抗溃疡药.pps

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,*,第五章 消化系统药物,Digestive System Agents,1,人体消化系统,2,消化系统药物分类,抗溃疡药,助消化药,止吐药,催吐药,胃肠解痉药,泻药,止泻药,肝病辅助治疗药,胆病辅助治疗药,3,教材内容,第一节抗溃疡药,一、,H,2,受体拮抗剂,二、质子泵抑制剂,第二节止吐药,第三节促动力药,第四节 肝胆疾病辅助治疗药物,一、肝病辅助治疗药,二、胆病辅助治疗药,4,第一节 抗溃疡药,Anti-ulcer Agents,5,胃的解剖图,6,各期胃溃疡的形态特征,皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损,7,特殊类型的胃溃疡,8,临床对抗溃疡药物的要求,1,、缓解症状,（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）,2,、治愈率高（现已达,90%,）,3,、防止复发和并发症,4,、免除药物的副反应,5,、价廉易得,9,粘膜、粘液,局部粘膜的血流,十二指肠的反溃抑制,防御因子,盐酸、胃蛋白酶的分泌,胃窦部的体液性分泌,粘膜的损伤,溃疡,非溃疡,胃溃疡的成因图,攻击因子,10,胃溃疡的成因图,2,11,各类抗胃溃疡药物,一抗酸药,12,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药,抗胆碱能药物,H,2,受体拮抗剂,抗胃泌素药,质子泵抑制剂,13,胃酸分泌示意,s,s,14,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药,枸椽酸铋钾,硫糖铝,15,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物,长期以来，医学界认为：,胃内几乎是无菌的,1982,年发现,幽门,寄生的,螺杆菌,找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的,病因,根除该菌可治疗消化性溃疡,16,电镜下杆状幽门螺杆菌,17,电镜下球型幽门螺杆菌,18,扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌,19,四环素抑制幽门螺杆菌,20,抗微生物药物,21,2005,诺奖,-,马歇尔和沃伦,22,幽门螺杆菌感染导致的疾病,由于巴里,马歇尔和罗宾,沃伦,1982,年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。,“,在,1982,年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。,”,“,现在已经得到普遍证明，超过,90%,的十二指肠溃疡和超过,80%,的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。,”,23,抗溃疡药物的分类,抑制攻击因子的药物,抗酸药,抑制胃酸分泌药,抗微生物药物,加强保护因子的药物,粘膜保护药,溃疡,非溃疡,24,25,一、,H,2,受体拮抗剂,H,2,-Receptor Antagonist,26,主要学习内容,西咪,替丁,雷尼,替丁,27,西咪替丁,Cimetidine,甲氰咪呱,泰胃美,Tagament,28,结构和命名,N,-,甲基,-,N”,-2-(5-,甲基,-1,H,-,咪唑,-4-,基,)-,甲基,硫代,-,乙基,-,N,-,氰基,胍,N-Cyano-N-methyl-N-2-,（,5-methyl-1H-imidazol-4-yl,）,-,methylthio,-ethyl,guanidine,29,发现,组胺的作用,在,20,世纪,40,年代，发现,涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,30,抗组胺药物,有效地减弱组胺的许多反应,抗过敏疾病,(,现在把这批抗组胺药叫作,H,1,受体拮抗剂,),但不能拮抗胃部组胺对,胃酸分泌,的促进作用,31,H,1,和,H,2,受体,人们猜想：,存在 组胺受体的两个亚型,H,2,受体,可能在胃壁细胞存在,与胃酸分泌有关,32,开始研究,H,2,受体拮抗剂,1964,年，以药物学家,Black,博士为首的研究小组,开始,H,2,受体拮抗剂的研究工作,要得到抑制胃酸分泌的药物,抗胃溃疡,33,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发,因,H,1,受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用,不变部分,改变部分,34,组胺,激活受体,受体结合点,额外功能基,拮抗受体,假想的,H,2,受体拮抗剂,35,发现微弱作用的拮抗剂,四年研究,200,多个组胺衍生物,发现,N,胍基组胺,有抗,H,2,受体作用,证实了设想,36,第一个,H,2,受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子,链端换为碱性较弱的甲基硫脲,拮抗作用较,N,胍基组胺强,100,倍，且选择性好,口服无效,37,动态构效分析方法,+,38,咪丁硫脲的构效分析,组胺,1,，,4,互变异构体（近,80%,）,阳离子只占少部分（约,3%,）,咪丁硫脲,阳离子,(,分子数为,40%),1,，,4,互变异构体最少,两者占优势的质点各不相同,39,研究方向,假设：,如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可能增强,1,，,4,互变异构体为组胺的优势质点,明确研究方向,通过基的变化，增加,1,，,4,互变异构体的量,40,得到甲硫咪脲,侧链 次甲基 换成硫原子,形成吸电子的含硫四原子链,环的,5,位接上的甲基,使环上电子云密度增加,41,甲硫咪脲证实了设想,生理,pH,下，甲硫咪脲的,1,，,4,异构体占优势,体外试验：拮抗活性比,Burimamide,强,8-9,倍,体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强,5,倍,活性和安全性 都达到临床试验的要求,42,甲硫咪脲被枪毙,在初步的临床研究中，观察到,肾损伤和粒细胞缺乏症,试验被迫终止,43,研究功亏一篑,“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”,44,得到西咪替丁,用电子等排体,胍的取代物,替换硫脲基,在胍的亚氨基氮上引入,氰基,减少碱性,西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,45,西咪替丁上市,第一个,H,2,受体拮抗剂药物,1976,年在英国率先上市,46,西咪替丁的发现历程,1,9,6,4,1,9,6,6,1,9,6,8,1,9,7,0,1,9,7,2,1,9,7,4,1,9,7,6,1,9,7,8,47,项目负责人的感受,“,最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。