氢化可的松的生产工艺new.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,氢化可的松的生产工艺,概述,合成路线及其选择,生产工艺原理及其过程,原辅材料的制备、综合利用与,污染物治理,2,氢化可的松,（,Hydrocortisone),化学名,11,17,，,21-,三羟基孕甾,4-,烯,3,20,二酮,氢化可的松,又称皮质醇,(Cortical),。,按照结构特征归属为,5,-,孕,甾烷。,它是由,A,B.C,和,D,四,环稠合而成的环戊烷并多氢,菲的四环基本骨架，氢化可,的松,(9-1),的定位规则,环上,C,8,、,C,9,、,C,10,、,C,11,、,C,13,、,C,14,、,C,17,均为手性碳。,3,物化性质,:,氢化可的松,为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。,熔点,212,222,熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇,(1:40),和丙酮,(1-:80),。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成,每毫升中含,10mg,的溶液,，其比旋度 为,+160,169,o,。,5,氢化可的松,体内由脊椎动物的,肾上腺皮质,产生，,内源性,氢化可的松,生物合成途径是由,胆固醇,(Choletenol),经,17,-,羟基黄体酮,在酶催化下生物转化而成。人们最初只能通过繁杂的提取方法从,肾上腺皮质组织,中得到很少量的,氢化可的松,。,在阐明其结构后，逐步发展出,一些新的生产途径，这些途径,的,特点,是化学合成步骤与微生,物转化相结合。,6,氢化可的松,的合成始见于,1950,年，,Wendler,等用化学合成法合成氢化可的松。,全合成,需要,30,多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。,目前国内外制备,氢化可的松,都采用,半合成方法,。,即从天然产物中获取含有上述,甾体基本骨架,的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得。,选择经济的,天然来源产物,作为,甾体药物合成原料,始终是国际制药工业的一个重大研究课题,甾体药物半合成的起始原料都是,甾醇的衍生物,。,如从,薯芋科植物,得到,薯芋皂素,，从,剑麻,中得到,剑麻皂素,，从,龙舌竺,中得到,番麻皂素,，从,油脂废气物,中获得,豆甾醇,和,谷甾醇,，从,羊毛脂,中得到,胆固醇,。,这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。,7,薯芋皂素,剑麻皂素,番麻皂素,豆甾醇,-,谷甾醇,8,薯芋皂素,立体构型与,氢化可的松,一致，A环带有,羟基，,B,环带有双键，易于转化为,4,-3-,酮的活性结构。合成工艺已相当成熟。我国,薯芋皂素,资源丰富，产量仅次于墨西哥。,薯芋皂素,是半合成工艺方法的主要起始原料，,60%,的甾体药物的生产原料,是,薯芋皂素,，国内制药企业仍以,薯芋皂素,为半合成起始原料。,剑麻皂素,和,番麻皂素,等资源在我国也很丰富，但尚未充分利用。,近年来,由于,薯芋皂素,资源迅速减少，以及,C,17,边链微生物氧化降解成功，国外以,豆甾醇、,-,谷甾醇,作原料的比例已上升。,10,这些基团的转化和引入，有的较易进行，,如,:,C-3,的羟基经氧化可,直接得到酮基,，且发生氧化反应的同时还伴有,5,双键的转位,。,C-21,位上含有,羰基,-,活泼氢,，可经,卤代后再转化为羟基,;,利用键的存在，可经,环氧化反应,转化为,C-17,羟基，并且利用甾环的立体效应使,C-17,羟基恰好成为,-,构型,。,在,C-11,位周围没有活性官能团的影响,，欲应用纯化学方法在,C-11,引入,-,构型羟基异常困难,。一般,应用微生物氧化法进行转化。