抗乙肝病毒核苷类药物比较PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,抗乙肝病毒核苷（酸）类药物的比较,.,2025/12/27 周六,1,.,2025/12/27 周六,2,背景介绍,HBV,感染是目前全球发病率和病死率均较高的重,要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药,物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。,干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有,诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代,偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的,一线用药。,通过对抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效，不良,反应，耐药问题的比较，为临床应用时药物选择,提供参考。,.,2025/12/27 周六,3,一、结构分类,嘧啶类,拉米夫定,嘌呤类（无环磷酸盐类）,嘌呤类,（,L,型核苷类）,.,2025/12/27 周六,4,二、药代动力学比较,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,TAF,体内活,性成分,拉米夫定,三磷酸盐,替比夫定,三磷酸盐,阿德福韦二磷酸,恩替卡韦,三磷酸盐,替诺福韦双磷酸盐,二磷酸替诺福韦,达峰时间（,h,）,1,1-4,0.58-4,0.5-1.5,1-2,0.48,生物利,用度（,%,）,80-85,59,25,半衰期（,h,）,5-7,14,12,15,10,32,代谢清除,均不是,CYP450,酶系统的底物，抑制剂或诱导剂，主要通过肾脏清除。,CYP3A4,.,2025/12/27 周六,5,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,TAF,用法用量,100mg,1/,日,600mg,1/,日,10mg,1/,日,0.5-1mg,1/,日,300mg,1/,日,25mg,1/,日,食物对口服吸收,的影响,餐前餐后均可,餐前餐后均可,餐前餐后均可,空腹服用,（餐前或餐后至少,2h,）,与食物同服,与食物同服,进食导致吸收延缓,Cmax,AUC,生物利用度可增大约,40%,随高脂肪餐给与，暴露量增加,65%,.,2025/12/27 周六,6,三、疗效比较,短期治疗（,48-52,周）,HBeAg,阳性,HBV DNA,转阴率,ALT,复常率,HBsAg,转阴率,LAM,36-44,41-72,0-1,LdT,60,77,0.5,ETV,67,68,2,ADV,13-21,48-54,0,TDF,76,68,3,长期治疗（,2,到,8,年）,LAM,58,LdT,56,70,1.3,ETV,94,80,5,ADV,55,77,TDF,98,13,LdT,抗病毒活,性优于,LAM,ADV,抗病毒效,力相对较低，,且起效慢,ETV,、,TDF,属于,强效的抗病毒药物,1,中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（,2015,年更新版）,.,2025/12/27 周六,7,核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和,分子量大小,不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样,四、不良反应比较,.,2025/12/27 周六,8,核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制,肾小管分泌,肾近曲小管细胞,肾小球滤过,基底外层膜,顶膜,血,尿,核苷酸,核苷,X,肌酐清除率,(CrCl),肾小球滤过率,(GFR),MRP-4,MRP-4,：多药耐药相关转运蛋白,-4,OAT-1,3,：有机阴离子转运蛋白,-1,3,OAT-1,3,基底膜转运蛋白,顶膜转运蛋白,近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位,肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量,ATP,，因此线粒体毒性导致的转运蛋白功能异常可使,核苷酸类药物聚集在肾近曲小管,1,核苷酸类药物发生肾损伤一般早期以,肾小管损伤,为主，后期发生,肾小球,损伤，可出现,eGFR,下降,2,AS.Ray et al,antimicrobial agents&chemotherapy Oct.2006,3297-3304.,宁玲,等,.,临床肝胆病杂志,2016,32(5):981-985.,.,2025/12/27 周六,9,摄入,血,3,V,it D,3,PTH,甲状旁腺激素,(,PTH,),骨钙素,活性维生素,(,Vit D,3,),成纤维细胞生长因子,-23,(,FGF,-,23,),(-),尿,骨,当,核苷酸类药物引起肾功能受累,时，肾小管对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏，骨密度下降,核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制,Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther.2018 Mar;47(6)730-737.,药物,上市,时间,指南,推荐,不良反应,ADV,2005,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,，特别是,范可尼综合征,的发生,TDF,2014,一线,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,的发生,.,2025/12/27 周六,10,NAs,相关,范可尼综合征,主要见于,ADV,治疗患者，,在,TDF,治疗患者中也有少量个案报道。就发生时间而言，,范可尼综合征多发生于,ADV,或,TDF,治疗,4,年以上的患,者。大部分患者在将抗病毒治疗药物由,ADV,或,TDF,换用,ETV,等后病情可缓解。