抗病毒治疗失败及耐药的应对策略.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Update From Boston 2014,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗病毒治疗失败,目录,(,一,),持续使用病毒学失败方案的后果,(,二,),治疗失败后的二线药物治疗,(,三,),CD4,检测在判断治疗失败及更改治疗方案中的作用,(,五,),病毒载量检测的重要性,(,四,),抗病毒治疗失败,治疗失败,病毒学失败,免疫学失败,临床失败,病毒学失败,6,临床失败恰好是冰山的最顶点,病毒学失败导致免疫学失败,最终导致临床失败,Murri R,et al.JAIDS,.2006;41:23-30.,Losina E,et al,15th CROI,2008,#823,临床失败,免疫学失败,病毒学失败,6,24,个月内病毒学抑制不完全与,CD4,无法快速增长相关,研究目标,:,在起始抗病毒治疗的病人，确认,CD4,细胞计数反应与病毒学抑制（完全抑制，部分抑制，未抑制）间的关系,1667,名南非的患者,开始,ART,时,CD4,细胞数,10,6,/,L,，随访,24,个月，其中,482,位病人随访了,24,个月,Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.,Department of Health and Human Services.December 1,2009;1-161.Available at:www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentGL.,Losina E,et al.15th CROI.Boston:2008;#823,抑制程度,(,拷贝,/ML),%,达到或,CD4/,L(95%CI),ART,开始,24,个月,N=482,完全抑制,(100,000),%,达到,CD4,21.6(18.0-25.5),7(55-69),临床失败,免疫学失败,病毒学失败,依从性不良,药物毒副反应,药物代谢动力学问题,耐药,抗病毒治疗失败的常见原因及处理原则,在资源有限的环境中紧密监测治疗效果是为了保持一线药物使用的时间和避免耐药导致的昂贵结果,与,扩大治疗一样，需要迫切地推广合适的病毒载量检测技术,.,防止,目前一线,ART,方案过早失效,Sawe FK,et al.Clin Infect Dis 2009;49:4635,现在的高度,优先事项,抗病毒治疗失败,目录,(,一,),持续使用病毒学失败方案的后果,(,二,),治疗失败后的二线药物治疗,(,三,),CD4,检测在判断治疗失败及更改治疗方案中的作用,(,五,),病毒载量检测的重要性,(,四,),持续使用病毒学失败方案的后果,Adapted from,:,Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.Department of Health and Human Services.December 1,2009;1-161.Available at:www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentGL.pdf,CD4,细胞数,病毒载量,病毒学失败,免疫学而失败,临床失败,药物耐药,时间,耐药的出现,MedlinePlus Medical Dictionary.Available at:,www.nlm.nih.gov/medlineplus/mplusdictionary.html.Accessed 8/6/2010,.,Szekeres G.Genotypic and Phenotypic Resistance Testing.,Bulletin of Experimental Treatments for AIDS.,Summer 1999,by the San Francisco AIDS Foundation.,Halvas EK et al.Low Frequency Nonnucleoside Reverse-Transcriptase InhibitorResistant Variants Contribute to Failure of Efavirenz-Containing Regimens in,Treatment-Experienced Patients.,J Infect Dis,.2010;201:672-680.,Hogg RS et al.Emergence of Drug Resistance Is Associated with an Increased Risk of Death among Patients First Starting HAART.,PLoS