第三章临床药代动力学与给药方案(0002).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章临床药代动力学与给药方案,温州医科大学,药理教研室 周红宇,第一节临床药代动力学,第二节临床给药方案设计与调整,第三节治疗药物监测与给药个体化,第一节临床药代动力学,研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的过程,体内药量随时间变化的,动态过程,。,数学,药,理学：,定量描述,（,clinical pharmacokinetics）,血液循环,结合型 游离型,用药部位,吸收,肝脏等,肾脏等,组织,分布,代谢,排泄,一、速率过程与速率常数,转运与转化,1.一级动力学过程（,first order kinetics),2.零级动力学过程（,zero order kinetics）,3.,非线性动力学过程（,nonlinear kinetics process),混合动力学过程；,Michaelis-Menten,公式,dc/,dtC,?,1.,一级动力学过程,dc/,dt,=(C,t,),=(C,0,e,-ke.t,),=C,0,*(,e,-ke.t,)=C,0,*,e,-ke.t,(,-,ke.t,),=C,0,*,e,-ke.t,*(-,ke,)*(t),=-,ke,*C,0,*,e,-ke.t,=,-,ke,*C,t,?,（,1,）,消除速率与血药浓度成正比，,ke,为消除速率常数。,ke,（,2,）浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。,药-时曲线,对数药-时曲线,Ct,t,logCt,或,lnCt,t,当,C,t,=1/2C,0,时，,t,为药物半衰期（,t,）,t,=Log(C,0,/C,t,),2.303/Ke,=Log2,2.303/Ke,=0.693/Ke,（,3,）恒比消除：,lnC1=lnC,0,-ket,1,;lnC,2,=lnC,0,-ket,2,lnC,1,lnC,2,=ke(t,2,t,1,),lnC,1,/C,2,=ke(t,2,t,1,),（4）,半衰期恒定，不随初浓度而改变。,一级动力学消除的特点：,1,）消除速率与血药浓度成正比，,ke,为消除速率常数。,2,）浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。,3,）恒比消除,4,）半衰期恒定，不随初浓度而改变。,瞬时消除速度与瞬时浓度的比值,单位：,h,-1,；,不是单位时间内消除的药量（速度）或比例（百分率）,lnC1/C2=ke(t2,t1),例：,Ke,=0.5 h-1,不表示1,h,消除了,0.5g,药量，也不表示消除了体内药量的50%。,一级速率常数（,Ke,）,*,当,Ke,=0.5 h,-1,1,）,T,1/2,=0.693/k=1.39 h,1.39h,消除了体内药量的,50,2,）,1h,消除了多少（%）？,C,t,=C,0,e,-k t,C,0,*e,-0.5,1,60.7%,C,0,1h,消除了体内药量的,39.3,2.零级动力学过程（,zero order kinetics）,零级动力学的特点,单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关）,C,2,=C,0,-Kt,2,C,1,=C,0,-Kt,1,C,2,-C,1,=-K(t,2,-t,1,),同样的时间间隔里消除同样,量的药物。,2.,血药浓度与时间呈直线关系。,3.,恒量消除,4.,半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化,3.非线性动力学过程,由一级过渡到零级的过程。,混合了零级和一级的特征。,苯妥英钠、高剂量的巴比妥类、硫喷妥钠、地高辛、水杨酸盐、双香豆素等,当,C K,m,时，,K,m,可忽略不计，,dC/dt,=,V,m,=K,例：酒,当,K,m,C,时，,分母,C,可忽略不计，,Michaelis-Menten,公式：,Michaelis-Menten,动力学药时曲线,曲线的零级动力学部分,曲线的一级动力学部分,一级动力学,logC,T,低浓度,高浓度,非线性部分,二、血药浓度-时间曲线下面积(,AUC),以血浆药物浓度(简称血药浓度)为纵坐标,时间为横坐标,绘出的曲线称为血药浓度-时间曲线(药-时曲线)。,坐标轴和药-时曲线之间所围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积（,area under the curve),代表被吸收入血的总药量,是药物生物利用度的主要决定因素,梯形法,1.将,AUC,划分成若干个小梯形,2.计算和相加每一个梯形面积,3.再加上,Cn/Ke,Cn,最末一次检测的血浆药物浓度,Ke,消除速率常数。,计算公式：,AUC=n（C,i-1,C,i,）（t,i,t,i-1,）/2Cn/,e,C,T,T1 t2 t3 t4 t5 t6,tn,c1,c2,c3,c4,c5,c6,cn,积分法,AUC=A/,+B/,0,0,=-,C,0,e,-Ket,/,Ke,=0-(-C,0,/Ke)=C,0,/Ke,0,三、房室模型(,compartment model),药动学研究的数学模型。