,微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置上进行羟基化反应。,12,薯芋,皂素,孕甾双烯醇酮醋酸酯,环氧物中间体,16,17,-,环氧黄体酮,14,可的松乙酸酯,的合成以,薯芋皂素,为原料经以下反应制备得到。由,黑根霉菌,先在,16,17,-,环氧黄体酮,的,C-11,位上引入,-,羟基,，,再用,铬酐乙酸,把,C-11,位,-,羟基氧化为酮基，然后溴代、开环，经氢气,/,兰尼镍,(RanevNi),消除溴原子，碘代置换，得可的松乙酸酯,。,黑根霉菌,16,17,-,环氧黄体酮,(9-10),-,羟基氧化为酮基,9,步,:,-,羟基,15,开环,加氢消除溴原子,碘代置换,可的松乙酸酯,16,-,羟基,氢化可的松,可的松乙酸酯,缩氨脲,硼氢化钾,水解,C-21,的乙酰基,不对称还原,17,2,、,经化合物,S,(17,，,21-,二羟基孕甾,-4-,烯,-,3,，,20-,二酮,-21-,乙酸酯,),的合成路线,1952,年，,Peterson,首先发现,11,-,羟基化,，即通过,弗氏链霉菌,(Streptomyces fredial),将,化合物,S,(17,，,21-,二羟基孕甾,-4-,烯,-3,，,20-,二酮,-21-,乙酸酯,，,ReichsteinS,9-12)C,11,上引入,-,羟基,，一步发酵转化为,氢化可的松,，这是,制药工业上非常有价值的合成路线,。,1955,年通过改变菌种，使用,布氏小克银汉霉,(Cunninghamella blkesllaua),将转化率提高到,65%;,后来又用,新月弯孢霉,(Carvularia lunata),作为菌种，转化率可达到,80%,90%,。我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为,蓝色梨头霉,(Absadia Orchaidis),，转化率为,70%,左右。,18,由,16,17,-,环氧黄体酮,经溴化开环、氢解除溴，碘代置换，得到化合物,S,溴化开环,氢解除溴,化合物,S,碘代置换,环氧黄体酮,5,步,:,20,目前我国主要采用经化合物,S,并用,蓝色梨头霉,氧化合成,氢化可的松,的工艺路线，该路线合成工艺成熟，,除微生物氧化一步收率稍低外,，其各个步骤收率达到国际先进水平。,这些年来也有其他方法见诸报道，例如，以化合物,S,为基质，由,新月弯孢霉,转化，在,C-11,引入,-,羟基，得到氢化可的松，但是还有,14,-,位羟基副产物产生。如采用,17-,乙酰氧基化合物,S,，因立体效应可使,14,-,位羟基副产物不能产生，该法氢化可的松的收率达,70%,。,21,生产工艺原理及其过程,以,薯芋皂素,为起始原料，经,孕甾双烯醇酮醋酸,酯,16,17,-,环氧黄体酮,、,化合物,S,(17,，,21-,二羟基孕甾,-4-,烯,-3,，,20-,二酮,-21-,乙酸酯，,Reichstein S),等中间体制取,氢化可的松,的生,产工艺路线如下,:,1,、,5,16-,孕甾二烯,-3,醇,20-,酮,3-,醋酸酯的制备,工艺原理,氧化开环，水解，消除等过程,加压消除开环,23,原工艺使用,吡啶,或,甲基吡啶盐酸盐,与醋酐作用，在常压下开环，经改革为,加压,下用,醋酐,-,冰醋酸,开环，加压能提高反应温度，有利于消除反应的进行。,乙酰阳离子,作为,Lewis,酸与吡喃环,(F,环,),上的氧结合,。,为此必须控制反应中原辅材料中的,水份,。,24,氧化开环,氧化开环,指,20,双键被氧化断链打开,E,环,，氧化剂是,铬酐,(,实际是铬酐在稀醋酸溶液中形成的铬酸,),。双键的氧化一般不停留在,二醇化合物阶段,，而是继续氧化断链为酮，即,E,环开裂。,铬酰阳离子,铬酐,双酮化合物,26,由上述反应原理，,薯芋皂素,经,裂解消除开环,、,氧化开环,和,1,4,消除反应,，除去了,E,环和,F,环,，得到了,双烯醇酮乙酸酯,。,工艺过程,1),醋酸酯,(),合成,:,将,薯芋皂素,醋酐、,HAC,投反应罐内，后抽真空排除空气。