第四讲补体系统(complement system).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,上海第二医科大学免疫学教研室,zhangy,第四讲 补 体 系 统 （,complement system),上海交通大学医学院免疫学教研室,张 勇,补体的发现,溶菌,56,，,30,分钟,正常豚鼠血清,溶菌,溶菌,凝集,凝集,感染霍乱豚鼠血清,感染霍乱豚鼠血清,霍乱弧菌菌液,上海第二医科大学免疫学教研室,2,Jules,Bordet,(1870-1961),discoverer of complement,Belgian bacteriologist and immunologist who received the,Nobel Prize for Physiology or Medicine,in 1919,for his discovery of immunity factors in blood serum;this was a development vital to the diagnosis and treatment of many dangerous contagious diseases.,上海第二医科大学免疫学教研室,3,Complement refers,historically,to fresh serum capable of,lysing,antibody(,Ab,)-coated cells,.,This activity is destroyed(inactivated)by heating serum at 56 degrees C for 30 minutes.,Specific antibodies,heat-insensitive,heat-labile,component,Paul Ehrlich,coined the term,complement,defining it as“the activity of blood serum that completes the action of antibody.”,上海第二医科大学免疫学教研室,4,基本概念,补体（,complement,C,）：,是存在于人和脊椎动物血清中一组经激活后具有酶活性的蛋白质，参与抗微生物防御反应、免疫调节及免疫病理的损伤反应等。,补体大多是,球蛋白，少数是 及 球蛋白,自然条件下，以无活性酶原形式存在,对热不稳定，,56,、,30 min,可灭活,各成分中，,C3,含量最高,主要由肝细胞和巨噬细胞产生,上海第二医科大学免疫学教研室,5,补体系统的组成,补体的固有成分：,存在于体液中，参与补体级联反应的补体成分，如,C1,C2,C3C9,、,B,因子、,D,因子及,MBL,等,补体调节蛋白：,包括备解素、,I,因子、,C1,抑制物等,补体受体：,包括,CR1CR5,、,C3aR,等,共包含,30,余种,上海第二医科大学免疫学教研室,6,命名原则,C,：,静止状态（如,C1 C9,）,C,：,激活状态（如,C4b2b,）,iC,：,灭活状态（如,iC3b,）,a,：,代表某成分裂解后产生的小片段（如,C3a,）,b,：,代表某成分裂解后产生的大片段（如,C3b,）,R:,补体的受体,(CR1 or C5aR),上海第二医科大学免疫学教研室,7,补体的激活,激活后具有效应,级联反应,放大反应,三条途径,I,Ia,Ib,II,IIb,IIa,III,IIIa,IIIb,biological effects,sequentially,reacting,上海第二医科大学免疫学教研室,8,补体的激活,识别阶段,活化阶段,效应阶段,上海第二医科大学免疫学教研室,9,Components of the Classical Pathway,C4,C2,C3,C1 complex,Ca,+,C1r,C1s,C1q,上海第二医科大学免疫学教研室,10,经典激活途径之识别、活化阶段,激活物：,抗原,-,抗体复合物,激活条件：,抗体,Fc,段暴露出补体 结合位点,C1q,分子必须有两个 以上的球形亚蛋单位 与抗体结合,关键酶：,C1s C4b2b C4b2b3b,上海第二医科大学免疫学教研室,11,IgG,分子结合抗原前后的构象变化,Fab,段,Fc,段,C1q,结合位点被屏障,结合抗原之前,C,H1,C,H2,暴露的,C1q,结合位点,结合抗原之后,IgM,CH3,区，,IgG,CH2,区,上海第二医科大学免疫学教研室,12,上海第二医科大学免疫学教研室,13,Ca,+,C1r,C1s,C1q,C4,C4a,b,Classical Pathway Generation of C3-convertase,上海第二医科大学免疫学教研室,14,Classical Pathway,Generation of C3-convertase,C4b,Mg,+,C4a,Ca,+,C1r,C1s,C1q,C2,C2a,b,C2,b,C4b2b is