胃malt淋巴瘤临床与诊治进展.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,2012-6,胃,MALT,淋巴瘤的研究与诊治进展,概述,MALT(mucosa-associated lymphoid tissue),粘膜相关淋巴样组织,1983,年由,Peter Isaacson,提出,抗原刺激,免疫应答及局部炎症,免疫反应性淋巴增殖,淋巴瘤,从无到有，由良到恶,几乎全是细胞来源，多呈低恶性特征,与其他结内淋巴瘤生物学行为完全不同，而与某些上皮相关的淋巴组织如肺、涎腺、甲状腺、肠道淋巴瘤等具有一些共性。,2,概述,存在免疫反应的基础病变：慢性胃炎、胃溃疡、,特别是,HP,感染,“惰性”表现：缓慢生长、长期局限、对手术、放疗及化疗反应好,组织学特征,:,中心细胞样,(CCL),细胞，浆细胞样分化，淋巴上皮损害,(LEL),返家（,homing back,）现象：局部长期生长，但单纯手术切除后出现肿瘤复发,3,胃,MALT,淋巴瘤与,HP,感染相关的证据,临床流行病学资料,Wotherspoon,等：,110,例（,92%,）,Doglioni,等：,H.Pylori,，胃,MALT,淋巴瘤,欧阳钦等：,78,例（,87.2%,）,H.Pylori,相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列的单克隆性,B,细胞,4,HP,感染后胃,MALT,淋巴瘤发生机制,MALT,的获得,粘膜免疫反应,Enno,等,：,猫胃螺旋杆菌建立的小鼠模型 发现类似,胃黏膜淋巴上皮损害,说明Hp,在胃黏膜的定植局部免疫反应,MALT,Lee,等：,26%,终生感染的小鼠发展成瘤。瘤细胞转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤,淋巴瘤细胞的刺激作用,Hussel,等：瘤细胞体外培养,+H.Pylori+T cell,有白介素,-2,受体表达、,B,淋巴细胞分化及肿瘤性免疫球蛋白合成，而去除,T,细胞或,Hp,后反应即消失。（,T,细胞、剂量相关）,由自身反应性,B,细胞转化而来,间接（,T,细胞辅助）和直接（自身抗原）的免疫机理,5,HP,感染后胃,MALT,淋巴瘤发生机制,遗传异常的获得,3-,三体性,60%,t(11;18)(q21;q21),：,50%API2-MLT,融合,t(1;14)(p22;q32),：,5%,解除,BCL-10,表达限制,抑癌基因失活及癌基因激活（,p53,bcl-2,c-myc,p15/p16,Fas),6,胃,MALT,淋巴瘤发病的假说,Isaacson,推测,H.pylori,到胃淋巴瘤分为,3,个步骤,:,H.pylori,感染引起慢性胃炎导致淋巴细胞增生形成,MALT,H.pylori,感染产物激活黏膜内,T,细胞进而诱导,3,号染色体变异,致使,MALT,的,B,细胞产生克隆性增生,在已形成肿瘤基因变化的基础上,细胞增殖基因表达产物增加,出现染色体易位,t(1;14),致使对,T,细胞依赖性的解除,促使低度恶性,MALT,淋巴瘤向高度恶性转化,.,7,胃,MALT,淋巴瘤发病的假说,H.Pylori,感染,刺激,B,细胞,T,细胞,3-,三体性,异常克隆,低恶性,MALT,淋巴瘤（,H.Pylori,依赖型）,t(11:18)API2-MLT,融合,BCL10,核表达,t(1:14)BCL10,截断突变,低恶性,MALT,淋巴瘤（,H.Pylori,非依赖型）,P53,，,DCC,，,APC,高恶性,MALT,淋巴瘤,(,现为弥漫性大,B,细胞淋巴瘤）,直接的抗原刺激,8,临床特点,临床表现：起病隐匿，症状非特异性，上腹部不适、上腹痛、食欲下降、体重下降和上消化道出血等症状，晚期与胃癌鉴别困难。