Med,.2006;3:e356.,初治抗病毒治疗后病死率的升高与药物的耐药出现有关,耐药,危险度,(95%CI),任何药物,1.75(1.27,2.4),3TC,1.32(0.81,2.14),其他,Other,核苷类药物,1.40(0.80,2.45),NNRTI,（,非核苷类反转录酶抑制剂）,3.02(1.99,4.57),PI,（蛋白酶抑制剂）,0.62(0.27,1.42),初次接受,HAART,（高效抗逆转录病毒治疗）的患者耐药的出现与病死率的上升密切相关,实验设计,:,实验人群,:,1388,名未曾治疗的加拿大患者,入组标准,:,在,96,年,8,月,99,年,9,月启动,HAART(,高效抗逆转录病毒治疗,)(,方案：,2NRTI+PI,或,NNRTI).,研究终点,:,任何原因引起的死亡,207,例死亡,(18.2%),结果,:,26.5%,的病人产生抗病毒药物的耐药,耐药的产生与死亡率有关,(HR:1.75 95%CI:1.27,2.43),发生,NNRTI,耐药突变的患者，其死亡风险是对照组的,3.02,倍,27.Hogg RS et al.Emergence of Drug Resistance Is Associated with an Increased Risk of Death among Patients First Starting,高效抗逆转录病毒治疗,.,PLoS Med,.2006;3:e356.,耐药对病死率的相对危险度,结论,:,与,PI,（蛋白酶抑制剂）相比较，产生,NNRTIs,的突变更容易提高病人死亡的风险,初治患者的耐药突变率（,2000-2013,）,基线血样来自于,4,个,III,期临床试验,(GS 903,934,104,111),1617,个样品用来分析整合酶突变，,2531,个样品用来分析蛋白酶和逆转录酶突变,2000(GS-903)2003(GS-934)2013(GS-104/GS-111),0,耐药突变率,(%),2,NNRTI,10,4,6,8,NRTI,PI,INSTI,0.5,1.0,0,4.2,8.7,3.2,2.6,2.6,1.2,2.4,2.9,1.4,Margot NA,et al.,CROI 2014.Abstract 578.,NNRTI,耐药突变增加非常明显,PI,耐药突变中度增加,NRTI,耐药突变保持平稳,(,主要为,TAMs,突变,),，,M184V/I,0.2%;K65R0.2%,INSTI,耐药突变非常少（主要为,T97A polymorphism,突变）,耐药病毒株的传播,(TDR),23.C.WHO.HIV Drug Resistance Report.2012.,apps.who.int/iris/bitstream/10665/75183/1/9789241503938_eng.pdf,Accessed 15 July 2013,51.,Frentz,D.,et al.Temporal Changes in the Epidemiology of Transmission of Drug-Resistant HIV-1 across the World.,AIDS,Rev,.2012;14:17-27.,未接受治疗的患者对,ARV,药物已经有耐药的情况发生,是由于耐药的病毒传播给了从未接受过抗病毒治疗的患者,有,耐药性传播,的病人，在使用抗病毒药物治疗时,较低的耐药基因屏障有较高病毒学失败的风险,对于某些原本有效的药物，也有较高的可能会产生耐药,当在中低收入国家的抗病毒药物治疗覆盖率增加时,会有传播耐药（,TDR,）增加的情况，尤其是,NNRTI,当人群中有一定,HIV,耐药情况时,可能会潜在限制未来治疗选择，且会因需要新的或昂贵的抗病毒药物而增加治疗成本,耐药性传播可能会快速降低一线抗病毒药物的疗效,抗病毒治疗失败,目录,(,一,),持续使用病毒学失败方案的后果,(,二,),治疗失败后的二线药物治疗,(,三,),CD4,检测在判断治疗失败及更改治疗方案中的作用,(,五,),病毒载量检测的重要性,(,四,),一线治疗失败后及时转换二线治疗至关重要,治疗失败，延迟,更换方案的后果,增加死亡风险,增加耐药风险和传播性耐药的出现,增加疾病进展,增加药物毒性对靶器官的损伤,不利于免疫重建,增加机会性感染和非艾滋相关事件的风险,减少后期治疗药物的选择,判断治疗失败的二线药物更换标准,治疗失败换药病例入选标准 已接受一线治疗的患者，必须具备以下条件才能考虑更换新的治疗方案：,（,1,）确定患者具备良好的服药依从性，更换二线治疗方案不是紧急措施，之前必须评估患者依从性；,（,2,）患者连续接受过一线治疗方案至少,12,个月以上（,WHO:6,个月）；,（,3,）根据各地检测能力不同，制定相应换药时机标准：,1,）有条件进行耐药检测的地区，对于,VL1000,拷贝,/ml,的患者，建议对患者进行依从性评估和教育的同时，进行耐药检测。耐药检测显示出现耐药突变时，根据耐药结果选择合适的二线治疗药物。,2,）无条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对,VL1000 copies/ml,的患者，建议在确认依从性良好情况下，更换二线药物。