当加热至,125,时，开压缩空气使罐内,P=3.9x10,5,4.9,10,5,Pa(4,5kg/cm,2,),T=195,200,。关压力阀，反应,50min,反应毕，冷却,2),双酮化合物,(),合成,:,加入,HAC,，用冰盐水冷至,5,，投入预先配制的,氧化剂,(,由铬酸、乙酸钠和水组成,),，反应罐内急剧升温，在,60,70,下保温反应,20min,，加热到,90,95,，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释。,27,3),精制,:,用,环己烷,提取，分出水层,;,有机萃取液,减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加,乙醇重结晶,，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得,双烯醇酮乙酸酯,精品，,熔点,165,以上，收率,55%,57%,。,28,反应条件及影响因素,氧化是,放热,反应，反应物料需冷却到,5;,投入氧化剂后罐内,T,可上升到,90,100,，如继续升温会出现,溢料,;,应注意,:,反应罐夹层须有,冰盐水,冷却,;,反应开始时必须开启安全阀,(,通天排气阀,);,当反应温度超,100,时，须立即停止搅拌,;,氧化罐,最高装料量,不得超过其容量的,60%,。,30,31,2 16,17,-,环氧黄体酮的制备,工艺原理,双烯醇酮乙酸酯,经,环氧化反应,和,沃氏氧化反应,后，得,16,17,-,环氧黄体酮,(,简称,环氧黄体酮,或氧桥黄体酮,),。,在,乙醇母液,中，含有少量的,乙酸皂素,和,双烯醇酮乙酸酯,，可用,“,皂化,-,萃取法,”,回收套用。将氢氧化钠加入到,双烯醇酮乙酸酯,的乙醇母液中，使,4-,甲基,-5-,羟基戊酸酯,皂化成为钠盐,;,该皂化物易溶于,甲醇,，而母液中的,双烯醇酮乙酸酯,),、皂素等易溶于,环己烷，,这样分离出的,双烯醇酮乙酸酯,和,皂素,套用于下一批投料，,可提高收率约,8%,。,32,双烯醇酮乙酸酯,环氧物中间体,(1),环氧化反应,C-3,位上的横键酯基也被水解为醇,33,(2)Oppenauer,氧化反应,该反应将,C-3,羟基,氧化为酮。在,环氧物中间体,分子结构中，,C-3,羟基为仲醇,:Openauer,反应能选择性的氧化为酮而不影响分子结构中其他易被氧化的部分。,氧化剂,为,环己酮,，催化剂为,异丙醇铝,。,环己酮,氧化剂,催化剂,异丙醇铝,34,工艺过程,1),环氧化反应,将,双烯醇酮醋酸酯,和,甲醇,抽入反应罐内，通氮气。在搅拌下滴加,20%,氢氧化钠液,，,T,30,，加毕，降温到,22,2,，逐渐加入,过氧化氢,，控制,T,30,以下，加毕，保温反应,8h,，抽样测定,双氧水含量在,0.5%,以下，,环氧物中间体,熔点在,184,以上,即为反应终点。,静置，析出，得熔点,184,190,。,35,2)Oppenauer,氧化反应,:,用,焦亚硫酸,中和反应液到,pH7,8,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，,热水,洗涤,甲苯萃取液,至中性，甲苯层用常压蒸馏,带水,，直到馏出液澄清为止,;,加入,环己酮,，再蒸馏带水到馏出液澄清。,加入预先配制好的,异丙醇铝,，再加热回流,1.5h,，冷却到,100,以下，加入,氢氧化钠液,，通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。,干燥滤饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得,环氧黄体酮,，,熔点,207,210,，收率,75%,。,36,37,38,反应条件及影响因素,(1),过氧化氢,系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸,;,反应必须始终在足够的,氮气,下进行,避免接触空气。