,发病年龄：较胃癌平均小,10,岁。国外,55,岁，国内,48.2,岁,男女比：,1,1.5,：,1,，女性不少见。,合并以下,4,种条件容易患胃,MALT,淋巴瘤,:HP,相关的慢性胃炎 自身免疫性疾病 免疫缺陷性疾病,如,AIDS,长期应用免疫抑制剂,.,9,辅助检查,内镜检查：,以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域但胃蠕动功能尚存。,可见肿块或结节、溃疡及浸润改变，难与癌肿区别,根据大体形态将其分为息肉型、溃疡型及浸润型。,X,线钡餐：粘膜皱襞粗大而无狭窄，病变多发、多灶及跨区域、跨幽门多见（确诊率仅,10%,）。,大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低极易误诊胃癌,10,内镜下表现,Gastritis-like MALTomas,11,内镜下表现,Multifocal atrophy pattern MALTomas,12,内镜下表现,Ulcerative MALTomas,13,内镜下表现,Multinodular,MALToma,Polypoid MALToma,14,超声内镜,内镜超声（,EUS,）可以动态观察肿瘤胃壁浸润和分期，配合活检病理，使诊断更加准确可靠。,敏感性,90%,分期诊断正确率为,88%,周围淋巴转移诊断正确性为,85%.,胃淋巴瘤呈弥漫浸润，多局限于,2-3,层，增厚的胃壁呈境界清楚的低回声影，早期各层次仍保留原有特征。进展期,5,层结构显示不清。,明显优于体表,B,超、,CT,、,MRI,等检查,抗,H pylori,治疗后病变可减轻乃至消失,胃黏膜五层结构可恢复正常,超声胃镜是随访治疗结果最佳办法,15,超声内镜,(a),胃镜显示沿胃体大弯侧分布的多个小的结节样病变；,(b)EUS,显示胃黏膜层增厚,(,箭头,),伴黏膜下层浅表性浸润,16,病理诊断,组织病理学诊断是金标准,胃活检诊断困难,容易发生漏取、误取,常规活检组织小、难以观察粘膜全层；,挤压变形的干扰,病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性,组织形态上与,HP,阳性慢性胃炎重叠,17,病理诊断,肿瘤早期难与反应性淋巴增殖鉴别,活检时注意深取、重复取材，甚至圈套黏膜大块取材，或黏膜下切除（,ESD,）,一般活检诊断阳性率为,30,50,，粘膜大块活检可使诊断的阳性率达到,80%,一次活检阴性不能否定诊断,MALT,淋巴瘤平均活检,3.3,次,18,胃淋巴增殖症,(GLH),胃淋巴增殖症,(GLH),是指正常情况下无淋巴组织的胃黏膜在某种抗原性物质作用下出现的大量反应性的淋巴细胞集聚、淋巴滤泡形成的一组疾病。,GLH,包括了部分胃低恶性黏膜相关淋巴样组织,(MALT),淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于这两者之间的病变,19,Isaacson,的,GLH,组织学分级标准,分级 大 体 描 述 形 态 学 特 点,0,级 正常粘膜 无淋巴滤泡（,LF,），固有膜（,LP,）,内散在的浆细胞。,级 慢性活动性胃炎（,CAG,）无,LF,及淋巴上皮病损（,LEL,）；,LP,内小淋巴细胞聚集。,级 滤泡性胃炎（,CAG,伴,LF,）有明显的,LF,，,LP,内大量浆细胞，,无,LEL,。,级 可疑浸润，可能是反应性,LF,周围小淋巴细胞弥漫浸润，,偶尔侵入腺管。