,1,朱菡,等,.,阿德福韦酯致范可尼综合征,2,例分析,J.,中华肝脏病杂志,2015,23(4):302-303.,2 Hwang HS et al.Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ.epatology,2015,62(4):1318-1320.,3,Vigano M,Brocchieri A,Spinetti A,et al.Tenofovirinduced fanconi,syndrome in chronic hepatitis B monoinfected patients that reverted after tenofovir withdrawalJ.J Clin Virol,2014,61(4):600-603.,.,2025/12/27 周六,11,TAF,TAF,是依赖,RNA,的,DNA,聚合酶抑制剂，是替诺福韦,(TFV),的前药。,1,Murakami E,，,et a1,Antimicrob Agents Chronicle,，,2015,，,59(6),：,3563,3569,TAF,通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被,羧酸酯酶,1,(CESl),水解，转换成,TFv,，而起到抑制病毒复制的作用，由于,CESl,在肝脏中是高表达的，所以,TAF,对抑制乙肝病毒的复制具有一定的,靶向作用,1,。,.,2025/12/27 周六,12,TAF,的半衰期比,TDF,明显延长，只需不到,1/10,的剂量即可抗,病毒。血浆中,TAF,代谢释放的,TFV,浓度更低，,肾小管的,TFV,暴露也更低，,大大提高了,TAF,的肾脏安全性，降低了基于肾,小管损害而发生的低磷骨病的风险。,.,2025/12/27 周六,13,Agarwal K,等人进行的,期临床试验中，将,873,名,HBeAg-e,阳性的患者随机分为两组,TAF(25mg),TDF(300mg),48,周,HBV DNA,29IU/mL,64%,67%,48,周,ALT,正常,72%,67%,96,周,HBV DNA,29IU/mL,73%,75%,1Agarwal K,et al.Journal of Hepatology.2017;66(suppl 1):S478,另一项试验中，,425,名,HBeAg-e,阴性的患者随机分为两组,TAF(25mg),TDF(300mg),48,周,HBV DNA,29IU/mL,83%,75%,96,周,HBV DNA,29IU/mL,90%,91%,由于,TAF,在药代动力学和药效学上的优点，使得其给药剂量远远低于,TDF,，因此，同属于核苷酸类的,TAF,安全性较高，对肾和骨骼的毒性较小,。,.,2025/12/27 周六,14,2025/12/27 周六,15,药物推荐,2015 CHINA,对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的,CHB,患者，应尽可能,避免应用,ADV,或,TDF,对于存在肾损害风险的,CHB,患者，推荐使用,ETV,或,LdT,治疗,2017 EASL,需接受治疗的,HBsAg,阳性透析患者推荐使用,ETV,或,TAF,治疗,2018 AASLD,肾功能不全或具有骨病风险的患者推荐使用,ETV,或,TAF,治疗,指南关于存在肾损伤风险患者接受核苷类似物治疗的推荐意见,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2017 Aug;67(2)370-398.,Terrault NA,et al.Hepatology.2018 Apr;67(4)1560-1599.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(2015,年版,).,中国肝脏病杂志,.2015;7(3):1-18.,.,2025/12/27 周六,16,既往核苷类似物暴露的患者，推荐,TAF,患者,eGFR50 ml/min,时，,ETV,应调整剂量；,肌酐清除率（,CrCl,）,15ml/min,的成人或青少年（年龄,12,岁以上或体重至少,35kg,）,或,CrCl15ml/min,接受透析的患者，使用,TAF,无需调整剂量。,肌酐清除率,15mL/min,或肾脏透析患者不建议服用,TAF,2017EASL,指南不推荐,TDF,治疗骨病、肾功能不全患者,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2017 Aug;67(2)370-398.,2017,年,EASL,1,更新：,针对某些特殊人群，优选,ETV,或,TAF,，而不是,TDF,*,年龄,60,岁,骨病,长期使用激素或其他降低骨密度的药物,有脆性骨折史,骨质疏松,肾功能改变*,eGFR,60,ml/min,/1.73m,2,尿白蛋白,30mg,或中度蛋白尿,低磷血症,(,2.5mg/dl),透析,1,2,3,.,2025/12/27 周六,17,乳酸酸中毒,NAs,相关乳酸酸中毒的根本原因是,NAs,相关线粒体损伤,，截止目前抗,HBV,的,NAs,相关乳酸酸中毒报道仅见,ETV,或,LdT,单药治疗的个案报道或,NAs,联合治疗个案报道，,总体发生率极低,。，但如不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。,.,2025/12/27 周六,18,周围神经病及肌损伤,2009,年起，不断有关于,LdT,相关周围神经病病例报道，相关研究提示在,LdT,单药治疗患者中,1%,患者出现周围神经病表现，而在,LdT+pegIFN,联合治疗患者中有,15.7%,患者出现相关表现,1,。因此应该,避免使用,LdT,与,IFN,制剂的联合治疗方案进行抗,HBV,治疗。,据,Matthew,等报道，约,0.5%,的,LdT,治疗患者出现肌病,2,。肌病患者可表现为肌无力与肌痛等，肌肉活检可有肌炎等表现，换用,ETV,等其他,NAs,，病情可缓解。,国内偶有,LdT,治疗出现横纹肌溶解病例报道,3,。