,另一方面，应严格控制,反应温度不能超过,30,，否则会导致过氧化氢,(,双氧水,),分解,和,过氧化钠,的形成，引起爆炸，但,温度低于,22,会使反应时间延长,。,(,2),环氧化,反应终点,是以测定,反应液中过氧化氢的含量,和,环氧物的熔点,为依据。若过氧化氢含量大于,0.5%,而环氧物的熔点低于,184,时，则可适当提高反应温度,(,但不超过,30,),继续反应，直至达到上述两项终点测定指标。若环氧物熔点偏低，而过氧化氢含量也低于,0.5%,时，则应适当补加过氧化氢继续反应。,39,(3),环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制,碱浓度,的大小。当,pH,8,时，则环氧化反应进行不完全。,又有报道,:,在环氧化反应的同时，有,16,-,甲氧基副产物,产生，且,随,PH,值的增大,，这一副产物增多。,另外反应液中的,金属离子,，尤其是有铁离子，会使,过氧化氢分解，并使甲醇氧化成甲酸,，,从而使,pH,值下降,;,必须,注意除去金属离子,。而这些金属离子大都来自工业品级的氢氧化钠。所以在配制氢氧化钠液时。当呈现红色时,(,表明金属离子含量大,),，应,加入少量硅酸钠,使其成为硅酸盐沉淀而除去。,40,(4)Oppenauer,氧化为可逆反应，可增加,环己酮,的配料比,使反应向正方向移动,;,一般为理论量的,3,4,倍,。,(5)Oppenauer,氧化反应应在,无水条件下,操作，否则,异丙醇铝遇水分解,。异丙醇铝遇碱也导致分解。,本反应操作时，设备和原辅材都应,无水,。环氧化合物的甲苯萃取液必须用水洗涤到中性，并彻底蒸出水。,(6),反应结束后应,破坏异丙醇铝,和,除去铝盐,。,现使用,氢氧化钠液,使生成的铝盐形成水溶性的,偏铝酸钠,(NaA1(OH),4,),，便于分离除去。,41,3,、,17,-,羟基黄体酮的制备,工艺原理,由,环氧黄体酮,经,上溴,、,开环,和,氢解除溴,等反应，制得,l7,-,羟基黄体酮,。,上溴开环反应,16,17,-,环氧黄体酮,在酸性条件下极不稳定、,很易开环生成,反式双直立键,的,邻位溴化醇,。,邻位溴化醇,42,催化氢化反应,(,脱溴反应,),本反应属于,卤代烷的脱卤反应,，即,氢解反应,，催化剂选用兰尼镍,(Rariey,镍,),，首先氢气在金属催化剂表面吸附后形成活泼的原子态氢，可使,C-16,位上的,C-Br,键断裂,，生成,C-H,键和溴化氢,，从而达到脱除溴原子的目的。,43,工艺过程,上溴开环反应,:,将含量,56%,的,氢溴酸,预冷到,15,，加入,环氧黄体酮,T,不超过,24-26,，加毕，反应,1.5h,，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得,16,-,溴,-17,-,羟基黄体酮,。,催化氢化反应,:,使其溶于乙醇中，加入,HAC,及,W,2,型兰尼镍,(,Raney,镍,),，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在,1.96x10,4,Pa(0.2Kg/cm,2,),的压力下通入,氢气,，于,34-36,滴加,乙酸铵,-,吡啶,溶液，继续反应直到除尽溴。,停止通氢气，加热到,65-58,保温,15min,，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇,冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得,17,-,羟基黄体酮,。,熔点,184,收率,95%,。,44,45,46,47,反应条件及影响因素,上溴反应中，对,氢溴酸中,游离溴,的含量应加以限制,，一般应,0.5%,，否则在,环氧黄体酮,的,4(5),的双键发生加成反应。,催化剂,Raney,镍,活性极为重要,，实际生产中一般采用,中等活性,的,W,2,型活性镍。,原因,:,催化剂活性太弱反应不能顺利进行，活性太强又会,影响其他易于还原的基团,。