,3,）不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出现免疫学失败，也可更换二线药物,成人,/,青少年二线抗病毒治疗推荐方案,原治疗方案,可更换的二线方案,AZT/d4T+3TC+NVP/EFV,TDF/ABC+3TC+LPV/r,TDF+3TC+NVP/EFV,AZT/ABC+3TC+LPV/r,此外，有条件的一线治疗失败患者可应用,3TC+LPV/r+RAL,或其他可获得的其他有效的抗病毒药物（如,T20,，马若维克等）,EARNEST,研究,比较,3,个二线方案的,15,个中心研究,Adapted from,:,Paton N,et al.IAS 2013;#WELBB02;34.Paton N,et al.IAS 2013;Oral presentation:A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line,treatment options for use in public health rollout programme settings:the Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy(EARNEST)Trial.,N=1200,患者在使用,2 NRTI+NNRTI,方案大于,12,个月后治疗失败,只有,LPV/r,144 weeks,96,0,LPV/r+RAL,LPV/r+23 NRTI,96,周主要研究终点：,疾病控制良好的定义,:,没有新的,WHO4,期事件,CD4,计数,50,cells/mm,3,病载,10,000,拷贝,/,mL,但是没有耐药）,n=400,n=400,n=400,在治疗失败（或换药时）有许多病人是有,NRTIs,及,NNRTI,多重耐药的情况,to,一个单一的二线方案（而非个体化方案）也许是未来最可能的治疗策略,EARNEST,研究,:,结果,CD4,计数增加，但是组间没有差异,LPV/r+2/3 NRTI,方案有很好的疗效,LPV/r+RAL,方案不优于,LPV/r+2/3 NRTI,LPV/r,方案不劣于,LPV/r+2/3 NRTI,方案,在,96,周时，,18%,使用单药,LPV/r,方案患者有,LPV,耐药情况,其中,LPV/r,+2/3 NRTI,方案有,2%,LPV/r+RAL,方案有,1%,Adapted from,:,Paton N,et al.IAS 2013;#WELBB02;34.Paton N,et al.IAS 2013;Oral presentation:,A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health rollout programme settings:the Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy(EARNEST)Trial,96,周的病毒抑制率,96,周的疾病良好控制,没有新的,WHO4,期事件,CD4,计数,50 cells/mm3,病载,10,000,拷贝,/mL,但是没有耐药）,50,拷贝,/,mL,400,拷贝,/,mL,60%,64%,56%,EARNEST,研究,:,药物不良反应及小结,所有组别的药物不良反应接近,评价,的不良反应事件：,Paton N,et al.IAS 2013;#WELBB02;34.Paton N,et al.IAS 2013;Oral presentation:A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment,options for use in public health rollout programme settings:the Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy(EARNEST)Trial,LPV/r+NRTI,LPV/r,+,RAL,LPV/r-mono,合计,总病人人数,426,433,418,1277,评价,的不良反应,94(22%),100(23%),100(24%),294(23%),每,100,个病人人年的比率,14.4,15.1,13.8,14.5,LPV/r+2,NRTIs,方案在,96,周治疗后有很好的临床效果及病毒抑制，即使在一线治疗方案失败后（没有使用耐药检测及病载监控）,在于二线药物合并使用下，新的,/,重复用的,NRTI,仍然具有很好病毒抑制效果，且毒副作用小,LPV/r+2 NRTIs,是实证,有很好疗效的方,案,LPV/r,单药方案效果差，不推荐使用,抗病毒治疗失败,目录,(,一,),持续使用病毒学失败方案的后果,(,二,),治疗失败后的二线药物治疗,(,三,),CD4,检测在判断治疗失败及更改治疗方案中的作用,(,五,),病毒载量检测的重要性,(,四,),问题：如何提高疗效，减少耐药？