制药工程学ppt讲稿.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,3.1,概述,合成工艺路线的设计和选择之后，要进行工艺条件研究。,（,1,）合成工艺路线可由若干个,合成工序,组成，,合成工序包含若干个,化学单元反应,和,后处理,;,后处理,:,产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。,（,2,）对,化学单元反应,进行小试（实验室水平）研究，,目的,:,优化和选择,最佳工艺条件,；,为生产装置,划分生产岗位,做准备。,（,3,）药物制备过程,:,化学单元反应,与,化工单元操作,的,有机组合和综合应用。,1,“一勺烩”工艺,：,多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。,在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；,本章讨论的具体内容：,研究,反应物分子到产物分子,的反应过程，深入探讨药物,化学合成工艺,研究中的,具体问题及其相关理论,。,（,1,）,在了解或阐明,反应过程的内因,（如,反应物和反应试剂的性质,）的基础上，探索并掌握,影响反应的外因,（即,反应条件,）；只有对反应过程的,内因和外因,以及它们之间的,相互关系,深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得,最佳工艺条件,。,2,化学合成工艺研究过程,:,探索化学,反应条件,对,反应物所起作用的规律性,。,（,2,）,化学反应内因,:,指反应物和反应试剂分子中,原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等,是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据,（,3,）,化学反应外因,:,即反应条件，是各种化学反应的一些,共同点：,配料比、反应物浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应,T,与,P,、溶剂、催化剂、,pH,值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等,。在化学反应中，反应条件变化很多，,千差万别,，但又,相互制约,。有机反应大多,比较缓慢，且副反应很多,r,和产物分离、纯化,等常成为合成药物工艺研究的难题。,3,（,7,）产品的纯化和检验,为保证产品质量，,中间体须有一定质量标准,，,最终产品须符合国家规定的药品标准,。,化学原料药,生产最后工序（精制，干燥和包装）必须在符合,药品生产质量管理规范,（,GMP,）规定的条件下进行,。,另,1,：环境保护和三废防治,。在合成药物工艺研究时，须同时,具备消除或治理污染的相应技术措施,（参看第六章）。,另,2,：,在合成药物工艺研究中，要注意,化学反应各种条件的相互影响,。通常采用数理统计学中的,正交设计,和,均匀设计法,来安排实验和处理实验数据；,目的,:,用最少实验次数得出最佳工艺条件,。,6,3.2,反应物的浓度与配料比,（,1,）基元反应：,凡反应物分子在碰撞中,一步,转化为生成,物分子的反应,称为基元反应。,是机理最简单的反应，其,反应速率符合质量作用定律,。,对基元反应,:,反应速率与其反应物浓度的乘积成正比。,例：伯卤代烷的碱性水解：,此反应是按,双分子亲核取代历程,（,S,N,2,）进行的，在化学 动力学上为二级反应。,7,反应过程中，,碳氧键（,C-O,）形成,和,碳卤键（,C-X,）裂解,同时进行，,r,与,伯卤代烷,和,OH,-,的浓度有关，此反应一步完成。,（,2,）非基元反应：,凡反应物分子要经过,若干步,，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应,，称为非基元反应。例：,叔卤代烷,的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，,而与碱的浓度无关：,8,由此可见，叔卤代烷水解反应历程与伯卤代烷并不相同，属一级反应。此反应分,两步完成,，反应第一步（慢一步）是,叔卤代烷的离解过程,：,反应第二步是,由碳正离子与试剂作用，生成水解产物,。,总反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。,r 只与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关,。此离解属单分子历程（,S,N,1,）。,碳正离子,9,伯卤代烷和叔卤代烷的,碱水解反应机理,不同，欲加速,伯卤代烷,水解,可增加碱（,OH,-,）的浓度,；而加速,叔卤代烷,水解则需要,增加叔卤代烷的浓度,。