,Raney,镍,表面干燥后，遇空气中的氧即迅速反应，引起燃烧，应注意安全，通常将,Raney,镍,浸没在水中备用。,脱溴反应中生成的,HBr,对催化剂,Raney,镍具有,毒化作用,会阻碍反应进行。应加入适量,乙酸铵,，一方面可中和,HBr,，另一方面可,与乙酸,形成,缓冲对体系,，达到调节反应液的,pH,值的目的，以维持反应体系相对稳定。,48,4,、,4,孕甾烯,-17,21-,二醇,-3,20-,二酮的制备,工艺原理,为防止,4(5),的碳,-,碳双键,和,C,3,羰基,的还原,，在实际操作中常加入少量,吡啶,。在适宜的条件下,4(5),双键的,电子被活性镍的表面吸附，可发生加氢反应。而,吡啶分子中氮原子上具有,未共享电子对,，比,4(5),碳,-,碳双键的,电子更易于被活性镍吸附，这样就起到了保护,4(5),的碳,-,碳双键的作用。,脱溴反应是一个,气,-,固,-,液三相反应,。须加强搅拌效果，反应设备也必须密闭良好，以有利反应进行。,49,17,-,羟基黄体酮,经,C-21,位上,碘代,和,置换,二步反应引入乙酰氧基制得,4,孕甾烯,-17,21-,二醇,-3,20-,二酮乙酸酯,(,化合物,S),。,17,-,羟基,黄体酮,17,-,羟基,-21,-,碘代黄体酮,亲电取代,亲核取代,乙酰氧负离子,50,工艺过程,碘代反应,:,在反应罐内投入,氯仿,及,氯化钙,-,甲醇,溶液,1/3,量搅拌下投入,17,-,羟基黄体酮，,待全溶后加入,氧化钙,，搅拌冷至,0,。,51,将,碘溶于其余,2/3,量氯化钙,-,甲醇液中,，慢慢滴入反应罐，保待,T=02,，滴毕，继续保温搅拌,1.5h,。,加入,预冷至,10,的氯化铵溶液,，静置，分出氯仿层，减压回收,氯仿,到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为,17,-,羟基,-21-,碘代黄体酮,。,酯化反应,:,加入,DMF,（,N,N-,二甲基甲酰胺）,总量的,3/4,，使其溶解降温到,10,左右加入新配制好的,乙酸钾溶液,(,将碳酸钾溶于余下的,1/4DMF,中，搅拌下加入乙酸和乙酸酐，升温到,90,反应,0.5h,再冷却备用,),。逐步升温反应到,90,再保温反应,0.5h,，冷却到,-10,，过滤，用水洗涤，干燥得,化合物,S,，熔点,226,，收率,95%,。,52,53,54,55,反应条件及影响因素,碘代反应的,催化剂,是,氢氧化钙,，,氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上使用,氧化钙,，氧化钙与原料中所含的,微量水,及,反应中不断生成的水,作用形成,氢氧化钙,，足以供碘代反应催化之用。为使氢氧化钙生成适当，应,控制水分含量,。,必须除去过量的氢氧化钙,，否则过滤困难会造成产品流失。,有效措施,:,加入,氯化按,溶液使之与氢氧化钙生成可溶性钙盐而除去。反应中生成的,碘化钙,也能因与氯化铵作用而除去。,56,碘化物,遇热易分解，在置换反应中反应温度宜,逐步升高,;,一般在,1h,内升至,20,，然后,1h,升至,30,，再于,5h,内升至,50,，于,5h,内逐步升温到,90,碘化物,与,无水碳酸钾,在,DMF,中反应制备化合物,S,的工艺已应用多年,优点,:,收率稳定，产物易精制。,但,DMF,价格较贵，单耗高，且应严格控制水分。,据报道应用,相转移催化方法,以,TEBA,为催化剂，丙酮为溶剂，进行置换反应，化合物,s,的收率可,提高,5%,，且质量也符合生产要求。,57,5,、,氢化可的松的制备,工艺原理,氢化可的松,最后步骤,:,微生物氧化、提取、分离和精制,。反应是利用,蓝色梨头霉,的,11,-,羟化能力，对化合物,S,进行,微生物氧化,，在,C-11,位引入,-,羟基,得到。,反应中，,蓝色梨头霉,能产生,11,-,羟化酶，但氧化专属性不高，同时也产生,11,-,羟化酶,、,7,-,羟化酶,和,6,-,羟化酶,。生成,氢化可的松,:11,羟基化合物,的同时，还生成,表氢可的松,，即,11,-,羟基化合物,以及少量其他位置的羟基化合物。