,在资源有限地区，随着,治疗覆盖率增加，传播性耐药也逐渐增加,Frentz et al.AIDS review 2012,Gupta et al.Lancet 2012,耐药率,%,年,东非的传播性耐药逐年增加,减少传播性耐药的策略,策略,减少,TDR,避免感染的患者数量,病毒载量检测（每,6,个月）,-3.3%,32,基线基因型检测,-0.5%,18,病毒载量检测，至少每年一次,病毒载量检测是减少传播性耐药重要措施之一,病毒载量检测的重要性,8.WHO.The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection:recommendations for a public health approach.2013 revision.Available at:apps.who.int/iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf,WHO 2013:,监控抗病毒药物疗效及确认治疗失败,WHO.The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection:recommendations for a public health approach.2013,revision.Available at:apps.who.int/iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf Accessed October 2013,病毒载量是推荐作为诊断及确认治疗失败的工具,指南建议,其他指南对于抗病毒药物的病载及检测的建议,病载是判定抗病毒药物疗效的重要指标,它是一个治疗反应的重要指标，且可以有效预测临床症状恶化的可能性,12.,The South African Antiretroviral Treatment Guidelines,National Department of Health,South Africa,April 2013.Available at:www.doh.gov.za/docs/policy/2013/ART_Treatment_Guidelines_Final_25March2013.pdf.Accessed June 2013;,11.Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.Department of Health and Human Services.February 12,2013;Available at:,aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf Accessed October 2013,;,美国,DHHS 2013,指南,南非,2013,治疗指南,开始或改变治疗方案,:,在启动治疗前（基线）及在,2-4,周（最多,8,周）抗病毒治疗后,当病毒载量查不到时，则每,4-8,周随访,治疗第,6,个月,治疗第,1,年,每,12,个月,确认治疗失败原因及依从性的问题,当病毒学成功抑制，但是修改治疗方案（如：药物毒副作用）：在方案改变后,2-8,周必要进行随访,目标是确认新的方案的有效性,病人持续稳定的抗病毒治疗方案,:34,个月一次,(,当病人稳定了,2-3,年时，这个方案可以每六个月检测一次）,除了病载之外，也要检测依从性，药理学，药物交互作用,对于未能达到病毒抑制，也要做耐药检测来选择其他治疗方案,抗病毒治疗失败,目录,(,一,),持续使用病毒学失败方案的后果,(,二,),治疗失败后的二线药物治疗,(,三,),CD4,检测在判断治疗失败及更改治疗方案中的作用,(,五,),病毒载量检测的重要性,(,四,),免疫学失败,无论病毒是否被完全抑制,CD4,+,T,淋巴细胞计数下降到或低于治疗前的基线水平,或降低至峰值的,50%,或持续低于,100,个,/mm,3,CD4,检测方法,和,可能导致的误差,流式细胞仪,目前检侧,CD4,细胞数的标准方法,季节、昼夜差、某些并发症和皮质醇类药物等可能会影响,CD4,细胞数，但性别、成人年龄、紧张、生理性应激和妊娠则对,CD4,的细胞数影响不大,由于,CD4,百分率受各种变异因素的影响较,CD4,绝对值受影响程度小，因此对于临床来说，观察,CD4,细胞百分率（或,CD4/CD8,比值,),比绝对数表示更有意义,CD4,细胞绝对计数,由于,CD4,百分率受各种变异因素的影响在成人及,5,岁以上儿童和青少年,CD4,细胞,500/mm3,，提示无免疫抑制；,350,499/mm3,，提示轻度免疫抑制；,200,349/mm3,，提示中度免疫抑制；,200/mm3,，提示重度免疫抑制,在资源有限地区，病载检测和结果获得困难的情况,推荐,级别,推荐病毒载量作为优先的监控方式用于诊断和确诊,ARV,治疗失败,强推荐水平,如果病毒载量未常规性获得，,CD4,计数和临床监控应用于诊断治疗失败,强推荐水平,2013WHO:ART,疗效监控,判定免疫学失败,在病毒载量检测不可及的情况下：,WHO,判定免疫学失败,“,加法”和“减法”,可能导致,CD4,降低的因素,可能导致,CD4,降低的因素,开始治疗时，,CD4200,cells/mm,3,老年人,合并感染,正在接受的治疗（如干扰素等）,持续免疫激活（,HCV,，炎症等）,免疫系统再生功能丧失,其他合并症,Source from:DHHS 2014 May update,THANK YOU,