出,减少出血,消除水肿,对血液,/,淋巴,抗氧化应激,降低血液黏度,提高组织灌注,恢复正常血流,刺激淋巴回流,对血小板,减少血小板粘附到内皮细胞,减少血栓和毛细血管阻塞的风险,羟苯磺酸钙有效减少微血管渗漏,研究背景：,DR,病理改变造成,BRB,功能障碍，增加,BRB,渗透性,研究目的：证实羟苯磺酸钙对早期,DR,患者,BRB,渗透性的影响,通过荧光光度测定法每,6,个月测定,PVPR,，每,3,个月评估副作用进而评价药物的安全性,2,型糖尿病早期糖尿病视网膜病变患者（,N=137）,治疗组,羟苯磺酸钙,2g/d,持续,2,年（,N=69,）,对照组,安慰剂等剂量,持续,2,年（,N=68,）,Ribeiro,ML,et,al.Graefes,Arch,Clin,Exp,Ophthalmol,.2006 Dec;244(12),：,1591-600,10,6,/min,P0.002,治疗组,BRB,渗透性明显降低,羟苯磺酸钙有效改善眼底病变,2008,年羟苯磺酸钙治疗,NPDR,的荟萃分析,荟萃分析的目的和资料来源,荟萃分析的目的,：,评估羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的有效性和安全性。,资料来源,：,Cochrane,图书馆临床对照试验库,Medline,Embase,数据库,中国生物医学文献数据库,中文科技期刊全文数据库,Li Jun,Tian,Haoming,.Effect of Calcium,Dobesilate,on Non-Proliferative Diabetic Retinopathy:A Systematic,ReviewJ,.J Evidence-Based Med,2008,8(1):34-41,荟萃分析包括的临床试验,16,项随机、对照临床研究试验,共入选样本,903,例,临床随机或半随机对照试验；,糖尿病诊断符合研究进行时公认的糖尿病诊断标准,(WHO1980,，,ADA1997,或,WH01999),；,专业眼科医师行眼底检查或眼底血管荧光造影后诊,断为,NPDR,；,使用羟苯磺酸钙作为研究药物。,Li Jun,Tian,Haoming,.Effect of Calcium,Dobesilate,on Non-Proliferative Diabetic Retinopathy:A Systematic,ReviewJ,.J Evidence-Based Med,2008,8(1):34-41,META,分析,评估羟苯磺酸钙疗效,META,分析目的：,评估羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变（,NPDR,）的有效性和安全性,META,分析包括的临床试验：,16,份（半）随机对照试验，共,903,例,NPDR,患者,评价指标：,治疗,NPDR,临床症状和眼底病变总有效率,治疗,NPDR,的视网膜出血情况,治疗,NPDR,的视力情况,眼底微血管瘤病变、眼底毛细血管闭塞情况、眼压,李峻,.,羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的系统评价,J.,循证医学,2008,8(1):34-41.,羟苯磺酸钙可以明显改善,NPDR,的临床症状和眼底病变；,改善视网膜出血；,改善视力；,羟苯磺酸钙安全性高，无明显不良反应,2008,年羟苯磺酸钙治疗,NPDR,的荟萃分析,结论,Li Jun,Tian,Haoming,.Effect of Calcium,Dobesilate,on Non-Proliferative Diabetic Retinopathy:A Systematic,ReviewJ,.J Evidence-Based Med,2008,8(1):34-41,（,李峻,.,羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变的系统评价,J.,循证医学,2008,8(1):34-41.,）,羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病,有效延缓,DN,发生和发展,和培哚普利联合治疗,DN,，更有效减少蛋白尿,和缬沙坦联合治疗,DN,更有效纠正肾脏血流动力学异常,羟苯磺酸钙减少早期糖尿病肾病患者的白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病的进展,羟苯磺酸钙减少早期糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病的进展,42,例早期糖肾患者，随机分为,2,组，每组,21,人，控制血糖、血压,治疗组羟苯磺酸钙,500mg,，,tid,Vs,对照组，治疗,12,周,董静,梁翠格,于桂娜等,.,羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病的疗效观察,.,山东大学学报,2008,46(1):80,P0.01,尿白蛋白排出量,UAE mg/24h,生理浓度的,NO,作为一种抗细胞增生因子,抑制小球系膜细胞外基质合成转化生长因子,-,（,TGF-,1,）抑制小球系膜细胞外基质蛋白积聚,刺激系膜细胞中水解金属蛋白酶活性,促进细胞外基质的水解,发挥抗纤维化的作用,动物实验证明,TGF-,1:,加速肾小球的炎症,肾小球硬化症的发展,抑制,TGF,的表达能减轻肾脏病变,尿白蛋白排出量,UAE