,3.2.1,化学反应过程,化学反应分类：,按其过程可分为,简单反应,和,复杂反应,两大类。,简单反应：,由一个基元反应组成的化学反应,；,复杂反应：,两个和两个以上基元反应构成的化学反应,有机化学,:,简单反应极为少见，多数都是复杂反应,;,包括,:,可逆反应、平行反应,和,连续反应,等。,简单反应和复杂反应,:,都可用,质量作用定律,计算浓度和,反应速率的关系。,10,质量作用定律,:,T=0,时，,r,与直接参与反应物质的,瞬间浓度的乘积,成正比，并每种反应物浓度的,指数,等于反应式中各反应物的,系数,。例如,:,按质量作用定律，,其,瞬间反应速率为：,各浓度项的指数,称为,级数,；,所有浓度项的指数的总和,称为,反应级数,。,单分子反应,在反应过程中,，若只有一分子参与反应,，称为,单分子反应,。,多数一级反应为单分子反应。,r,与反应物浓度成正比。,11,属此类反应的有：,热分解反应,（,如烷烃的裂解），,异构化反应,（如顺反异构化），,分子内重排,（如,Beckman,重排、联苯胺重排等）以及,羰基化合物,酮型,和,烯醇型,之间,的互变异构,等。,双分子反应,当,相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应,称,双分子反应,，为二级反应，,r,与反应物浓度的乘积成正比,在溶液中大多数有机化学反应属于此类型。如,加成反应,（羰基加成、烯烃加成等），,取代反应,（饱和碳原子上取,代、芳核上取代、羰基,位取代等）和,消除反应,等。,12,零级反应,r,与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应,为,零级反应,。,如某些,光化学反应，表面催化反应，电解反应,等。,r,与反应物浓度无关,，而分别与,光的强度、催化剂表面状态,及,通过电量,有关。这是一类特殊反应。,可逆反应,常见一种复杂反应，,两个方向相反的反应同时进行,。,对正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用,。,例如,:,乙酸和乙醇发生的酯化反应：,13,若乙酸和乙醇的最初浓度各为,C,A,及,C,B,，经过,t,时间后，,生成物乙酸乙酯及水的浓度为,x,，则该瞬间乙酸的浓度为,（,C,A,x,），,乙醇的浓度为,（,C,B,x,）。,按照质量作用定律，在该瞬间：,正反应速率,=,k,1,C,A,x,C,B,x,逆反应速率,=,k,2,x,2,两速度之差，便是,总反应速率,。,特点,:,正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间,逐渐增大，直到两个反应速率相等,，,反应物和生成物浓度,不再随时间而发生变化。,14,对这类反应,:,可用,移动平衡,的办法（除去生成物,或,加入大量,某一反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即,设法,改变某一物料的浓度来控制,r,。,例如,:,酯化反应，可采用,边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的,水、乙醇和乙酸乙,酯,形成,三元恒沸液,（,9.0%H,2,O,，,8.4%C,2,H,5,OH,，,82.6%,CH,3,COOC,2,H,5,）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。,#,利用影响化学平衡移动的因素,，,可使,正逆反应趋势相差,不大,的可逆平衡向着有利的方向移动,。,#,对,正逆反应趋势,相差很大,的可逆平衡，也可利用化学平衡的原理，使可逆,反应中,处于次要地位的反应上升为主要地位,。,如用氢氧化,钠与乙醇反应来制备乙醇钠,，,乍看是不可能的，但是，,既然,乙醇钠的水解反应存在着可逆平衡,，就有利用价值。,15,在上述平衡混合物中，主要是,氢氧化钠和乙醇,，乙醇钠的量极少；在这个可逆反应中，,乙醇钠水解趋势远远大于乙醇和氢氧化钠生成乙醇钠的趋势,;,但按照化学平衡移动原理，,设法将水除去,，,可使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度,。,工业,生产,:,利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠。,平行反应,又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即,反应物同时进行几种不同的化学反应,。在生产上,将所需要的反应,称为,主反应,，其余称为,副反应,。