,将身体视为一个系统：开放系统（排泄和代谢）和封闭系统（不被排泄和代谢）。,系统内部按动力学特点分为若干室(,compartment),：一室模型、二室模型、三室模型。,室的划分是从实际数据中归纳出来，只要药物在这些部位的转运或转化的速率常数相似，不管其解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个室。,室的划分与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等因素密切相关。,D,Ka,D,D,D,D,ke,一室模型,最简单的药物代谢动力学模型,假设静脉给药后药物立即均匀地分布在可到达的体液与组织中,机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡,实际上这种情况比较少,一室模型药时曲线静脉给药 血管外给药,C,T,T,logC,logC,T,二室模型,静注时药时半对数曲线由二段不同的直线构成的。,包括中央室和周边室,中央室:药物首先进入的区域，如血液、组织液和血流丰富的组织。,周边室:指一般血液供应较少，药物不易进入的组织。,二室模型,中央室,周边室,D,D1,D,Ka,Ke,或,k,10,k,12,k,21,D2,分为中央室和周边室,中央室:药物首先进入的区域，如血液、组织液和血流丰富的组织。,周边室:指一般血液供应较少，药物不易进入的组织。,二室模型药时曲线,静脉给药,血管外给药,logC,T,logC,T,Ct=A e,-,t,+Be,-t,V1,V2,V3,Ka,K12,K21,K13,K31,K10,三室模型,V1,V2,V3,K21,K12,K13,K31,K10,Ka,四、表观分布容积(,apparent volume of,distribution,Vd,),某一时刻体内药物总量与此刻血浆药物浓度的比值。,V,d,=,D,t,/C,t,(,单位:,L/kg),70,kg：,血浆3,L,；细胞间液9,L,；细胞内液28,L,；血液以外的水分37,L,V,d,的生理意义及应用,体内药量与浓度之间切换的比例常数，可用于估计血药浓度。分布容积与体表面积成正比,用体表面积计算剂量。,用特定药物的分布容积估算血容量及体液量，判断有无失血或脱水：依文氏蓝算得总的血容量；安替比林其分布容积应是体重的60,%,。,反映药物分布的广泛性与组织结合的程度,:,酸性药物,如青霉素、磺胺等,Vd,值常较小,约为0.15,0.3 L/kg;,碱性药物如苯丙胺、山茛菪碱等,Vd,值较大,(0.6L/kg),；地高辛的,Vd,达600,L(10L/kg),。,药物的分布容积改变时剂量相应调整：肝硬化腹水,五、半衰期(,half-life time,t,1/2,t,0.5,t,50%,),生物半衰期(,biologic half-life):,药物效应下降一半所需的时间,血浆半衰期(,plasma half-life),:药物的血浆浓度下降一半所需的时间药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期,消除半衰期:消除相血浆药物浓度降低一半的时间,可以表示药物在体内消除(包括尿排出、代谢或其他途径的消除),一级动力学消除，,t,为常数。,t,1/2,=0.693/k；t,1/2,=0.693/,意义,药物分类的依据。反映药物消除快慢和间接反映肝肾功,根据,t,1/2,确定给药间隔,。,预测药物基本消除的时间。停药后经过45个,t,1/2,后，血药浓度约下降95。,预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个,t,1/2,才能达到。,n (t,1/2,),体内剩余量,消除总量,多次给药累积,1,50%,50%,50%,2,25%,75%,75%,3,12.5%,87.5%,87.5%,4,6.25%,93.8%,93.8%,5,3.125%,96.9%,96.9%,6,1.56%,98.4%,98.4%,7,0.78%,99.2%,99.2%,六、总清除率(,clearance,CL),单位时间内药物被从中清除的体液的容积,定义式：,CL=RE/Cp（,RE：,单位时间清除的药量。,Cp：,瞬时浓度。,）,一室模型 :,CL=RE/Cp,=,Ke,*A/Cp,=,Ke,*,Vd,AUC=C,0,/Ke=A/(,Vd,*,Ke,),AUC=A/CL,即,CL=A/AUC,二室模型:,CL=K,10,V,1,1,2,K,10,V1,时间(,min),清除率(,min,-1,),单位时间内被清除药量(,mg),01,10,ml,10,C=1mg/ml,100,ml,90mg,12,10,ml,9,C=0.9mg/ml,23,10,ml,8.1,100,ml,72.9mg,C=0.81mg/ml,34,10,ml,7.29,C=0.729mg/ml,100,ml,100mg,100,ml,81mg,清除率和被清除药量图解,总清除率是药物在体内各途径消除的清除率的总和。,CL,总=,CL,肾+,CL,肾外,式中,U,为尿内药物浓度(,mg/ml)，V,为每分钟尿量(,ml/min)，C,为血浆中药浓度(,mg/ml)。,等量（,D）,等间隔（,）,给药，给药间隔为一个半衰期。