,级 可疑浸润，可能是淋巴瘤,LF,周围中心细胞样（,CCL,）细胞,弥漫浸润，少量,LEL,。,级 低恶性,MALT,淋巴瘤,LP,内,CCL,弥漫浸润，明显的,LEL,。,20,与反应性淋巴增殖（,RLH,）区别,病理所见,GML RLH,淋巴滤泡,+,中心细胞样细胞,+,淋巴上皮损害,+,浆细胞,+,+,核内包涵体,+,免疫组化染色,单克隆,Ig,多克隆,Ig,21,病理分类,2001,年世界卫生组织（,WHO,）恶性淋巴瘤分类,胃淋巴瘤,MALT,结外边缘区,B,细胞淋巴瘤,(38-48%),（原低恶性,MALT,淋巴瘤）,弥漫性大,B,细胞淋巴瘤,(,伴或不伴边缘区,MALT,淋巴瘤,)(45-59%),（原高恶性,MALT,淋巴瘤）,其他,22,选材,病理,免疫组化,原位杂交,PCR,从,DNA,水平确定单克隆性,精确地在亚临床、亚病理阶段检出恶性克隆,(,阳性率,85%),mRNA,水平检测,Ig,轻链限制性,区别肿瘤性或反应性浆细胞,鉴别炎症与早期肿瘤,(75%),检测活检组织中免疫球蛋白,(Ig),轻链限制性,(,简单、快捷，阳性率,20%-50%),资深病理医师阅片，共同磋商,重复取材、多处深取，粘膜切除（,EMR,）,胃,MALT,淋巴瘤的阶梯式诊断流程,RT-PCR,检测,t(11;18)(q21;q21),易位,可作为,Hp,治疗效果的标记,有此易位者抗,Hp,效果不好,（适用于诊断不清的病例，主要用于区分,GML,与,RHL,）,23,排除继发性淋巴瘤,Dawson,原发性胃肠淋巴瘤诊断标准：,（,1,）无浅表淋巴结肿大,（,2,）无肝脾肿大,（,3,）周围血白细胞分类正常,（,4,）胸片无纵膈淋巴结肿大,（,5,）手术时除区域淋巴结受累外，未发现其他肿块。,24,治疗方案,胃,MALT,淋巴瘤分期,不同分期系统比较,26,根除,HP,治疗,许多试验已经评价了抗生素治疗胃,MALT,淋巴瘤的有效性，大约,2/3,局限性胃,MALT,淋巴瘤患者在根除,HP,治疗后达到肿瘤完全缓解（,CR,）,Stolte,回顾总结了,744,例早期胃,MALT,淋巴瘤,抗,Hp,后,71%,可以治愈。,日本报告完全与部分缓解率为,83%,但每年约,5%,病例复发。,个别报告根除,Hp,甚至使胃外如唾液腺、十二指肠、小肠、直肠的淋巴瘤消退,27,根除,HP,治疗,Wundisch,等对,E,期胃,MALT,淋巴瘤进行抗生素根治,H pylori,治疗（,n=120,）,116,人,(97%),经过一线的抗生素治疗,HP,得到根除,而其余,4,人经过二线抗生素治疗后,HP,也得到了根治,.,80%,的患者,(96/120),经过抗,HP,治疗后获得,CR,出现,CR,在应用抗生素治疗后,1-28 mo,61%(59/96),能在前,3 mo,就获得,CR,临床,CR,的患者,5 a,无复发率平均为,71%(68%-81%),28,根除,HP,治疗,根除,HP,方案,NCCN,推荐：一线,PPI,：质子泵抑制剂；,RBC,：枸橼酸铋雷尼替丁；,A,：阿莫西林；,C,：克拉霉素；,M,：甲硝唑；,B,：铋剂；,F,：呋喃唑酮,29,根除,HP,治疗,补救方案,L,：左氧氟沙星；,T,：四环素,30,根除,HP,治疗,NCCN,推荐：,I,、,II,期,HP,阳性患者，首选一线方案，若,HP,持续阳性可选择二线药物或,RT,国内学者：补救方案或合并二线药物的四联治疗方案，必要时重复疗程，疗程长，剂量足,对于根除,HP,治疗后仍有残留病灶患者，可采取,“,watch and wait,”,的态度，但需符合国情。