,这类反应在有机反应中经常遇到，如以,氯苯的硝化,为例：,16,若反应物氯苯的初浓度为,a,，硝酸的初浓度为,b,，反应,t,时，,生成,邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为,x,、,y,，其速度分别,为,d,x,/d,t,，,d,y,/d,t,，则,反应的总速度为两式之和。,17,式中，,-dC/dt,反应物氯苯或硝酸的消耗速率。,将两式相除则得,(dx/dt)/(dy/dt)=k,1,/k,2,，,将此式积分得,x/y=k,1,/k,2,。,说明,:,级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数与反应物浓度及时间无关,。,不论反应时间多长，各生成物的比例一定,。,例如,:,上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为,35:65=1.0:1.9,。对这类反应，不能用改变反应物的,配料比,或,反应时间,来改变生成物的比例；但可通过改变,温度、溶剂、催化剂,等来调节生成物的比例。,一般，,反应物浓度，反应速率设备能力溶剂用量,但有机反应存在副反应，,反应物浓度,副反应,速率,应选择最适宜浓度。,18,例如,:,在,吡唑酮类,（,3-1,）解热镇痛药的合成中,，苯肼,与,乙酰乙酸乙酯,的环合反应：,若将,苯肼浓度,增加较多时，会引起,2,分子苯肼与,1,分子乙酰,乙酸乙酯的缩合反应。,苯肼,乙酰乙酸乙酯,吡唑酮,19,苯肼的反应浓度应控制在较低水平，一方面保证主反应的正常进行，另一方面避免副反应的发生。,3.2.2,反应物浓度与配料比的确定,必须指出,:,有机反应很少按理论值定量完成,。,原因,:,有些反应是可逆的、动态平衡的,;,有些反应同时存在平行或串联的副反应。,需要采取各种措施提高产物生成率,。,合适配料比,:,一定条件下最适宜的反应物的组成,。,配料比的关系，也就是物料的浓度关系,。一般可从以下几个方面来考虑,:,（,1,）,可逆反应,:,可采取增加反应物之一的浓度,（即增加其配料比），或,从反应系统中不断除去生成物之一的,办法,，以,提高反应速率和增加产物的收率,。,20,（,2,）,当生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度 时，则应增加其配料比,。,最适合配料比应在,收率较高,，同时,单耗较低,的某一范围内。,例如,:,磺胺类抗菌药物的合成中，,乙酰苯胺,的氯磺化反应产物对,乙酰氨基苯磺酰氯,（,ASC,，,3-2,）,是一个重要的中间体，其收率取决于反应液中,氯磺酸,与,硫酸,的浓度比。,乙酰苯胺,乙酰氨基苯磺酰氯,21,氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对,ASC,（,3-2,）生成越有利,。,如乙酰苯胺与氯磺酸投料的分子比为,1.0,：,4.8,时，,ASC,的收率为,84%,；当分子比增加到,1.0,：,7.0,时，则收率可达,87%,。但考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算，工业生产上采用较为经济合理的配料比即,1.0,：,4.5,5.0,。,（,3,）,若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与主反应。,例如催眠药,苯巴比妥,（,phenobarbital,，,3-3,）生产中最后一步缩合反应，系由,苯基乙基丙二酸二乙酯,与,脲,缩合，反应在碱性条件下进行。,脲在碱性条件下加热易于分解，,需使用过量的脲。,22,（,4,）,当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用此差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。,例如,:,氟哌啶醇,（,haloperidol,，,3-4,）的中间体,4-,对氯苯基,-1,2,5,6-,四氢吡啶,，可由,对氯,-,-,甲基苯乙烯,与甲醛、氯化铵作用生成,噁嗪中间体,，再经酸性重排制得。这里副反应之一是,对氯,-,-,甲基苯乙烯,单独与甲醛反应，生成,1,3-,二氧六环化合物,：,苯巴比妥,脲,苯基乙基丙二酸二乙酯,碱性,23,副反应可视为正反应的一个平行反应；,为抑制此副反应，可适当,增加氯化铵用量,。,目前生产上氯化铵的用量是,理论量的二倍,。,对氯,-,-,甲基苯乙烯,4-,对氯苯基,-1,2,5,6-,四氢吡啶,氟哌啶醇,增加氯化铵用量,1,3-,二氧六环化合物,噁嗪中间体,酸性重排,理论量的二倍,24,（,5,）,为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应,。,如,:,在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得乙苯。