人工肝支持系统ALSS.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,人工肝支持系统（,ALSS),Artificial liver support system,山东省千佛山医院,杨宏丽,肝衰竭的定义,肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。,中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组,.,肝功能衰竭诊疗指南,.,中华传染病杂志,.2006,，,24,：,422,我国肝衰竭诊疗指南指出：,肝衰竭的分类,急性肝衰竭,急性起病，,2,周以内出现肝衰竭的临床表现,亚急性肝衰竭,起病较急，,2,周,26,周出现肝衰竭的临床表现,慢加急性肝衰竭,在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现,慢性肝衰竭,在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性减退或失代偿,中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组,.,肝功能衰竭诊疗指南,.,中华传染病杂志,.2006,，,24,：,422,常 见,少见或罕见,肝炎病毒,代谢异常,-,甲,乙,丙,丁,戊,-,肝豆状核变性,-,糖代谢缺陷,非肝炎病毒,缺血,缺氧,-,CMV,EB,肠道病毒,-,休克,充血性心衰,药物及毒物,自身免疫性肝损害,-,抗痨药物、解热镇痛药等,-,酒精，,毒物及中药等,肝移植,部分肝切除,肝脏肿瘤,先天性胆道闭锁,细菌及寄生虫,其他,-,严重细菌感染,血吸虫等,创伤,热射病,妊娠急性脂肪肝,肝衰竭的病因,肝衰竭毒素,肝衰竭时体内蓄积毒素主要有两类,致肝昏迷和脑水肿物质：如胆红素、胆汁酸氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、,氨基丁酸、具有神经毒中分子等,引起全身系统性损害的毒性物质：如内毒,素、细胞因子（,TNF,、,IL,）、自由基等,二次打击学说,病毒、药物、酒精、免疫等,肝细胞变性、坏死,肝细胞进一步坏死，并呈瀑布效应,各种毒性物质聚集或进入肝脏,各种因素引起细胞炎症、坏死，胞内物质暴露于免疫因子；,免疫反应异常,：抗原抗体复合物,机体超敏反应，导致肝细胞大片坏死；,初次损伤,肝内物质作为抗原激活机体免疫反应；,枯否氏细胞解毒功能低下，不能有效清除来自肠道的内毒素，肠源性内毒素血症引起细胞大片坏死；,肝脏解毒能力下降，胆红素胆汁酸等造成肝细胞凋亡；,二次损伤,内毒素,(,LPS),诱导的促炎介质的级联反应,(Cascade),内毒素作用于巨噬细胞释放TNF,TNF,诱导巨噬细胞释放IL-1,后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放 IL-6 和 IL-8,促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克,内科治疗,病因治疗：去除原因、抗病毒,控制炎症发展,修复肝细胞膜,改善肝细胞代谢,促进肝细胞再生,防治并发症,支持治疗,见效缓慢、作用有限；,无法有效调节水、酸碱电解质平衡；,重要脏器的替代和维持作用不足，不能在短时间内解决肝细胞功能代偿问题；,因而病死率极高，其救治是临床上亟待解决的问题。,内科治疗不足,人工肝支持系统（,ALSS),又,称体外肝脏支持装置，,ELAD,（,Extracorporeal liver assist device,）：借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法,近代人工肝分型,分 型,主 要 技 术,功 能,I,型,(,非生物型,),血液透析,/,滤过,血液,/,血浆灌流,解毒功能为主,II,型,(,中间型,),血浆置换,清除毒性物质,补充生物活性物质,III,型,(,生物型,),体外生物反应装置,生物合成及转化,IV,型,(,混合型,),III,型与,I,型,II,型的结合,兼有,I,型,III,型功能,1994,Uchino,非生物型人工肝,血液透析,(hemodialysis),血液滤过,(hemofiltration),血液灌流,(hemoperfusion),血浆置换,(plasma exchange),10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,血 液 滤 过,血 液 灌 流,血 浆 分 离,血 液 透 析,清 