,如果存在,t(11;18),t(1;14),t(14;18),，根除,HP,治疗可能是无效的，应考虑其他治疗。,Liu,对,111,名患者临床研究证明抗生素耐药的,63,名患者中,42,名发生了,t(11;18)(q21;q21);,治疗有效的,48,名患者中仅有,2,名患者存在,t(11;18)(q21;q21).,31,放疗,对于,H pylori,根治无效或者不适用抗,H pylori,治疗的患者,首选放疗,有效的照射野应包括全胃以及胃周淋巴结,;,如果食管下端或者十二指肠也受到侵犯,那么放射野应该相应的扩大,.,治疗剂量通常为,30 Gy,左右,Sloan-Kettering,癌症纪念医院：,51,名,HP,阴性的胃,MALT,淋巴瘤患者,中位放疗剂量为,30 Gy,5 a,无病生存率、总生存率和疾病特异生存率分别为,89%,83%,和,100%,Park,等,:6,例,HP,阴性,/,抗,HP,治疗无效的,期和,期的胃,MALT,淋巴瘤患者进行单一放射治疗,.,中位照射剂量是,30.6 Gy,照射胃及胃周淋巴结,4 wk,时间,结果显示所有患者治疗均有效,6 a,无瘤生存率,100%.,32,化疗,早期胃,MALT,淋巴瘤病灶比较局限,多不使用单纯化疗，用于放疗有禁忌症、术后辅助治疗或联合其他治疗方法共同应用,应用抗生素复发的患者,单药化疗或放疗可以获得,80%-90%,的,5 a,生存率,.,而多药联合化疗如,CHOP,可以治疗单药化疗仍然无效的患者,利妥昔单抗是一种能与,CD20,抗原特异性结合的单克隆抗体，近来的多项研究显示，,R-CHOP,与单用,CHOP,化疗相比可显著提高有效率、生存率及无瘤生存时间。,33,化疗方案,CHOP+,利妥昔单抗（首选）,CHOP,：,环磷酰胺注射液,750mg/m,2,，,5%GS,，静滴，第,1,天,阿霉素,50mg/m,2,，,5%GS,，静滴，第,1,天,长春新碱,1.4mg/m,2,溶于,0.9%NS,，静注，第,1,天,泼尼松,50-100mg/m,2,口服，第,1-5,天,（,5d,一疗程，,3-4,周重复，共,6-8,疗程）,利妥昔单抗（美罗华）：,利妥昔单抗注射液,375mg/m,2,，,0.9%NS,，静滴，每周,1,次，,4,周,1,疗程，共,6-8,疗程）,34,推荐治疗方案,35,手术治疗,优势,直接切除肿瘤,更易于分级分期,指导治疗和判断预后,预防放化疗的并发症,提高存活率,Takahashi,等,85,例,5 a,存活率分别为,97.5%,和,59.3%,Bartlett,等,15,例仅外科手术,10 a,无瘤存活率,100%,Text in here,为确诊而手术,早期和晚期并发症,26%,住院时间延长,全胃切除,/,手术后放疗,影响生活质量,缺点,NCCN,指南指出，,I/II,期患者外科手术仅限于特殊的临床情况（危及生命的出血），,III/IV,期患者全胃切除术能很好的控制疾病，但长期患病限制了手术切除的常规应用,。,36,NCCN,指南中胃,MALT,淋巴瘤治疗,肿瘤学临床实践指南（中国版）,2010,37,NCCN,指南中胃,MALT,淋巴瘤治疗,HP,阴性，淋巴瘤阴性,HP,阴性，淋巴瘤阳性,HP,阳性，淋巴瘤阴性,HP,阳性，淋巴瘤阳性,抗感染治疗,3,个月后,抗感染治疗,3,个月后再分期和内镜随访,内镜随访,38,NCCN,指南中胃,MALT,淋巴瘤治疗,放疗,/,化疗,3,个月后再分期和内镜随访,内镜随访,39,NCCN,指南中胃,MALT,淋巴瘤治疗,内镜随访,40,NCCN,指南中胃,MALT,淋巴瘤治疗,41,NCCN,指南中胃,MALT,淋巴瘤治疗,42,Thank You!,