,所得乙苯,乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易引进第二个乙基。,如不控制乙烯通入量,，就易产生,二乙苯,或,多乙基苯,。,在工业生产上控制,乙烯与苯的摩尔比为,0.4,：,1.0,左右,。这样乙苯收率较高，,过量苯可回收、循环套用,。,25,另外,:,必须重视,反应机理,和,反应物的特性,与配料比的关系,如,Friedel-Crafts,酰化反应，在,无水三氯化铝,作用下，先形成,羰基碳正离子,，然后生成,分子内鎓盐,，再,水解,生成相应产物。,反应中,无水三氯化铝,的用量要略多于,1,：,1,的摩尔比，有时甚至用,1,：,2,，,原因,:,反应中生成的鎓盐需消耗,无水三氯化铝。,对新反应，,拟订反应物浓度和配料比的,经验性规则为,：,使用,2%,10%,的反应物浓度和,1.0,：,1.1,的摩尔比，,作为,试探性反应条件,。,羰基碳正离子,分子内鎓盐,水解,26,3.3,反应溶剂和重结晶溶剂,药物合成,:,绝大部分化学反应都是在溶剂中进行,;,作用,:,溶剂稀释剂，,可使反应散热或传热,使反应分子能够均匀分布,，,分子间碰撞机会 加速反应进程,。,重结晶法精制反应产物,:,也需要溶剂。,对溶剂的要求,:,具有,不活泼性,，化学反应或重结晶条件下，,稳定而惰性,。,尽管溶剂分子可能是,过渡状态的一个重要组成部分,，并在,反应过程中发挥一定作用,，但尽量,不要让溶剂干扰反应,，不要在,反应物、试剂,和,溶剂之间发生副反应,，或在重结晶时，,溶剂与产物发生化学反应,。,27,3.3.1,常用溶剂的性质和分类,溶剂的极性,溶剂的极性常用,偶极矩（,）、介电常数（,）,和,溶剂极性参数,E,T,（,30,）,等参数表示。,偶极矩,（,dipole moment,）：,表示一个中性分子中电荷分配的常数,。等于分子中,正电中心与负电中心的距离,r,乘以正电荷或负电荷的电量,q,。,矢量,:,自负电荷指向正电荷,。,单位,:,米库仑或德拜，,1D=3.33810,-30,Cm,。,有机溶剂的永久,值,:,在,0,18.510,-30,Cm,之间,;,从烃类溶剂到含有极性官能团（,C=O,，,C=N,，,N=O,，,S=O,，,P=O,）的溶剂，,值呈增大趋势。,当,溶质,-,溶剂,之间,无特异性作用时，,溶剂分子偶极化且围绕溶质分子呈定向排列,，主要取决于,溶剂的偶极矩,。,28,介电常数,（,dielectric constant,）：,同一电容器在,真空,时的电容与,某一物质作为电介质,的电容的比值,。,也是衡量,溶剂极性,的重要参数。,是分子的,永久偶极矩,和,可极化性,的函数，它随分子,偶极矩,和,可极化性,的增加而增大。,有机溶剂的介电常数,值范围为,2,（烃类溶剂）到,190,左右（如二级酰胺）。,大的溶剂，可解离，被称为,极性溶剂,，,小的溶剂被称为,非极性溶剂,。,和,具有重要的互补性质，根据有机溶剂的,静电因素,EF,（,electrostatic factor,），,即,和,的乘积,，对溶剂进行分类。根据溶剂的,EF,值和溶剂的结构类型，可把有机溶剂分为,四类：,烃类溶剂,（,EF=0,2,）、,电子供体溶剂,（,EF=2,20,）、,羟基类溶剂,（,EF=15,50,）和,偶极性非质子溶剂,（,EF50,）。,29,虽然,和,常作为溶剂极性的特征参数，但如何,准确表示溶剂的极性,，是尚未完全解决。,研究溶剂极性目的,:,了解,溶剂,总的溶剂化能力,。用,宏观的,和,来,度量微观分子间的相互作用力是不准确的,，如,位于,溶质附近的溶剂,微观分子，其,要,低于,体系中其它部分溶剂分子的介电常数,;,原因,:,在溶剂化层中的溶剂分子不容易按带电极溶质所驱使的方向进行定向。,可,用一些,经验参数,来给溶剂的极性下定义,，以得到一个更好的表示溶剂极性的参数。即,选择一个,与溶剂有依赖性的,标准体系，寻找溶剂与体系参数之间的函数关系,。,应用较多的,溶剂极性参数,是,E,T,（,30),，此溶剂极性参数基于,N,-,苯氧基吡啶盐染料,（染料,No.30,，,3-5,）,的,最大波长的溶剂化吸收峰,的变化情况。,30,可根据下式来计算,E,T,（,30,）值：,式中,:,h,普朗克常数；,c,光速；,引起电子激发的光子波数，,表示,这,个染料在不同极性溶剂,中的最大波长吸收峰,，,是由,*,跃迁引起的；,N,Avogadro,常数。,由此，可将溶剂的,E,T,（,30,）值简单地定义为：,溶于不同极性溶剂中的内鎓盐染料（染料,No.30,）的跃迁能，,单位为,kcal/mol,。,N,-,苯氧基吡啶盐染料,31,用染料,No.30,作为标准体系的,主要优点是,：,它在较大的波长范围内均,具有溶剂化显色行为,，,如,二苯醚中，,=810 nm,，,E,T,（,30,）,=35.3,；,水中，,=453 nm,，,E,T,（,30,）,=63.1,。