,在蓝色梨头霉氧化完毕后，还须分离提纯，将,C-11,羟基化合物萃取到,乙酸丁酯,中。然后用,甲醇,-,二氯乙烷,作为溶剂，分离,a-,体,和,-,体,。,58,工艺过程,将,蓝色梨头霉菌,接种到土豆斜面培养基上，,28,下培养,4,5,天，孢子成熟后，用无菌生理盐水制成孢子悬浮液供制备种子用。种子培养基成分有葡萄糖、玉米浆和硫酸铵，,PH,值为,5.7,6.3,。将孢子悬浮液以一定比例接入种子罐，,28,下培养,28,32h,。待培养液的,PH,值达到,4.2,4.4,菌体浓度达,35%,以上，镜检无杂菌且菌丝粗状时即可转入发酵罐。,蓝色梨头霉菌,投入发酵体积的,0.15%,的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，氧化,814h,，再投入,0.15%,中间体化合物乙醇溶液，氧化,40h,。取样做比色试验，检查反应终点，到达终点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至,0,10,，过滤，干燥，得氢化可的松粗品。,将粗品加入,1618,倍,8%,甲醇二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至,0-5，,过滤，干燥，得氢化可的松，收率,44%,。,59,60,61,62,63,64,原辅材料的制备,1,、,薯芋皂素,的制备,氢化可的松,的有机合成原料,薯芋皂素,(diosgenin),系由,苷元薯黄皂苷,和,糖,两部分组成。糖部分是以两分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖缩合而成。在酸性条件下水解，薯芋,皂素,的氧苷键断裂，分别得到,薯芋皂素,和糖部分。,薯芋皂素,65,将,穿地龙,或,黄山药,等,薯芋,科植物,切碎，先用水浸泡数小时放掉浸液，加入,2.5,倍体积的,3%,稀硫酸，在,2.74,10,4,Pa,下，加入热水水解,4,6,小时，稍微冷却后，放掉酸液，出料，砸,(za),碎后，用水洗至,pH6,7,晒干。将干燥物投入提取罐，用,7,倍量的汽油反复萃取，萃取温度控制在,60,2,。将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶。过滤，得到,薯芋皂素,，熔点,195,205,。,另据报道，将,薯芋,科植物,的根茎用水浸泡，带水磨碎，先分离出纤维，对剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，然后加酸水解，可使,薯芋皂素,的收率提高到,54,70%,。用乙醇作为提取溶剂，经回流加热直接提取这种方法克服了用汽油提取的缺点，具有操作安全，工艺简单，裸取率高等特点。,66,也可用,薯芋科植物,为原料,(312kg),，用盐酸水解，水解物用水洗至中性、残渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥物中均匀加入其质量,1%,5%,的活性炭和石灰，用汽油加热连续提取,8h,汽油液提取浓缩，结晶，过滤，干燥既得。,该工艺可以改善,薯芋皂素,的品质，提高,薯芋皂素,的熔点，减少杂质，提高,薯芋皂素,的收率。提取工艺中，先将汽油放入原料中，按固定的回流速度先行加热回流,2h,，每隔,0.5h,将浸泡的汽油放出一次，萃取时间为,5,6h,。该工艺不仅可缩短提取的时间，节约能耗，而且可提高产率。该方法的生产工艺与现有技术效果的比较见表。,67,表,薯芋皂素新生产工艺与现有技术效果的比较,68,新方法是借助超临界流体萃取法从,薯芋科植物,中提取,薯芋皂素,，采用临界,CO,2,作为溶剂，在,P,萃取,=15,35MPa,，,T,萃取,=35,80,，,P,解析,=,5.5,15MPa,，,T,解析,=40,70,下通入,CO,2,，循环萃取,2,4h,提取,薯芋皂素,。