C3,convertase,上海第二医科大学免疫学教研室,15,Classical Pathway,Generation of C5-convertase,C4b,Mg,+,C4a,Ca,+,C1r,C1s,C1q,C2a,C2,b,C3,C3a,b,C4b2b3b is C5,convertase,;it leads into the Membrane Attack Pathway,上海第二医科大学免疫学教研室,16,上海第二医科大学免疫学教研室,17,Components of mannose-binding,lectin,pathway,C4,MBL,C2,MASP-1,MASP-2,上海第二医科大学免疫学教研室,18,MBL,激活途径之识别、活化阶段,激活物：,细菌表面的甘露糖残基,关键酶：,MASP-1,、,MASP-2 C4b2b C4b2b3b,过程：,MBL,+,病原体甘露糖残基,+,丝氨酸蛋白酶,MASP-1、2,裂解,C4,、,C2,后续步骤同经典途径,上海第二医科大学免疫学教研室,19,Mannose-binding,lectin,pathway,C4,MBL,C4b,C4a,C4b,C2,C2a,C2b,C2b,MASP-1,MASP-2,C4b2b is C3,convertase,;,it will lead to the generation of,C5,convertase,上海第二医科大学免疫学教研室,20,Components of thealternative pathway,C3,B,D,P,上海第二医科大学免疫学教研室,21,替代激活途径之识别、活化阶段,激活物：,G(-),菌细胞壁成分,-,脂多糖、凝聚,IgG4,、,IgA,等,准备阶段：,自发产生的,C3b,经典途径产生的,C3b,关键酶：,C3bBb,C3bBb3b,上海第二医科大学免疫学教研室,22,Spontaneous C3 activation,C3,B,D,C3,C3a,b,Generation of C3,convertase,（,C3bBb,),This C3b molecule has a very short half life,b,H,2,O,b,上海第二医科大学免疫学教研室,23,B,D,b,C3b,If,spontaneously-generated C3b is not degraded,C3-activation,the amplification loop,C3,C3a,b,上海第二医科大学免疫学教研室,24,C3a,B,D,B,b,C3b,C3,b,C3-activation,the amplification loop,C3b,C3a,b,上海第二医科大学免疫学教研室,25,C3a,C3a,B,b,C3b,C3b,C3,B,b,B,D,b,b,C3a,C3-activation,the amplification loop,C3b,上海第二医科大学免疫学教研室,26,C3a,C3a,B,b,C3b,B,b,B,b,C3b,C3a,C3-activation,the amplification loop,C3b,C3b,上海第二医科大学免疫学教研室,27,C3a,C3a,B,b,C3b,B,b,B,b,C3a,C3-activation,the amplification loop,C3b,C3b,上海第二医科大学免疫学教研室,28,C3a,C3a,B,b,C3b,B,b,B,b,C3a,C3-activation,the amplification loop,C3b,C3b,上海第二医科大学免疫学教研室,29,C3b stabilization andC5 activation,C3b,C3b finds an activator(protector)membrane,C3,C3a,b,C5,b,C5a,B,D,b,P,This leads to formation of membrane attack complex,上海第二医科大学免疫学教研室,30,替代途径激活特点,体内,C3,自发水解成,C3b,，,使替代途径处于准激活状态,替代途径能识别自己与非己,替代途径是补体系统重要放大机制,上海第二医科大学免疫学教研室,31,上海第二医科大学免疫学教研室,32,C5-,convertase,of the three pathways,C3b,B,b,C3b,C5-convertase of the Alternative Pathway,C4b,C2b,C3b,C5-convertase of the Classical and,lectin,Pathways,上海第二医科大学免疫学教研室,33,Generation of C5,convertase,leads to the formation of the,membrane attack complex,Terminal sequence,上海第二医科大学免疫学教研室,34,Components of the Terminal