第一章 免疫学概论.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Immunology,免疫学,Immunology,第一章 免疫学概论,第一节 免疫概念的演变,免疫（,Immune）,免疫是,immunis,衍生而来的，在微生物学和病毒学上是指免除瘟疫。,在医学上，免疫（,Immunity）,是指机体接触抗原性异物的一种生理反应。,免疫的现代定义,机体针对外源物质的一种反应，其作用是识别和排除抗原性异物，以此维持机体的生理平衡。,免疫学,（,Immunology）,免疫学是研究抗原性异物，进入机体后发生的细胞和分子的反应，以及各种免疫现象、理论规律及其相关技术的一门生物科学。,免疫的功能,机体的免疫功能体现在对抗原特异性的识别和消除，保持机体相对的自身稳定（,homeostasis）,生物体对自己,和非已的识别,免疫应答可分为：,固有性免疫（非特异性免疫）,获得性免疫（特异性免疫）,免疫应答的分类,动物体防卫线,固有免疫,I,第一道防线,皮肤、粘膜及其分泌物,动物体防卫线,固有免疫,I I,第二道防线,抗菌成分、吞噬细胞、,NK,细胞、免疫反应,（细胞因子、,巨噬细胞嗜中性粒细胞,）,动物体防卫线,获得免疫,第三道防线,淋巴细胞、抗体,获得性免疫的特点,能特异性有选择地清除外来的病原体和分子,是受病毒感染或接种疫苗获得的,具有特异性、多样性、记忆性、识别自我和非自我四个明显的特征。,获得性免疫和固有免疫不是独立存在的,固有免疫中的吞噬细胞，尤其是巨噬细胞与获得性免疫的激活密切相关，获得性免疫产生和许多活性因子可以增强吞噬细胞的活性。,获得性免疫和固有免疫的关系,免疫学的基础方面的研究,微生物学,生物化学,细胞生物学,遗传学,数学,物理学,化学,生物学,医学,免疫学在应用方面的研究,免疫生物学,分子免疫学,免疫遗传学,生殖免疫学,老年免疫学,免疫药理学,免疫病理学,临床免疫学,肿瘤免疫学,移植免疫学,抗感染免疫学,中医免疫学,免疫学与医学,免疫学的发展及其向医学各学科的渗透，产生了许多相关学科和交叉学科，如免疫病理学，神经免疫学，临床免疫学，免疫遗传学，肿瘤免疫学，免疫药理学，移植免疫学，免疫毒理学，生殖免疫学等。,免疫学与疾病,免疫学的发展必将在恶性肿瘤的防治、器官移植、传染病的预防、免疫性疾病的防治、生殖的控制，以及延缓衰老等方面推动医学的进步。,免疫学与生物学,免疫系统对自己与非己的识别，都涉及到细胞间的信息传递，细胞内信息的传导，能量转换等生命过程的基本特征。,免疫系统的功能受遗传因子控制。,免疫细胞在发育成熟过程中伴随有膜表面标志的变化,免疫细胞及其分子的结构与功能，,免疫球蛋白基因表达与调控的研究,丰富了分子生物学研究内容，基因,及其表达产物的定量、定性、定位,的研究中免疫学发挥重要作用。,免疫学与生物技术的发展,免疫学在抗感染方面的巨大成功，促进了生物制品产业的发展。,主动和被动免疫的应用，控制了多种传染病的传播。,细胞工程产生的单克隆抗体，基因工程产生的细胞因子为临床医学提供了一类新型免疫调节药物。,生物技术产业化的进展,FDA,批准的生物治疗药物种类,目前上市的抗体药物,FDA,批准上市的抗体药物(11种),CD3-,鼠单抗171,A-,鼠单抗,CD25-,嵌合抗体,CD20-,嵌合抗体,GPIIIB/2A-,嵌合抗体,TNFa,-,嵌合抗体,CD52-,全人抗体,F-,蛋白-嵌合抗体,HER2-,全人抗体,CD33-,全人抗体,CD52-,全人抗体,目前，临床前有87个，其中,I,期18个，,II,期53个，,III,期16个，,FDA,审定中3个。,Schematic representation of several different formats of,Ig,fragments.,抗体工程类药物的发展情况,抗体工程已在生物技术领域占有很大的份额，据美国药品研究与制造者（,PRMA）,调查报告，在1998-1999年的两年间，几如临床试验的生物技术制品的数量达284种。单抗的品种数量超过所有其它类产品，占77种。,抗体产业化发展较为迅速的国家是美、英、德、法、俄、日等，目前也作为我国生物高技术发展计划的一个重要部分。,免疫学发展成为一门独立的生物学科,免疫是,immunis,衍生而来的，在微生物学和病毒学上是指免除瘟疫。在医学上，免疫（,Immunity）,是指机体接触抗原性异物的一种生理反应。