,”,派杰,（西咪替丁研究负责人）,48,与原有的治疗方法比较,传统的胃溃疡治疗方法,抗酸剂和手术,这两种方法都不使人满意,49,抗酸剂的副作用,碳酸氢钠,增加钠、碱负担，胃胀，嗳气,碳 酸 钙,便泌、高钙血症、乳碱中和症,氧 化 镁,腹泻,氢氧化铝,便泌、防碍磷的吸收,50,抗酸剂的实际作用,计算表明：,每天需,60g,碳酸氢钠，合,120,片,/0.5g,中和,1000ml 0.1mol,的盐酸到,pH 5,左右,普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用,大剂量的抗酸剂的副作用也大,抗酸剂的实际作用至今尚不清楚,51,胃溃疡的手术治疗,52,西咪替丁在治疗上的成功,改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法,胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,53,西咪替丁在商业上的成功,上市时,20,美元,100,粒,药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,54,1988,年的诺贝尔生理医学奖,55,诺贝尔奖摘录,However,the research work carried out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products,they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.,56,传统的筛选方法,西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！,如全部合成，需一千八百万化学家工作四年,57,合理药物设计,Rational Drug Design,在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构,58,药物和靶,59,60,理化性质,1,，碱性,2,，水解性,3,，鉴别,61,碱性,pKa,1,(HB,+,)6.8,在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解,饱和水溶液呈弱碱性反应,用高氯酸的非水滴定来测含量,62,水解产物,氨甲酰胍,胍,63,鉴别反应,胍基的鉴别,:(,硫酸铜氨水,),西咪替丁,盐酸胍,64,鉴别反应,含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸,65,体内代谢,口服吸收良好,生物利用度为静脉注射量的,70%,药物的大部分以原形随尿排出,12,小时排除,40-50%,66,临床作用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发,对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效,中断用药后复发率高，需维持治疗,可用于增强免疫功能,67,副作用,与雌激素受体有亲和作用,长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用,停药后可消失,68,与其它药物的相互作用,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性,延缓某些药物的消除,如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等,69,70,雷尼替丁,Ranitidine,第二个上市,H,2,受体拮抗剂,71,结构和命名,N-,甲基,-N-2-5-,（,二甲氨甲基）,-2-,呋喃基,甲基,硫代,乙基,-2-,硝基,-1,1-,乙烯二胺,盐酸盐,72,顺反异构体,73,雷尼替丁的发现,Glaxo,公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究,开发公司的,me-too H,2,受体拮抗剂药物,开始时研究四唑衍生物，未能成功,74,雷尼替丁的发现,选择,呋喃环,，并用环外的,二甲氨基,以使其有类似咪唑环的硷性,终于得到了成功,75,侧链与咪丁硫脲相同,雷尼替丁的发现,为什么用呋喃环作母体？,估计与主研人员的个人经验有关,博士工作为呋喃衍生物的研究,76,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等,较西咪替丁强,5-8,倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高,速效和长效,77,雷尼替丁的副作用,较西咪替丁小,无抗雄性激素的副作用,与其它药物的相互作用也较小,78,其它,H,2,受体拮抗剂,79,H,2,受体拮抗剂的构效关系,五元杂环,脒脲基团,80,罗沙,替丁,81,82,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,83,胃酸分泌原理示意,s,s,84,质子泵抑制剂的作用特点,1,、作用面广,2,、作用最强,3,、作用专一，选择性高，副作用较小,s,s,85,奥美拉唑的发现,早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中,86,结构和命名,(R,S,）,5-,甲氧基,-2-(4-,甲氧基,-3,5-,二甲基,-,吡啶,-2-,基,-,甲基氧硫基,),苯并咪唑,87,奥美拉唑的结构特点,苯并咪唑环,吡啶环,联结的亚磺酰基,88,亚砜化合物的光学活性,硫,上两个烃基不同时，硫,有手性,亚砜,具光学活性,89,奥美拉唑的光学活性,左旋体有活性，,药用外消旋体,埃索美拉唑于,2000,年上市,90,奥美拉唑的理化性质,弱酸弱碱性,水溶液中不稳定,对强酸 不稳定,应低温避光保存,弱酸性,弱碱性,91,制剂,一般作成肠溶胶囊,奥美拉唑遇酸不稳定,92,作用机制,次磺酰胺的前药,(,prodrug),93,作用机制,药物与质子泵以,共价键,结合,94,临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等,较西咪替丁强,5-8,倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高,速效和长效,对卓、艾二氏综合症患者有效,95,特点,比传统的,H,2,受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少,自,1997,年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,96,其它质子泵抑制剂,吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。,兰索拉唑,潘妥拉唑,97,质子泵抑制剂的缺陷,不宜长期连续使用,长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制,导致高胃泌素血症,可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌,希望得到,可逆,的质子泵抑制剂,非共价件键的结合,98,类癌的图片,99,研究中的可逆的质子泵抑制剂,100,101,主要学习内容,重点药物,西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑,H,2,受体拮抗剂,质子泵抑制剂,合理药物设计,抗溃疡药物的类别,谢谢！,102,谢谢！,103,