此法具有提取收率高,(5.93%),纯度高,(94.9%),操作简单，工艺安全，生产周期短等优点。,我国目前所生产的甾体激素药物，基本都是以,薯芋皂素,为原料，继续扩大生产，资源日趋紧张，急需开辟使用其他的甾体原料。我国南方大量种植,剑麻,，制麻废水中含有丰富的,剑麻皂素,可供使用。最近十多年，国内对,剑麻皂素,的提取分离和改造合成已陆续做了不少工作，但是没有取得明显的经济效益。,剑麻皂素,的原料易得，只要降低成本，提高含量，能够达到与,薯芋皂素,同质同价,是具有很大竞争力的,。,69,2,异丙醇铝的制备,异丙醇铝,由,铝片,和,异丙醇,反应制得。为加速反应，常加入少量,三氯化铝,，使生成少量活性更高的,氯代异丙醇铝,。,具体操作如下,:,将,铝片、异丙醇,和,三氯化铝,投入干燥反应罐中，回流冷凝器的上部配置干燥装置，加热回流开始时，即可停止加热，使其自然回流反应，若铝片尚未全溶而回流停止时，可稍加热或补加异丙醇，直到铝片全部溶于溶剂。常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，冷却。密闭贮存异丙醇铝，备用。,本反应需无水操作，当系统所含水分,0.2%,时，沃氏氧化,收率急剧下降。另外反应过程,H,2,产生，属放热反应为一级防爆，特别注意生产安全，反应罐上应配有防爆装置。,70,3 Raney,镍的制备,兰尼镍,(Raney Ni),系由,铝镍合金,(,含镍,50%),和,浓氢氧化钠,液作用得到。由此制得的活性镍呈多孔性，其表面积很大，能吸附大量的氢，也称之为骨架镍。,将粉状镍铝合金慢慢加入苛性钠溶液中，伴随有气泡产生，当气泡很多时，可加少量乙醇消沫，加毕，温度上升至,84,左右。然后加热到,85,95,，保温反应,4h,。反应毕，冷却，静置，分出水层，用水反复洗涤，直至,PH,值为,10,为止。将活性镍浸于水中贮存。,71,制备工艺条件，例如,反应温度、碱浓度和用量,以及,反应时间、洗涤条件,不同，所得活性镍在分散程度、铝的残留量及氢的吸附量等方面也相应不同。,各自制得的活性镍活性也不相同，一般活性镍按比重的不同可分为,W,1,、,W,2,、,W,3,、,W,4,、,W,5,、,W,6,、,W,7,、,W,8,和,T,1,等型号。一般活性镍活性大小顺序可分为,;W,6,W,7,W,3,、,W,4,、,W,5,W,2,W,1,W,8,。,通常每克活性镍应能吸附,25,150ml,氢气。,其表面干燥后遇到空气中的氧即可剧烈氧化燃烧，故应注意防火和安全生产。另外，制得的活性镍尚残存有,10%,15%,的铝，铝的残存量越少，吸附的氢越多，活性也就越高。,72,4,副产物的综合利用,氢化可的松合成工艺中的主要副产物是,表氢化可的松,，一般比例为氢化可的松的,1/3,。,表氢化可的松,是无生理活性的物质，一般可将,表氢化可的松,转化为,可的松,(Cortisone),或其他的甾体激素如,氟氢可的松,(Fludrocortisone),加以利用。,73,5,、污染物治理,氢化可的松,生产工艺中，主要的污染物是含铬废水。含铬废水对环境和人体均产生危害。对于制药企业排放的无机物废水，铬含量是重要的监测项目。因此，必须对含铬废水进行严格治理。,在含铬废水中，一般以,Cr,3+,和,Cr,6+,的形式出现。一般认为,Cr,3+,是生物所必需的微量元素，有激活胰岛素、增加葡萄糖的利用等作用。,Cr,3+,不易被消化道吸收，在皮肤表层与蛋白质结合形成稳定络合物，,不易引起皮炎和铬疮,(,铬溃疡,),。,Cr,3+,在动物体内的肝、肾、脾和血中不易蓄积，而在肺部存量较多，故对肺有一定的伤害。,Cr,3+,对抗凝血活素也有抑制作用。实验证明，,Cr,6+,为致癌、致畸和致突变的物质，,Cr,3+,的毒性仅为,Cr,6+,的,1%,。,74,Cr,6+,主要对人体产生以下危害,:,刺激皮肤，引起过敏反应,;,损害呼吸系统及内脏器官,;,多数研究者倾向于铬化合物可导致呼吸系统肿瘤，主要是支气管癌。,铬化合物对农作物、微生物也有很大的毒害作用，并能够降低生化过程的需氧量。