,免疫的现代定义是：机体针对外源物质的一种反应，其作用是识别和排除抗原性异物，以此维持机体的生理平衡。,诺贝尔生理医学奖,传染媒介和杀虫剂9,免疫学,12,化学疗法和药物的发展4,光线疗法和热疗法2,癌症 6,经典遗传学 3,细胞生物学 3,分子生物学分子遗传学 10,外科学 2,发育生物学2,中间代谢,13,激素7,维生素 5,消化循环与呼吸 5,神经生物学,13,感觉生理学5,行为学1,诊断方法 1,诺贝尔生理医学奖,(免疫学部分）,1901年,血清疗法及其治疗白喉的应用,1908年,免疫性,1908年,噬菌作用,1913年,过敏性反应,1919年,免疫反应中的抗原与抗体,1930年,血型,1960年,获得性免疫耐受性,1972年,抗体结构,1980年,免疫反应调节,1984年,免疫系统控制和单克隆抗体,1987年,抗体多样性的遗传机制,1996年,细胞介导的免疫（组织相容抗原）,Gangbai,nankai,.,edu,.,cn,user.,nankai,.,edu,.,cn,/sky/,myxkc,/index.html,user.,nankai,.,edu,.,cn,/sky/,第二节,免疫学的发展史,免疫学的经验时期,中国宋朝,瘟疫的预防,经典免疫学时期,免疫学的创始人,Edward,Jenner,Edward,Jenner,(1749-1822,年)，1796年5月14日他成功地完成了一次举世闻名的实验。他从挤奶女工接触牛痘而不生天花这一现象得到了启发，把牛痘(,cowpox),的脓泡液接种于健康的男孩，待反应消退之后再用同样方法接种天花，男孩不再发病。1798年他发表了开创新纪元的牛痘疫苗的报告。,1980年5月8日在日内瓦召开的第33届世界卫生大会(,WHO),上宣布全球消灭天花。,1.牛痘苗的发明,2减毒疫苗的发明,1880年，,L Pasteur,发现鸡霍乱杆菌的接种方法,1881年，,L Pasteur,制备了炭疽杆菌减毒疫苗,1885年，,L Pasteur,制备了狂犬病疫苗,Louis Pasteur,3抗毒素,1890年，德国,E von,Behring,日本的北里（,S,Kitasato,）,应用免疫血清治疗白喉患者的被动免疫治疗获得成功。1902年，获得诺贝尔医学奖。,Emil von,Behring,&,kitasato,4补体的发现,1894年，,R Pfeiffer,观察到溶菌现象,1895年，,J,Bordet,发现溶菌现象中补体和抗体的作用,5血清学方法的建立,1900年，,P Ehrlich,抗体形成概念，,1897年，,P Kraus,沉淀反应,1896年，,M von Gruber，HE Durham,凝集反应,1906年，,AP von Wassermann,补体结合反应,6免疫化学的研究,1917年，,K,Landsteiner,应用人工抗原研究抗原抗体反应的特异性,1929年，,M,Heidelberger,抗原抗体反应的定量研究,1934年，,JR,Marrack,抗原抗体反应格子学说,1938年，,AW,Tiselius,EA,Kabat,血清蛋白电泳技术 丙种球蛋白,1942年，,JT Freund,佐剂,1941年，,AH Coons,免疫荧光技术,1955年，,P,Grabar,免疫电泳 抗体分子不均一性,免疫化学研究的创始人，他用偶氮蛋白人工抗原研究抗原抗体反应的特异性，1901年他在研究抗红细胞抗体时发现人有同种凝集素系统,，,即,ABO,血型系统，1940年他与,A.Wiener,发现了,Rh,抗原，此后又发现了许多其他的红细胞抗原。,Landsteiner,也因此于1930年获得诺贝尔生理和医学奖。,Karl,Landsteiner,（,澳地利，美，18681943）,7抗体生成理论,1897年，,P Ehrlich,抗体生成学说,抗毒素分子存在于细胞表面上，当外毒素进入体内后与之特异结合，并刺激细胞产生更多的抗毒素分子，自细胞表面脱落入血流，既是抗毒素。,Paul Ehrlich,细胞免疫的倡导者，他在研究游走细胞即海星幼虫细胞的游走作用时，发现能吞噬外来的异物，并观察到水蚤的血液细胞能杀灭霉菌孢子，后来在兔及人体中用各种细胞进行实验，也发现白细胞有吞噬各种细菌的作用，因此认为机体的免疫机制，主要就是以增强了吞噬功能的白细胞所发挥的吞噬作用，即细胞学说。