sequence,C6,C,9,C8,C7,C5,上海第二医科大学免疫学教研室,35,Terminal sequence,C5-activation,C3b,C2,b,C4b,C5,b,C5a,上海第二医科大学免疫学教研室,36,Terminal sequence,assembly of the,lytic,complex,C5,b,C6,C7,上海第二医科大学免疫学教研室,37,Terminal sequence,:,insertion of,lytic,complex into cell membrane,C5,b,C6,C7,C8,C,9,C,9,C,9,C,9,C,9,C,9,C,9,C,9,C,9,上海第二医科大学免疫学教研室,38,complement Kill the Parasite,MACs,effect,上海第二医科大学免疫学教研室,39,Pathways of complement activation,CLASSICAL,PATHWAY,ALTERNATINE,PATHWAY,antibody,dependent,Mannose binding,lectin,dependent,Activation of C3,and,generation of C5,convertase,activation,of C5,LYTIC ATTACK,PATHWAY,上海第二医科大学免疫学教研室,40,补体三条激活途径全过程示意图,抗原抗体复合物（,IgG,或,IgM,）,C1qr,2,s,2,C1qr,2,s,2,C4+C2,C4b2b,（,C3,转化酶,）,C4b2b3b,（,C5,转化酶,）,MBL,+,病原体甘露糖,MASP,丝氨酸蛋白酶,C3 C3b,C3 C3b,B,因子,D,因子,C3bBb,（,C3,转化酶,）,C3bBb3b,（,C5,转化酶,）,C5,C5b,C5b9,MAC,C6 C7 C8 C9,经典途径,MBL,途径,替代途径,上海第二医科大学免疫学教研室,41,三条激活途径的主要不同点,上海第二医科大学免疫学教研室,42,补体活化的调控,自身衰变：,体液中灭活物质的作用：,经典途径中的灭活物质,替代途径中的灭活物质,膜攻击复合物形成的调节,上海第二医科大学免疫学教研室,43,C4b2b,C4b2b3b,C5b6789(MAC),C3bBb,C3bBb3b,C5b6789(MAC),备解素,调节蛋白对补体活化的调节作用,经典途径活化产物,调节蛋白,C1 INH,DAF,I,因子，,H,因子,替代途径活化产物,S,蛋白,CD59,HRF,DAF,I,因子，,C4bp,上海第二医科大学免疫学教研室,44,补体激活过程中的调控蛋白,上海第二医科大学免疫学教研室,45,C,1,I,NH,C1qrs breakdown,C1r,C1s,C1q,C1r,C1s,上海第二医科大学免疫学教研室,46,C1-inhibitor deficiency:,angioedema,上海第二医科大学免疫学教研室,47,C3b regulation on self and activator surfaces,C3b,C3b,C3b,上海第二医科大学免疫学教研室,48,Control of spontaneousC3 activation via DAF,C3b,DAF prevents the binding of factor B to C3b,B,Autologous,cell membrane,DAF,CR1,上海第二医科大学免疫学教研室,49,超急排斥,（,HAR,hyper acute rejection,）,移植受者,(,人,),血流中的,异种反应天然抗体,(XNA),识别供者(猪)器官血管内皮细胞膜上以,半乳糖苷为抗原表位的糖蛋白,，激活补体级联反应，引起内皮细胞裂解和激活，导致凝血和血管阻塞，移植物坏死。,排斥时间：40120分钟。,Gal,(1-3)gal (1-4),glcNAc,-R,gal,gal(1-4),glcNAc,R,半乳糖 乙酰乳糖胺 糖脂,（,半乳糖-乙酰氨基葡萄糖）,异种移植超急排斥抗原,上海第二医科大学免疫学教研室,51,超急排斥,半乳糖基转移酶基因的进化,低等 高等 哺乳 新世 旧世,类,动物 动物 动物 界猴 界猴,人猿,人,GT,基 因,HAR,抗原,XNA,GT,：,半乳糖基转移酶,HAR,：,超急排斥,XNR,：,异种反应天然抗体,上海第二医科大学免疫学教研室,52,现有的主要对策,1,、去除或抑制人体内的异种反应天然抗体,XNA,；,2,、,应用转基因技术，抑制补体活性。如获,得带有人衰变加速因子,(DAF),基因的转,基因猪。,3,、,敲除猪的半乳糖基转移酶基因。