除 方,法,血液净化清除物质分子量范围,膜孔径,0.040.05,MW1 500D,膜孔径,0.10,MW5 000D,膜孔径,0.2006.0,MW3 000 000D,血液透析,hemodialysis,Blood,Dialysate,Diffusion,SMW-S,MMW-S,PB-S,溶质依浓度梯度通过半透膜向透析液弥散,小分子物质,氨,(NH,3,),-,氨基丁酸,(GABA),鱆,胺,(Octopamine),HD,的管路连接,动脉血路,静脉血路,透析液,超滤废液,早期血液透析,50,年代,“,氨中毒”占主导地位,NH,3,是可透析的小分子物质,58,年,Kiley HD,治疗肝昏迷,血氨降低,意识恢复,最终存活率不优于传统疗法,74,年结论,HD,去除血氨并不影响肝昏迷的病程,HD,不能治疗肝衰竭,HD,治疗的缺陷,清除毒素效力有限,不良反应,低血压,消化道出血,失衡综合征,-,渗透性脑水肿,超滤,-,再充盈失衡,现不作为一种人工肝模式单独使用,Blood,Filtrate,Convection,SMW-S,MMW-S,PB-S,血液滤过,hemofiltration,中分子物质,诱发肝昏迷,MMS,芳香族氨基酸,其他相关化合物,溶质依流体静压经膜对流被清除,血液灌流,hemoperfusion,HP,活性炭吸附,中性树脂吸附,离子树脂吸附,Blood,or Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Y,Sorbent,活性炭灌流,活性炭无条件吸附中分子物质,吸附神经毒素,-,肝性脑病,早期血液灌流,早期应用,HP,治疗肝衰竭受到限制,严重血液学反应,炭粒脱落造成肺栓塞,72,年,华裔学者,TMS Chang,包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷,去除分子量,5 000,Dalton,物质,去除蛋白结合物质,我国血液灌流情况,80,年代初曾开展,疗效不确切,不良反应多,95,年,浙医大一医院李兰娟教授,血液灌流,+,血液透析,/,血液滤过,3,例重症肝炎,1,例存活,活性炭血液灌流的,缺陷,生物相容性差,激活胺类血管活性物质,血小板吸附破坏,白细胞计数下降,不良反应,低血压,出血,凝血,溶血,发热,继发感染,Blood,or Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Sorbent,离子树脂灌流,离子树脂具有特异性吸附作用,吸附胆红素,-,高胆红素血症,血液灌流的,缺陷,吸附性能双向减弱,血细胞成份,/,毒素成分,炭粒脱落造成肺栓塞,生物相容性差,不良反应多,血小板吸附破坏,出血倾向,白细胞计数下降,灌流技术的改进,-,血浆灌流,血浆分离后,避免血细胞成分与吸附剂接触,活性炭,/,中性树脂吸附,血浆置换后肝性脑病仍持续,药物中毒性肝炎,祛除炎症反应病因物质,离子交换树脂吸附,高胆红素血症,PP,的管路连接,动脉血路,静脉血路,超滤分离血浆,灌流吸附后血浆,BS,胆红素吸附器,HA300-II,灌流器,MPS 07,DPMAS,治疗示意图,双重血浆分子吸附系统,(DPMAS),Double plasma molecule absorb system,DPMAS,治疗模式,HA,树脂,BS,树脂,颗粒,大,小,孔径,小,大,图片,BS330,胆红素吸附器,特异吸附胆红素、胆汁酸,静电、亲脂作用,HA330-II,血液灌流器,相对广谱吸附,范德华力、骨架分子筛作用,DPMAS,耗材,致病因素,激活机体免疫炎症反应,致炎因子,抗炎因子,内皮细胞损伤,免疫功能紊乱,微循环衰竭,免疫无反应状态,休克、,MODS,DPMAS,清除致病介质，维持内环境稳定,改善免疫状态和内皮细胞功能，重建内稳平衡,保护重要脏器功能,防治功能衰竭,DPMAS,治疗模式,红细胞,白细胞,血小板,电解质,激素,糖,蛋白质,血浆区,血细胞,置换液,废弃液,血浆置换,plasma exchange,含毒素血浆分离出弃掉,补充正常血浆,Blood,Plasma,Convection,SMW-S,MMW-S,PB-S,血浆置换,plasma exchange,大分子物质,蛋白结合毒素,脂溶性,分布容积小,水溶性物质清除率低,分布容积广,根据对流原理滤出血细胞以外血浆区物质,PE,的管路连接,动脉血路,静脉血路,新鲜冰冻血浆,超滤分离出血浆,血浆置换,的缺陷,经血传播疾病风险,血浆过敏反应,过敏性休克,低血钙,代谢性碱中毒,血浆来源困难,/,损失大量有用物质,蛋白质,凝血因子,促肝细胞生长因子,调理素,现代人工肝的基本要求,全面清除肝衰竭蓄积的毒素,蛋白结合毒素,水溶性毒素,防治脑水肿和肾衰,清除肝损伤,/MODS,的共同体液介质,内毒素,细胞因子,炎症介质,纠正血流动力学紊乱,清除,NO,等血管活性物质,维持血管充盈压,血浆渗透压稳定,分子吸附再循环系统,(MARS),Molecular