1908年他与,Paul Ehrlich,以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。,Elie Metchnikoff,（,俄，18461916）,1930年，,F,Haurowitz,抗体形成的模板学说,抗体分子结构是在抗原直接影响下形成的，抗原是通过干扰细胞核,DNA,而间接影响抗体分子的构型。,抗体形成的模板学说,近代免疫学时期,1细胞转移迟发型超敏性的成功,1942年，,MW Chase,证明除体液免疫外细胞免疫的存在,2免疫耐受现象的发现,1945年，,RD Owen,发现天然耐受现象,1953年，,RE,Billingham,，PB,Medawar,免疫耐受证明，使免疫学进入生物学时期,3.抗体生成克隆选择学说,机体内存在识别多种抗原的细胞系，其细胞表面具有识别抗原的受体。,抗原进入体内后，选择相应受体的免疫细胞使之活化。增殖形成抗体产生细胞及免疫记忆细胞。,胎生期免疫细胞与自己抗原相接触则可被破坏，形成耐受状态。,免疫细胞系可突变，产生出同自己抗原发生反应的细胞因子，可形成自身免疫。,Macfarlane,Burnet,1959年,Burnet,提出体内有很多针对各种抗原的相应细胞系,，,抗原进入机体选择相应细胞系与这结合，活化该细胞系，使之增殖并产生特异性抗体，因此称为克隆选择学说。若在胚胎期间由某抗原选择相应细胞系接触后，这些细胞系即被排除或失去活性，处于抑制状态，称此为禁忌克隆,，,而机体就失去针对这种抗原的反应性，形成耐受,，,从而解释机体对自身抗原的耐受性。此假设不仅能说明抗体形成的机制，而且能解释不少免疫生物学现象，如对抗原的识别、免疫的记忆、免疫耐受性和自身免疫等，对近代免疫学的发展起了很大的推动作用。,1958,年，提出抗体生成,克隆选择学说：,Peter,Medawar,Peter,Medawar,1944,年他和,Burnet,一起提出抗体形成的选择学说，后来他进一步证实了,Burnet-,Fenner,理论，并把这种现象称为获得免疫耐受性,。,在此基础上，,Medawar,(1953),进一步人工诱导免疫耐受性。他事先用,CBA,系小鼠的脾细胞注射到另一品系,A,系胎鼠或新生鼠体内，,A,系小鼠成长后可接受,CBA,系小鼠皮肤移植，而未经上述处理的则发生排斥反应。由于对免疫耐受现象的发现和理论上的阐明，使,Burnet,和,Medawar,获得1960年诺贝尔奖。,Medawar,与,Burnet,在诺贝尔颁奖典礼上,Burnet,和,Medawar,获得1960年诺贝尔生理医学奖。,现代免疫学时期,60年代的重要发现,1在此期间证明了胸腺和淋巴细胞的免疫功能，建立了高等动物体内免疫系统的组织学和细胞学基础。,1957年，,Glick,早期摘除鸡的腔上囊组织可影响抗体的产生,1961年，,Miller，Good,胸腺与细胞免疫,1965年，,Gowan,淋巴细胞的免疫功能,1969年，,Claman,，Mitchell T,和,B,细胞亚群的概念,2.在此期间对抗体分子的结构的研究取得了突破性进展。,40年代，抗体的血清球蛋白性质,50年代，,RR Porter,木瓜蛋白酶水解抗体球蛋白分子 抗体活性片段；,GM,Edelman,证明球蛋白是多肽链组成的,60年代，统一抗体名称,和分类,IgG,，,IgM,，,IgA,，,发现了,IgD,，,IgE,Edelman,20,世纪50年代他与,Rodney.R.Porter(,英，19171986)等利用多发性骨髓瘤患者的血清及尿液作为材料，用酶切等多种化学方法，研究了抗体的基本化学结构。1964年世界卫生组织将其统一命名为免疫球蛋白。1969年,Edelman,完成了人类免疫球蛋白全部一级结构的测定，并于1972年获得诺贝尔生理和医学奖。,Edelman,(1929),70年代的重要发现,1.免疫应答细胞,机体的免疫应答是由多细胞相互作用的结果，使免疫学进入了细胞生物学和分子生物学领域。,Pernis,淋巴细胞在抗体产生中的协同作用,Feldman T,和,B,细胞在抗体产生中的协同作用,Unanue,巨噬细胞在免疫应答中作用,2.,T,细胞亚类的发现,研究,T,细胞的发生，分化与功能，对,T,细胞亚类的鉴别，对,T,细胞抗原识别受体的研究。,Mitchison,辅助性,T,细胞,Gershon,抑制性,T,细胞,Cantor,膜抗原分析法，鉴定不同,T,细胞亚类。,3.