,C4b,细胞裂解,C2b,-,Ag-,Ab,复合物,C1 C1,激活,C4a,C4,C4b,C2b,C2,C2a,C4b,2b,3b,hDAF,C4b,C5a,C5,C5b,MAC,C5b6789,C,5,-,转换酶,C,3,转换酶,无补体活性,衰变加速因子,pDAF,DAF,DAF,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用：,G(-),菌、,RBC,、,粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等,调理作用：,C3b,、,C4b,以及,iC3b,氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合,清除免疫复合物：,粘附到带有,C3b,受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用,炎症介质作用：,激肽样作用：,C2a,、,C3a,、,C4a,增加血管通透性,过敏毒素作用：,C3a,、,C5a,趋化作用：,C3a,、,C5a,以及,C567,可吸引吞噬细胞定向移动,免疫调节作用,:,APC,和,B,细胞功能,上海第二医科大学免疫学教研室,55,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用：,G(-),菌、,RBC,、,粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等,调理作用：,C3b,、,C4b,以及,iC3b,氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合,清除免疫复合物：,粘附到带有,C3b,受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用,炎症介质作用：,激肽样作用：,C2a,、,C3a,、,C4a,增加血管通透性,过敏毒素作用：,C3a,、,C5a,趋化作用：,C3a,、,C5a,以及,C567,可吸引吞噬细胞定向移动,免疫调节作用,:,APC,和,B,细胞功能,上海第二医科大学免疫学教研室,56,调理作用（,OPSONIZATION,）,上海第二医科大学免疫学教研室,57,调理作用（,OPSONIZATION,）,上海第二医科大学免疫学教研室,58,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用：,G(-),菌、,RBC,、,粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等,调理作用：,C3b,、,C4b,以及,iC3b,氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合,清除免疫复合物：,粘附到带有,C3b,受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用,炎症介质作用：,激肽样作用：,C2a,、,C3a,、,C4a,增加血管通透性,过敏毒素作用：,C3a,、,C5a,趋化作用：,C3a,、,C5a,以及,C567,可吸引吞噬细胞定向移动,免疫调节作用,:,APC,和,B,细胞功能,上海第二医科大学免疫学教研室,59,清除免疫复合物（免疫粘附,）,上海第二医科大学免疫学教研室,60,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用：,G(-),菌、,RBC,、,粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等,调理作用：,C3b,、,C4b,以及,iC3b,氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合,清除免疫复合物：,粘附到带有,C3b,受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用,炎症介质作用：,激肽样作用：,C2a,、,C3a,、,C4a,增加血管通透性,过敏毒素作用：,C3a,、,C5a,趋化作用：,C3a,、,C5a,以及,C567,可吸引吞噬细胞定向移动,免疫调节作用,:,APC,和,B,细胞功能,上海第二医科大学免疫学教研室,61,炎症介质作用（,inflammatory mediators),上海第二医科大学免疫学教研室,62,Biological effects of C5a,上海第二医科大学免疫学教研室,63,补体的生物学作用,溶菌及溶靶细胞作用：,G(-),菌、,RBC,、,粒细胞、血小板和病毒感染的细胞等,调理作用：,C3b,、,C4b,以及,iC3b,氨基端与靶细胞结合，羧基端与相应受体结合,清除免疫复合物：,粘附到带有,C3b,受体的细胞表面（主要是 红细胞），最终达到清除免疫复合物的作用,炎症介质作用：,激肽样作用：,C2a,、,C3a,、,C4a,增加血管通透性,过敏毒素作用：,C3a,、,C5a,趋化作用：,C3a,、,C5a,以及,C567,可吸引吞噬细胞定向移动,免疫调节作用,:,APC,和,B,细胞功能,上海第二医科大学免疫学教研室,64,