,不同溶剂中染料,No.30,的溶剂化显色范围多在可见光的范围内,，,如,丙酮,溶液呈,绿色,，,异戊醇,溶液呈,蓝色,，,苯甲醚,溶液呈,黄绿色,。,溶液颜色变化的,另一特色是：,几乎可见光的每一种颜色都可由适当的,不同极性的溶剂的二元混合物,产生,。,由此，,E,T,（,30,）,值提供了一个非常灵敏的表示溶剂极性特征的方法，目前已测定了,100,多种,单一溶剂和许多二元混合溶剂的,E,T,（,30,）,值。,32,溶剂分类方法有多种,，如根据,化学结构、物理常数、酸碱性,或者,特异性的溶质,-,溶剂间的相互作用,等进行分类。,按溶剂发挥,氢键给体作用的能力,，可将溶剂分为两大类,:,质子性溶剂,（,protic solvent,）和,非质子性溶剂,（,aprotic solvent,）。,质子性溶剂,含有易取代,H,，可,与含负离子的反应物发生氢键结合,，发生溶剂化作用，也可,与正离子的孤对电子进行配位结合,，或,与中性分子中的,O,或,H,形成氢键,，或,的相互作用而产生溶剂化作用。,15,，,E,T,（,30)=47,63,。,质子性溶剂,有,水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸,-,三氟化锑,（,HF-SbF,3,）、,氟磺酸,-,三氟化锑（,FSO,3,H-SbF,3,）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物,。,溶剂的分类,33,非质子性溶剂,不含易取代的氢原子,，主要是,靠偶极矩,或,范德华力的相互作用而产生溶剂化作用,。,和,小的溶剂，其溶剂化作用也很小，,一般将,15,的溶剂称为极性溶剂，,15,的溶剂称为非极性溶剂,。,非质子极性溶剂,具有,高,（,15,20,）、,高,（,8.34,10,-30,Cm,）,和,较高的,E,T,（,30,）（,40,47,）。,非质子极性溶剂,有,醚类,（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、,卤代烃类,（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、,酮类,（丙酮、甲乙酮等）、,含氮化合物,（如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、,亚砜类,（如二甲基亚砜）、,酰胺类（,甲酰胺、,N,N,-,二甲基甲酰胺、,N,-,甲基吡咯酮、,N,N-,二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。,34,非质子非极性溶剂,的介电常数低（,15,20,），偶极矩小（,CHCl,3,C,6,H,6,三种溶剂,（,20,）分别为,:,10.7,、,5.0,、,2.28,原因,:,离子或极性分子,在,极性溶剂,中，溶质和溶剂之间能,发生溶剂化作用；在溶剂化过程中，,放出热量而降低溶质的位能。,41,r,决定于,反应物,和,过渡态,之间的能量差即,活化能,E,一般,:,如果,反应物比过渡态更容易发生溶剂化,，,则反应物位能降低,H,，相当于活化能增高,H,，降低,r,（图,3-2a,）。,当,过渡态更容易发生溶剂化时,，,随着过渡态位能下降，反应活化能降低,H,，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利（图,3-2b,）。,图,3-2,溶剂化与活化能的关系示意图,42,改变溶剂,能相应改变,均相,化学反应的,速率和级数,。,如,:,碘甲烷,与,三丙胺,生成,季铵盐,的反应，活化过程中产生,电荷分离,，,溶剂极性增强，反应速率明显加快。,研究表明,:,其,r,随着溶剂的极性变化而显著改变。,如以,正己烷,中,r,为,1,，则在,乙醚,中相对,r,为,120,，,在,苯、氯仿,和,硝基甲烷,中相对,r,分别为,37,、,13000,和,111000,。,在化学合成药物工艺研究中，选择适当的溶剂，可加快或,减缓化学反应速率。在某些极端的情况下，仅通过改变,溶剂就能使,反应速率加速,109,倍之多,。,三丙胺,碘甲烷,季铵盐,43,溶剂对反应方向的影响,溶剂不同，反应产物可能不同。,例如,甲苯,与,溴,反应时，取代反应发生在,苯环,上还是在,甲,基侧链,上，可用,不同极性的溶剂来控制。,二硫化碳为溶剂,:,甲基侧链溴代，反应收率,85.2%,；,硝基苯,:,溴代发生在苯环上，邻、对位溴代收率,98%,。,反应收率,85.2%,收率,98%,硝基苯,44,苯酚,与,乙酰氯,进行,Friedel-Crafts,反应，,二硫化碳中反应,:,产物主要是邻位取代物。,硝基苯溶剂中,:,产物主要是对位取代物,。