,血浆浓度,时间,T,1/2,1,2,3,4,5,6,1,2,D,D,D,D,D,D,注：,D=1,1,0.5,1.5,0.75,1.75,0.875,1.875,0.938,1.938,0.969,1.969,0.985,七、稳态血浆浓度(,steady state plasma concentration,Css,),恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药时，血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡（消除量与给药量相等)，血药浓度在一个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。,Cssmax,=C*1,/,（,1-,e,-ke,）,Cssmin,=,C*,e,-ke,*1,/（,1-,e,-ke,）,CL=RE/,C,ss,RE：,单位时间消除的药量,RA：,单位时间给药量,稳态血浆浓度,D,，,等量等间隔给药,D,，,第1次,C C*,e,-ke,第2次,C(1+e,-ke,),C,(1+,e,-ke,),*,e,-ke,第3次,C(1+e,-ke,+e,-2ke,),C(1+e,-ke,+e,-2ke,),*,e,-ke,第,n,次,Cmax,=C(1+e,-ke,+e,-2ke,+,+e,-(n-1)ke,),Cmin,=,C(1+e,-ke,+e,-2ke,+,+e,-(n-1)ke,),*,e,-ke,第,n,次,Cmax,=C(1+e,-ke,+e,-2ke,+,+e,-(n-1)ke,),Cmin,=C,(1+e,-ke,+e,-2ke,+,+e,-(n-1)ke,),*,e,-ke,令,r=,1+e,-ke,+e,-2ke,+,+e,-(n-1)ke,则,Cmax,=,*,r；,Cmin,=,C*,r,*,e,-ke,Cmax,-,Cmin,=,C*,r（1-,e,-ke,）,另-,则有：,C,max,-,Cmin,=C,（1-,e,-nke,),C*,r（1-,e,-ke,）=C,（1-,e,-nke,),1-,e,-nke,r=,1-,e,-ke,Cmax,=C*,（,1-,e,-nke,）/（,1-,e,-ke,）,Cmin,=,C*,e,-ke,*,（,1-,e,-nke,）/（,1-,e,-ke,）,n,足够大时，,e,-nke,0,则,Cssmax,=C*1,/,（,1-,e,-ke,）,Cssmin,=,C*,e,-ke,*,1/（,1-,e,-ke,）,等量多次用药的药时曲线特点：,坪浓度高低与单位时间给药量成正比,坪浓度高限与低限之间的波动度：,Cssmax,=C*1,/,（,1-,e,-ke,）,Cssmin,=,C*,e,-ke,*1,/（,1-,e,-ke,）,波动程度取决于间隔时间,趋坪时间需要45个半衰期，达稳态后给药量等于消除量,n,足够大时，,e,-nke,0,达坪时间,T=,n*,=x*t,1/2,e,-nke,=,e,-ke,x*t,1/2,=(1/2),x,(1/2),5,=0.031 0,八、积累系数（,R）,药物达稳态的平均血药浓度（,C）,与一次给药后的平均血药浓度（,C,1,）,之比值称为积累系数,R=,C/C,1,=1/(1-e,-k,),Cssmax,=C*1/（,1-e,-ke,）,与,C,的比值,Cssmin,=C*,e,-ke,*1/（,1-e,-ke,）,与,C*,e,-ke,的比值。,C,C*e,-,ke,Cssmax,Cssmin,C*R=C,ss,；从单次剂量或浓度推算稳态浓度或体内药量；从目标浓度计算给药量。,九、负荷剂量(,loading dose),凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷量,1、等量等间隔给药,（静脉推注或血管外途径给药：,D，,。）,Cssmax,=C*1,/（,1-,e,-ke,）,Cssmin,=,C*,e,-ke,*1,/（,1-,e,-ke,）,D,L,=,Cssmax,*,Vd,=,Vd,*C*1,/（,1-,e,-ke,）,=D*,1,/（,1-,e,-ke,）,按半衰期给药：,2、静脉滴注,(滴速,RA=,D/,）,D,L,=C s s*V d,=,十、生物利用度(,biovailability,),指药物吸收进入血液循环的速度和程度。,是生物药剂学(,biopharmaceutics,),的一项重要参数；是评价药物制剂质量的重要指标；是选择给药途径重要依据之一。,程度：,F=A/D*100%,绝对生物利用度(,F)=,口服,AUC/,静注,AUC,相对生物利用度=受试品的,AUC/,参比品的,AUC,速度：,Cmax,Tmax,.,生物利用度还应包括药物吸收速率,对一次给药见效的药物,吸收速率更为重要。,吸收量相同的三种制剂的药-时曲线,最小中毒浓度,最小有效浓度,A,B,C,时间,血浆浓度,一级动力学一室模型血管外途径给药：,Ka,吸收速率常数，反映药物从给药部位吸收进入体循环快慢的指标。,假设吸收为一级过程：,X:,体内药量；,K：,消除速率常数；,Ka：,吸收速率常数；,Xa,：,吸收部位残留的药量,Xa,=X0=FD,时，,t,Tm,1,）求,Tm,2,）求,Cm,，积分得,代入,Tm,，得,Cm,=,或,1,）,2,）,谢谢,