,1 Goncalves J,Laeufle R,Avila C.Increased risk with combination of telbivudine and pegylated-interferon alfa-2a in study CLDT600A2406,compared to uncommon rate with telbivudine monotherapy from the,Novartis global databaseJ.J Hepatol,2009,50:S329-S330.,2 WANG M,DA Y,CAI H,et al.Telbivudine myopathy in a patient withchronic hepatitis BJ.Inter J Clin Pharm,2012,34(3):422-425.,3,曾俊涛,陈静,郭峰,.,替比夫定致横纹肌溶解症一例,J.,海南医学,2010,21(23):133.,.,2025/12/27 周六,19,药物,上市,时间,指南,推荐,不良反应,LAM,1999,肌损伤,LdT,2007,有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒的报道，本品与,IFN-,类合用时可致,周围神经病,，应列为禁忌,ETV,2005,一线,严重肝病患者有发生,乳酸酸中毒,的报告,ADV,2005,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,，特别是,范可尼综合征,的发生,TDF,2014,一线,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,的发生,TAF,2018,一线,海外受试者中发现头痛，恶心，疲劳,核苷和核苷酸类药物不良反应总结,.,2025/12/27 周六,20,核苷和核苷酸类药物耐药是一个极为重要的问题，一旦患者,发生耐药，会增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险，增,加长期治疗的医疗成本,临床试验数据显示,：,LAM,：,1,年耐药率,24%5,年耐药率,70%,LdT:2,年,HBeAg,阳性,25%HBeAg,阴性,11%,ADV,：,5,年,HBeAg,阳性,42%HBeAg,阴性,29%,ETV,：,3,年 日本,1.7%,香港,1.2%,TDF:2,次,期临床试验结果，单药治疗,3,年，,未检测到,相关耐药位点突变,TAF:,期临床试验，,用药,3,年无耐药发生,五、核苷（酸）类药物耐药率比较,.,2025/12/27 周六,21,LAM,LdT,ADV,TDF,ETV,一个耐药位点突变,高耐药屏障药物,交叉耐药,三个耐药位点突变,交叉耐药可降低药物的耐药基因屏障，如,LAM,耐药患者，仅需再出现一个位点突变即可对,ETV,耐药。,.,2025/12/27 周六,22,.,2025/12/27 周六,23,六、特殊人群的应用,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,妊娠分级,C,B,C,C,B,2015,CHINA,2017,EASL,2018,AASLD,备注,TAF,在孕妇中的使用因未进行研究缺乏数据支持,妊娠患者,.,2025/12/27 周六,24,儿童患者,药物推荐,备 注,2015 CHINA,211岁也可选用ETV治疗,1217岁可选用ETV或TDF治疗,2017 EASL,2,岁以上可选用,ETV，,LAM,TDF,获批用于,12,岁以上儿童,2018 AASLD,2岁以上可选用,ETV，,LAM,TDF,获批用于,12,岁以上儿童,TAF,安全性缺乏数据,.,2025/12/27 周六,25,小,结,LAM,LdT,ADV,TDF,ETV,TAF,指南推荐,不良反应,乳酸,酸中毒,周围,神经病,肾损伤,骨病,范可尼,综合症,肾损伤,骨病,乳酸,酸中毒,肾损伤,患者,妊娠分级,C,B,C,B,C,儿童用药,用法,餐前餐后均可,餐前餐后均可,餐前餐后均可,与食物同服,提高生物利用度,40%,空腹,（,前后,2h,）,进食导致吸收延缓,Cmax,、,AUC,需随食物服用,.,2025/12/27 周六,26,1.,Hwang HS,Park CW,Song MJ.Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ.Hepatology,2015,62(4):1318-1320.,2.Murakami E,，,Wang T,，,Park Y,，,et a1,Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide(GS-7340)for hepatitis B virus therapyJ,Antimicrob Agents Chronicle,，,2015,，,59(6),：,3563,3569.,3.Buti M,Gane E,Seto WK,et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection:a randomised,double-blind,phase 3,non-inferiority trialJ.Lancet Gastroenterol Hepatol,2016,1:196-206.,4.Agarwal K,Fung S,Seto WK,Lim Y,Gane E,Janssen H,Sharma M,et al.A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide(TAF)to tenofovir disoproxil fumarate(TDF)in patients with HBeAg-positive,chronic hepatitis B:efficacy and safety results at week 96.Journal of Hepatology 2017;66(suppl 1):S478.,5.Brunetto M,Lim YS,Gane E,Seto WK,Osipenko M,Ahn SH,Janssen HS,et al.A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide(TAF)to Tenofovir Disoproxil Fumarate(TDF)in Patients With HBeAg-Negative,Chronic Hepatitis B(CHB):Efficacyand Safety Results at Week 96.Journal of Hepatology 2017;152(suppl 1):S1086.,.,2025/12/27 周六,27,thank you!,请批评指正,.,2025/12/27 周六,28,.,2025/12/27 周六,29,2025/12/27 周六,30,