,苯酚,乙酰氯,45,溶剂对产品构型的影响,溶剂极性不同，有的反应,顺反异构体,产物的比例不同。,Wittig(,叶立德,),试剂与,醛类,或,不对称酮,类反应时，得到的烯烃是一对顺反（,syn,，,anti,）异构体。,控制反应的,溶剂,和,温度,可使某种构型的产物成为主要产物。,实验表明,:,反应在,非极性溶剂,中进行时，有利于,反式,异构体的生成；,在,极性溶剂,中进行时,则有利于,顺式,异构体的生成。,叶立德试剂,非极性溶剂,极性溶剂,46,这个原理已在昆虫激素的生产工艺中得到应用。,梨小食心虫性外激素,由,顺,-8-,十二烯醇乙酸酯,（,3-6,）和反式异构体（,3-7,）组成，当反式异构体（,3-7,）含量在,10%,左右时，诱蛾活性最高。,旧生产工艺先分别合成顺、反两种异构体，再按一定比例混合。路线冗长，操作繁杂。,例如,:,丙醛,与,Wittig,试剂,的反应，,DMF,为溶剂，顺式产物占,96%,；,苯为溶剂，产物均为反式体,。,丙醛,DMF,96%,苯,全部,Wittig,试剂,叶立德,47,应用,Wittig,反应合成梨小食心虫性外激素，通过,控制反应,溶剂和条件,，使产物中的顺式构型产物占,88%,，田间实验,表明具有最大的诱蛾活性。,顺,-8-,十二烯醇乙酸酯,反,-8-,十二烯醇乙酸酯,48,人工甜味素,天冬甜精,（,aspartame,，,3-8,）的合成以氨基保护的,天门冬酸酐,（,3-9,）,与,苯丙氨酸甲酯,（,3-10,）,为原料，经氨解反应制得，产物多为,1,位羧基成酰胺产物,（,3-11,），,但含有少量,4,位羧基成酰胺产物,（,3-12,）；（,3-12,）,味苦，且不易除去,。,Albini,等人研究发现影响两种产物比例的主要因素是,催化剂碱和影响分子内氢键的溶剂效应,。,以非极性溶剂,（,1,2-,二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）为反应溶剂，在低浓度下,（,0.02 mol/L,）,反应，分子内氢键较强,，（,3-11,）,的收率在,85%,左右；但如果加入,三乙胺,，,（,3-11,）,的收率显著降低。,49,天冬甜精,天门冬酸酐,苯丙氨酸甲酯,1,位羧基成酰胺产物,4,位羧基成酰胺产物,味苦，且不易除去,1,2-,二氯乙烷,收率在,85%,三乙胺,收率在下降,50,溶剂极性对化学平衡反应的影响,溶剂对,酸碱平衡,和,互变异构平衡,等均有影响。,不同极性的溶剂，直接影响,1,3-,二羰基化合物,酮型,-,烯醇,型互变异构体系中,两种异构体的含量，进而影响以,1,3-,二羰基化合物为反应物的,反应收率,。,1,3-,二羰基化合物，包括,-,二醛、,-,酮醛、,-,二酮和,-,酮酸酯等，在溶液中可能以三种互变异构体形式同时存在：,二酮式,（,3-13a,）、,顺式,-,烯醇式,（,3-13b,）和,反式,-,烯醇式,（,3-13c,）,开链,1,3-,二羰基化合物,难于以反式,-,烯醇式（,3-13c,）存在。,51,开链,1,3-,二羰基化合物,难于以反式,-,烯醇式（,3-13c,）存在,不考虑反式,-,烯醇式时，酮式,-,烯醇式的平衡常数,K,T,可以用下式表示：,K,T,=,烯醇式,/,二酮式,二酮式,顺式,-,烯醇式,反式,-,烯醇式,52,在溶液中，,开链,1,3-,二羰基化合物,实际上完全烯醇化为,顺式,-,烯醇式（,3-13b,），,其形式可过,分子内氢键,而稳定化。,环状的,1,3-,二羰基化合物,能以,反式,-,烯醇式,（,3-13c,）存在,通常,:,当,二酮式极性,氢键缔合的顺式,-,烯醇,时，,其,酮式,/,烯醇式比例,常数取决于,溶剂的极性,下面以化学制药工业上常用的原料,乙酰乙酸乙酯,和,乙酰丙酮,为例进行探讨。,1,H-,核磁共振谱法测得的乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的,平衡,常数（表,3-1,）表明：,在非质子非极性溶剂中具有,较高烯醇式含量,;,在质子性溶剂,或者,极性非质子性溶剂中,烯醇式含量较低,。,53,表,3-1,在各种溶剂中乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常数,1,溶剂,介电常数（,D,）,乙酰乙酸乙酯,乙酰丙酮,K,T,烯醇式（,%,）,K,T,烯醇式（,%,）,气相,2,0.00,0.74,43,11.7,92,正己烷,1.88,0.64,39,19.0,95,苯,2.28,0.19,16,8.0,89,纯溶质,15.70,0.081,73,4.3,81,甲醇,32.70,0.062,6,2.8,74,乙酸,6.15,0.019,2,2.0,67,1.332,，浓度,0.1M,。,2.40,。,54,在非质子非极性溶剂中酮式和烯醇式的比例与气相条件下得到的数值相近。