mg/24h,83.59,27.09,P0.01,羟苯磺酸钙减少早期糖尿病肾病患者的尿白蛋白排泄，延缓糖尿病肾病的进展,42,例早期糖肾患者，随机分为,2,组，每组,21,人，控制血糖、血压,羟苯磺酸钙,500mg,，,tid,Vs,对照组，治疗,12,周,董静,梁翠格,于桂娜等,.,羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病的疗效观察,.,山东大学学报,2008,46(1):80,P,0.05,P0.05,羟苯磺酸钙降低,ET,、增加,NO,纠正肾血流异常，减轻肾脏损伤,董静,梁翠格,于桂娜等,.,羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病的疗效观察,.,山东大学学报,2008,46(1):80,羟苯磺酸钙降低血浆,ET,纠正肾血流动力学异常，减轻肾脏损伤。,羟苯磺酸钙通过促进血管内皮细胞合成或释放,NO,保护肾脏作用。,ET,(,/ng/L,),NO,(c/umol/L,),羟苯磺酸钙抗肾纤维化作用机制,抑制,TGF-1,和蛋白激酶,C,的表达,;,降低血浆及肾皮质的内皮素；,抑制,E-,选择素的表达；,抑制金属蛋白酶组织抑制因子,1,的表达和,型胶原过度积累，上调基质金属蛋白酶,9/,金属蛋白酶组织抑制因子,1,比值；,下调高糖状态下高表达的肾小球细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子，从而改善其介导的内皮细胞与单核,/,炎症细胞和淋巴细胞的黏附，阻止炎症细胞游走到肾小球,刘新明，刘晓城，刘慎微 羟苯磺酸钙对,2,型糖尿病大鼠肾脏改变的影响,J,山西医科大学学报，,2005,，,36(1):33,35,徐双双，刘晓城 羟苯磺酸钙对,2,型糖尿病大鼠肾脏的保护作用,J,医药导报，,2005,，,24(7):573,575,刘慎微，徐艳梅，刘晓城 羟苯磺酸钙对糖尿病大鼠肾脏表达,E-,选择素的影响,J,医药导报，,2006,，,25(7):610,612,症状,组别,显效,有效,无效,有效率,肢体疼痛,治疗组,13,9,6,78.66*,对照组,8,7,13,53.60,麻木发凉,治疗组,10,11,7,75.00*,对照组,8,6,14,50.00,感觉减退或过敏,治疗组,12,8,8,71.40*,对照组,7,9,12,57.10,治疗组,Vs,对照组,P0.01,曾志红,刘龙斌,.,羟苯磺酸钙胶囊治疗周围神经病变观察,.,实用糖尿病杂志,2007,3(3):38,羟苯磺酸钙能改善,DPND,患者临床症状,56,例糖尿病周围神经病变患者，控制血糖、血压，随机分为,2,组，各,28,例，,羟苯磺酸钙,500mg,，,tid,Vs,对照组，治疗,8,周。,治疗组（,46,例）对照组（,40,例）,症状,显效,有效,无效 总有效率,显效,有效,无效 总有效率,%,下肢肿胀,85.2 9.3 5.5 94.5 65.1 12.3 22.6 77.4,下肢疼痛,85.2 9.3 5.5 94.5 9.5 15.4 25.1 74.9,肌肉痉挛,94.7 2.5 2.8 97.2 65.7 9.0 25.3 74.7,沉重感,91.0 7.2 1.8 98.2 68.7 9.1 22.3,77.7,感觉异常,85.3 12.4 2.3 97.7 68.5 12.2,21.3 80.7,腿不宁,85.5 9.2 5.3,94.7 63.1 9.0 27.9 72.1,可元能明显改善下肢微循环病变引起的各种症状,63,例,2,型糖尿病合并糖尿病足患者，治疗组,46,人，对照组,40,人，控制饮食，血糖，血压。,羟苯磺酸钙,500mg,tid+,甲钴胺,Vs,复方丹参片,+,甲钴胺，治疗,60,天。,周薇霞，俞亚光,.,可元胶囊治疗糖尿病足临床研究,J.,实用中西医结合临床,2007,12(7):27,治疗组,Vs,对照组，,P0.05,总结,长期高血糖环境导致高血糖记忆。,糖尿病的治疗，应通过包括保护微血管等综合治疗手段，减少糖尿病各种并发症的发生。,羟苯磺酸钙针对糖尿病并发症发病机制，降低,“,三高,”,，抗氧化应激，是预防和治疗糖尿病微血管并发症的首选用药。,可元,简介,上海朝晖药业有限公司,生产,江苏万邦医药营销有限公司,总经销,静脉曲张综合症的治疗：,原发性静脉曲张,疼痛、腰痛、肌肉疼痛性痉挛、感觉异常、手足发绀、紫癜性皮炎,静脉曲张状态,慢性静脉功能不全（,CVI,），静脉炎及表浅性血栓性静脉炎，血栓后综合症，静脉曲张性溃疡，妊娠性静脉曲张,与微循环障碍伴发静脉功能不全的治疗,：,痔疮综合症,静脉曲张性溃疡,静脉剥离和静脉硬化法的辅助治疗,：,术后综合症，水肿及组织浸润的治疗,适应症,微血管病变的治疗：,糖尿病性微血管病变：视网膜病变、肾小球硬化症、神经病变,非糖尿病性微血管病变,动脉硬化、高血压和肝硬变相关的微循环障碍,不良反应,本品即使长期服用也耐受良好，偶有不良反应,主要为胃肠道不适、恶心、食欲下降；,其次为疲乏无力，眩晕；,偶有发热，出汗，脸部红热；,高过敏体制者禁用。,微血管修护专家,谢 谢,