例如，当,Cr,6+,的浓度大于,1 mg/L,时，生化需氧量将减少,20%,，从而阻碍氮的硝化作用使土壤板结，破坏生物机体的新陈代谢作用。随着制药工业的发展，废水的排放量逐年增加，其中由于含铬废水的排放，使周围环境的地面水中含铬量不断增高，造成环境污染，危害人类健康。我国颁布的,环境保护法,和,水污染防治法,中明确规定，排放的含铬废水中，,Cr,6+,的最大允许浓度为,0.5mg/L,。,75,应该指出，,Cr,6+,为一种比较特别的金属离子，其氧化价高，离子半径小，在水中以 等多种形式存在，因此，含铬废水的处理方法是对铬的多种离子形式而言的。目前，我国利用多种化学与物理方法治理含铬废水，这些方法包括,化学还原法,、,活性炭吸附法,、,反渗透法,和,离子交换法,等，以下分别简要介绍。,化学还原法,化学还原法处理含铬废水的原理是将,Cr,6+,还原为低毒性的,Cr,3+,，然后再生成氢氧化铬,(Cr(0H),3,),沉淀，最后分离沉淀。把硫酸亚铁,(FeSO,4,),加到酸性含铬废水中，,然后加入氢氧化钠溶液，调节废水溶液的,PH,至,7,8,，加热至,80,左右，并通入适量空气，则发生下列反应,:,76,如适当控制,Cr,6+,与硫酸亚铁的比例，可生成难溶于水的、组成类似于,Fe,3,O,4,且其中部分,Fe,2+,被,Cr,3+,代替的化合物。该氧化物具有一定磁性，借助磁铁或电磁铁，能够使这样的含铬氧化铁沉淀从废水中分离除去。,处理后的废水含铬量能符合国家废水排放标准。,77,活性炭吸附法,对于含有机物的含铬废水，可采用活性炭吸附的方法除去金属,Cr,6+,。其吸附机理可能是有机物充当连接金属离子和炭的共吸附物。该方法对含有重金属离子的水的处理数据见表,9-3,。,表,9-3,采用活性炭吸附法除去扭金属,78,反渗透法处理,反渗透原理,:,是用一张半透膜将淡水和某种溶液隔开。半透膜只让水分子通过，而不让溶质通过。,淡水中水分子的化学位比溶液中水分子的化学位高，,淡水中的水分子自发地透过膜进入溶液中，这种现象叫做渗透。,在渗透过程中，淡水一侧液面不断下降，溶液一侧液面则不断上升。当两液面不再变化时，渗透便达到了平衡状态。此时两液面的高度差称为该种溶液的渗透压。,如果在溶液一侧施加大于渗透压的压力，则溶液中的水就会透过半透膜，流向淡水一侧，使溶液浓度增加，这种作用称为反渗透。有此可见，实际反渗透过程必须具备两个条件,:,一是必须有一种高选择性和高透水性的半透膜,;,二是操作压力必须高于溶液的渗透压。,79,利用反渗透法处理含铬废水是一种非常有效的方法。利用反渗透法处理废水时，是在外压力下把废水与适宜的膜相接触，这时只有水能够透过膜。结果是让溶解性污染物在废水隔室中浓缩，而另一隔室则可得到净水，以供循环使用。,实际应用时，反渗透过程是在,U,管型系统中进行的。在压力下，废水流动通过一个由半透膜制成并可耐压运行的内管，净化水则从处于大气压下的由普通管材制成的外管排出。用聚砜酰胺反渗透膜处理含铬废水，其中对铬酸配,(GrO,3,),的脱除率为,93%-97%,。,80,离子交换法,离子交换法处理含铬废水，所用的是阴离子交换树脂。与强碱性阴离子交换树脂相比较，弱碱性阴离子交换树脂对铬的除去率、树脂再生、铬的回收及树脂的转型等过程都优于前者。离子交换法主要过程和反应式如下,:,第一个反应式表示离子交换且吸附铬,;,第二个反应式表示树脂再生和铬的回收,:,第三个反应式表示树脂转型。,81,控制适当的,PH,值是离子交换法处理含铬废水的关键。一般认为,PH,处于,2,5,之间，树脂的工作容量大，交换效率最高。,82,另外，,氢化可的松,菌丝体、乙酸丁酯液和其他的皮质激素药物如强的松乙酸酯,(Prednisane acetate),菌丝体、节杆菌脱氢发酵液、地塞米松发酵提取液、地塞米松氧桥乙酰化废水、环氧乙酰化废水等废水废渣均可用厌氧处理，最高处理负荷可达到,COD 7.11kg/m,3,/d,去除率为,89.67%,，总产气量为,3.94m,3,/m,3,/d,，处理过程中，厌氧污泥应维持在,140g/L,以上,。,