,原则上，当,1,3-,二羰基化合物溶于非极性溶剂时，顺式,-,烯醇式的比例较高；增加溶剂极性，平衡移向二酮式。在两种互变异构体中烯醇式是极性比较小的一种形式，烯醇式异构体的分子内氢键有助于降低羰基的偶极之间的斥力。此外，当溶剂分子间的氢键与,1,3-,二羰基化合物分子内氢键不发生竞争时，分子内氢键使烯醇式稳定的作用将变得更为明显。这样，当溶剂极性增强时，伴随着分子间氢键的形成，烯醇式含量降低。,2-,异丙基,-5-,甲氧基,-1,3-,二氧六环,（,3-14,）的,顺反异构体平衡自由能差与溶剂有关,，如表,3-2,。,55,表,3-2,在各种溶剂中,5,位甲氧基顺反异构体平衡自由能差,溶剂,G,（,kJ,.,mol,-1,）,溶剂,G,（,kJ,.,mol,-1,）,正己烷,-4.44,甲苯,-2.97,四氯化碳,-3.77,四氢呋喃,-2.72,丙酮,-1.42,氯仿,-0.67,硝基苯,-0.84,甲醇,-0.13,乙醚,-3.47,乙腈,+0.04,56,3.3.3,重结晶溶剂的选择,应用,重结晶法精制最终产物,，即原料药时，,一方面,要,除去,由,原辅材料,和,副反应,带来的,杂质,；,另一方面,要注意重结晶过程对精制品,结晶大小、晶型和溶剂化,等的影响,。,药物微晶化,（,micronization,）,可增加药物,表面积,，加快药物,溶解速度,；对水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。,某些药物在临床应用初期剂量较大，逐步了解其结晶大小与水溶性的关系后，实现微晶化，可显,著降低剂量。,如利尿药,螺内酯,（,spironolactone,）,微晶化处理后，,20 mg,微粒的疗效与,100 mg,普通制剂的疗效相仿，服用剂量,减少,4/5,。,57,有些药物在胃肠道中不稳定，微晶化处理后加速其溶解速率，加快药物分解。,如合成抗菌药,呋喃妥因,（,nitrofurantoin,）,主要用于泌尿系统感染，微晶化后反而会刺激胃，故宜用,较大结晶制成剂型,，以减慢药物溶解速度提高胃肠道的耐受性。,重结晶法精制药物时，必须综合考虑,药物剂型,和,用途,等,注意重结晶产物的溶剂化（,solvates,）问题,如果溶剂为水，重结晶产物可能,含有不同量结晶水，,这种含结晶水的产物被称为,水合物,（,Hydrates,）。,如,氨苄西林,（,ampicillin,）,和,阿莫西林,（,amoxicillin,）,既有三水合物，又有无水物，三水合物的稳定性好。,药物与,有机溶剂,形成溶剂化物，在水中的溶解度和溶解速率与非溶剂化物不同，因而,剂量和疗效,就可能有差别。,58,如,氟氢可的松,（,fludrocortisone,）,可与正庚烷、乙酸乙酯形成溶剂化物。,对口服制剂，,原料药的晶型,与,疗效,和,生物利用度有关。,例如,棕榈氯霉素,（,chloramphenicol palmitate,）,有,A,、,B,、,C,三种晶型及无定型，其中,A,、,C,为无效型，而,B,及,无定型,为有效。,原因,是口服给药时,B,及无定型,易被,胰脂酶,水解,释放出氯霉素而发挥其抗菌作用，而,A,、,C,型结晶不能为,胰脂酶,所水解，故无效。世界各国都规定棕榈氯霉素中的无效晶型不得超过,10%,。,又如,H,2,受体拮抗剂,西咪替丁,（,cimetidine,），,采用不同的溶剂结晶可制得不同的晶型，它们的熔点、红外吸收光谱和,X,射线衍射谱相同，其中,A,型疗效最佳。,再如,法莫替丁,有,A,、,B,两种晶型，口服生物利用度分别为,46.82%,和,49.10%,。,59,理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；,对待提纯的药物应,具有所期望的溶解性,，即室温下微,溶，而在该溶剂,的沸点时溶解度,较大，其溶解度,随温度变化曲线,斜率大,如图,3-3,所示,A,线。,斜率小的,B,线和,C,线，相对而言,不,是理想的重结晶,溶剂。,图,3-3,药物溶解度与温度关系示意图,理想,60,选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶”。,若溶质极性很大，就需用极性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性的，则需用非极性溶剂。,对含有易形成氢键的官能团,（如,OH,，,-NH2,，,-COOH,，,-CONH-,等）,的化合物，它们在,水、甲醇,类溶剂中的溶解度大于在,苯或乙烷,等烃类溶剂中的溶解度。,但是，如果,官能团不是分子的主要部分时,，那么溶解度可能有很大变化。如十二醇几乎不溶于水，它所具有的十二个碳长链，使其性质更像烃类化合物。,在生产实践中，经常应用两种或两种溶剂形成的,混合溶剂,做重结晶溶剂。