免疫网络学,1974年，,NK,Jerne,提出免疫网络学说,抗原刺激发生之前，机体处于一种相对的免疫稳定状态。,抗原进入机体后，打破了这种平衡，产生特异性抗体分子。,当达到一定量时将引起抗,Ig,分子独特型的免疫应答，即抗独特型抗体。使受增殖的克隆受到抑制，而不是无休止的增殖，藉以维持免疫应答的稳定平衡。,Niels Kaj Jerne,1974,年,N.K.,Jerne,继,Bernet,克隆选择学说后提出免疫系统内部调节的独特型和抗独特型的网络理论,。,他指出免疫球蛋白分子的异质性不仅表现在分子上有特殊的能结合抗原的互补位,，,而且表现在分子的可变区上许多不同的抗原决定簇。这些被称为独特位的抗原决定簇能被另外的抗体，即抗独特型抗体所识别。由于,Jerne,深入地研究，他于1984年获得诺贝尔奖。,1975年,Koehler,及,Milstein,用杂交瘤技术解决了此问题，并能大量制备单克隆抗体，这对免疫学的研究起了很大的推动作用。用单克隆做分子探针进行免疫鉴定及免疫治疗和治疗药物的抗体导向运载等研究和应用得到迅速的发展，对分子生物学、细胞学、免疫学、医学等许多学科领域的发展也起了重要的推动作用。,Georges J.F.Kohler,（,德，1946）,Dr.,Milstein,（,英，阿根廷，1927）,80年代的重要发现,1.抗体多样性遗传控制,日本，利根川进等 应用分子杂交技术证明并克隆出,Ig,分子,V,区和,C,区基因。同时应用克隆,cDNA,片段为探针，证明了,B,细胞在分化发育过程中编码,Ig,基因结构，阐明了,Ig,抗原结合部位多样性的起源，以及遗传和体细胞突变在抗体多样性形成中的作用。,利根川进，,S.,Tonegawa,，,(日，,1939),利根川进：阐明了免疫球蛋白的基因结构，证实了其基因的重排和突变是抗体多样性的根据，使免疫球蛋白多样性的遗传控制找到了依据。1987年，他获得诺贝尔生理和医学奖。,2.,T,细胞抗原受体的证明,1983年,Meur,证明小鼠和人,T,细胞表面受体的存在（异二聚体肽链组成）,1984年,Davis,分离出小鼠,T,细胞受体基因,Snell&,Benacerraf,&,Dausset,GSnell,在1948年发现了组织相溶性抗原；,J.,Dausset,1950年在人的血液中发现了具有与,H-2,同样作用的人体白细胞抗原即,HLA,，以后他把大量工作集中在对这类抗原的结构与功能以及控制这类抗原的基因-主要组织相容性复合体的研究上；,B.,Benacerraf,在1963年发现了免疫应答基因。此三人共同因对主要组织相容性复合体的研究获得了1980年的诺贝尔生理和医学奖。,3.细胞因子研究进展,细胞因子是一组异质性肽类细胞调节因子。它包括淋巴因子，单核因子，白细胞介素，干扰素，肿瘤坏死因子，集落刺激因子，转化生长因子等。,小,结,Edward,Jenner,Karl,Landsteiner,Macfarlane,Burnet,S.,Tonegawa,1.经典免疫学时期,对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开始，从,18,世纪末至,20,世纪中叶，随着微生物学的发展，人们对免疫功能的认识从人体现象的观察进入了科学实验时期。,2.近代免疫学时期,20,世纪中叶,60,年代，由于近代免疫生物学的进展和细胞系选择学说的提出，否定了长期以来机体免疫反应是对外源抗原的特有反应，是单纯的化学过程的学说，认为免疫反应是机体识别“自己”和“非己”的普遍生物学现象。,3.现代免疫学时期,发现了胸腺的免疫功能，确认了淋巴细胞系是重要的免疫细胞，阐明了免疫球蛋白的分子结构与功能，从器官，细胞和分子水平揭示了机体另一重要生理系统，即免疫系统的存在。,4.免疫学的发展趋势,基因工程抗体技术,细胞融合技术（杂交瘤技术）,体细胞治疗制品,基因治疗制品,基因疫苗（,DNA,疫苗）,免疫学相关的生物高技术药品,免疫学涵盖的知识具有内容交叉、学科交叉的横跨性、网络性和实践性的特点，特别是近年来知识内容扩展迅速，更新快，使初学者感到概念繁多、条理不清，学习压力较大。,注重基础、追踪前沿,把握要点和难点，强调知识的整体性,密切联系实践，引发学习积极性,采用现代化教学手段，改革教学方式,免疫学的教学特点,免疫学的教学安排,第1章 学科介绍,第2-7章 基本概念,第8-9章 免疫反应,第9-13章 免疫疾病,第14-15章 免疫技术,第16章 总结,