,61,根据,人用药物注册技术要求国际协调会议（,ICH,）指导原则,，,对,第一类溶剂,，如苯、四氯化碳、,1,2-,二氯乙烷等，它们不可接受的,毒性和对环境的有害,作用，应尽量,避免使用,；对,第二类溶剂,如乙腈、氯仿、二氯甲烷、环己烷、,N,N-,二甲基甲酰胺等其,固有的毒性,，必须在药品生产中,限制使用,，如在工艺中使用这两类溶剂，应在质量研究中,注意检测其残留量,，待工艺稳定后再根据实测情况决定是否将该项检查订入质量标准；,第三类溶剂,，如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜和四氢呋喃等，则根据,GMP,管理及生产的需要来,合理使用,。,在合理选择溶剂的基础上，根据所用溶剂的毒性及对环境的影响程度而采取一定的,防范措施,，并注意溶剂的,回收与再利用。,62,3.4,反应温度和压力,3.4.1,反应温度,T,反,的选择和控制是合成工艺研究的一个重要内容,。,常用,类推法,选择,T,反,，根据文献报道的类似反应的,T,反,初步确定,T,反,，然后根据反应物性质作适当的改变，如与文献中的反应实例相比，,立体位阻,是否大了，或其,亲,电性,是否小了等，综合各种影响因素，进行设计和试验,若全新反应,，,不妨从室温开始，用,薄层层析法,追踪发生的变化，若无反应发生，可逐步升温或延长时间；若反应过快或激烈，可以降温或控温使之缓和进行。当然，理想的,T,反,是室温，但室温反应毕竟是极少数，而,冷却和加热才是常见的反应条件,。,63,常用冷却介质,:,有,冰,/,水,（,0,）、,冰,/,盐,（,-10,-5,）、,干冰,/,丙酮,（,-60,-50,）和,液氮,（,-196,-190,）,工业生产考虑,:,在,0,或,0,以下反应，需要冷冻设备,。,加热温度,:,可通过选用具有,适当沸点的溶剂,予以固定，也可用,蒸汽浴,（,100,）、控温,油浴,将反应温度恒定在某一温度范围。如果,加热后再冷却或保温,一定时间，则反应器须有相应的设备条件。,选择最佳,T,反,，应先了解,温度,与,活化能、反应速率,及,反应平衡,之间的关系。,动力学,:,Arrhenius,经验式,k=A e,E,/R T,(3-12),式中,:k,反应速率常数；,A,表现频率因子；,e,E/RT,指数因子；,E,活化能；,R,气体常数；,T,温度。,64,指数因子,e,E/RT,一般是控制,r,的主要因素。指数因子的,核心是,E,，而,T,的变化，也能使指数因子变化而导致,k,的变化。,E,是,反应物发生化学反应,难易程度的表征,，无法改变。,生产中,:,经变,T,来控制,r,，,E,值大小反映,T,反,对,k,的影响程度。,E,值大时，升高温度，,k,值增大显著。,若,E,值较小时,T,升高，,k,值增大但不显著。,温度升高，一般可以使反应速率加快，,例如由,对硝基氯苯,生成,对硝基苯乙醚,的反应，温度升高，,k,值增加。,表,3-3,对硝基氯苯乙氧基化反应速率与温度的关系,T,/,o,C,60,70,80,90,100,k,/L,.,mol,-1.,h,-1,0.12,0.30,0.76,1.82,5.20,65,根据大量实验数据归纳总结得到,VantHoff,经验规则,:,即,T,反,每升高,10,，,r,大约提高,1,2,倍,。,k,t+10,/k,t,=g,，,g,为反应速率的,温度系数,，其值约为,1,2,。,T,对,r,的影响是复杂的，归纳起来有四种类型，,详见图,3-4,。,图,3-4,不同反,应类型中温度,对反应速率,的影响,I,一,般反应,III,催化加氢或酶反应,II,爆炸反应,IV,反常反应,最为常见,有爆炸极限,66,第,I,种类型,:,r,随,T,的升高而逐渐加快，它们之间呈指数关系，这类,化学反应最为常见,，可以应用,Arrhenius,公式求出反应速率的,温度系数与活化能,之间的关系。,第,II,类,:,属有,爆炸极限的化学反应,，这类反应开始时温度影响很小，当达到一定温度时，反应即以爆炸速度进行,第,III,类,:,酶催化反应,及,催化加氢反应,，在,T,不高的条件下，,r,随,T,升高而加速，但到达某一温度后，再升高,T,，,r,反而下降。,这是高温对催化剂的性能有着不利影响,第,IV,类,:,反常的，,T,升高，,r,反而下降,，,如硝酸生产中,一氧化氮,氧化生成,二氧化氮,的反应。,显然,Arrhenius,公式不适用于后三种情况。,67,热力学,:,温度对化学平衡的关系式为,：,log K=-H/2.303RT+C,(3-13),式中,:,K,平衡常数；,R,气体常数；,T,绝对温度；,H,热效应；,C,常数。,看出,:,若,H,为负值时,，为,放热反应,，,T,升高，,K,值减小,。,一般是降低反应温度有利于反应的进行。,若,H,为正值时,，即,吸热反应,，温度升高，,K,值增大,，,升高温度对反应