Adsorbent Recirculating System,专门为治疗肝衰竭设计的新型人工肝系统,细胞内外白蛋白结合物质的转运,超薄聚砜膜,50 000 Dalton,蛋白结合毒素的跨膜置换,水溶性毒素,非水溶性毒素,(,游离),(,蛋白结合),人体组织,弥散,毒素清除,滤过,(,非选择性),血浆置换,(,非选择性),透析,白蛋白透析,管理水溶性物质,管理蛋白结合类物质,MARS,治疗,配体结合位点依赖分布,活性炭与负离子树脂吸附,治疗开始,治疗,6 h,病例介绍,患者初,，女，,42,岁，因直肠癌术后、胃恶性淋巴瘤术后,2,月余入于,2005,年,10,月,11,日入住肿瘤科，行,CF+FUDR+OXA,方案化疗,1,周期。,既往：,10,年前，因产后输血致乙肝、丙肝。,住院过程中逐渐出现全身黄染、乏力、纳差、嗜睡，于,2005,年,11,月,4,日,5pm,由肿瘤科转入我科。,病例介绍,转入时查体：神志模糊，精神萎靡，反应迟钝，全身皮肤粘膜重度黄染，未见出血点，扑翼样震颤阳性，巩膜明显黄染。腹部平坦，腹部正中可见一长约,25cm,手术疤痕，下腹部可见一长约,10cm,手术疤痕，全腹压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝浊音界位于右锁骨中线第五肋间。移动性浊音阳性。肠鸣音,3-4,次,/,分。双下肢无水肿。,病例介绍,诊断为：,1.,重症肝炎（慢肝急变，乙肝,+,丙肝,+,药物）,肝性脑病（,期）,自发性细菌性腹膜炎,2.,直肠腺癌（中度分化）术后,3.,胃窦非霍奇金淋巴瘤（,B,细胞性）。,病例介绍,患者转入我科后当日患者即陷入深昏迷，“,HE,四期”，先后给予,MARS,人工肝治疗六次，血浆置换及持续床边血液滤过九次，并给予积极保肝、退黄及促进肝细胞再生、抗感染等治疗，期间曾发生霉菌感染、呼碱等，患者昏迷（三期,-,四期）十一天后逐渐清醒，病情逐渐好转，住院,60,天好转出院。半年后，重执教鞭至今！,病例介绍,发热、黄疸、肝功异常一例,现病史,青年女性，妊娠,28,周，因“间断发热伴尿黄,1,月，加重伴皮肤巩膜黄染,10,天,”,入院。,1,月前无明显诱因出现发热，最高体温,38,，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，尿黄，给予阿奇霉素静滴共,6,天，体温、咳嗽等较前好转。,2,周后再次出现发热，咳嗽、咳痰同前，给予“青霉素、清开灵”治疗,7,天，静滴阿奇霉素,2,天后出现纳差、尿黄，伴皮肤巩膜黄染。,既往体健，否认肝炎病史，无饮酒史,。,入院前化验（肝功）,日期,谷丙转氨酶（,U/L,）,谷草转氨酶（,U/L,）,转肽酶（,U/L,）,总胆红素（,umol/L,）,直接胆红素（,umol/L,）,白蛋白（,g/L,）,5,月,12,日,1164,1789,94,273,228,26.2,5,月,13,日,798,1114,141,276,223,21.7,5,月,16,日,572,611,285,441,314,27.9,5,月,17,日,385.9,478,375,482,325,27,入院前化验（血常规）,日期,白细胞（,109/L,）,中性粒细胞比例（,%,）,红细胞（,1012/L,）,血红蛋白,（,g/L),血小板计数,(109/L),5,月,12,日,3.98,56,3.09,99,33,5,月,13,日,3.87,57,2.83,84,19,5,月,14,日,5.22,61,3,92,14,5,月,15,日,6.67,54,2.15,80,14,5,月,16,日,6.41,63,2.48,76,24,入院前检查,5,月,14,日腹部,+,胸腔,B,超：,1.,轻度脂肪肝；,2.,胆囊炎,性改变；,3.,脾大；,4.,腹腔、双侧胸腔及心包腔,内未见明显积液。,5,月,14,日骨髓穿刺：,1.,急性红系造血功能停滞；,2.,血小板减少症。,5,月,14,日网织红细胞,0.08%,，网织红细胞计数,2.5109/L,。,乙肝五项、甲肝、戊肝、丙肝均阴性。,入院查体,T 39.8,P 128/min,R:30/min,BP 121/69mmHg,发育正常,营养中等,神志清楚，精神可，扑翼样震颤阴性。全身皮肤重度黄染，脐下可见片状瘀斑，无出血点。,全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗糙，未闻及干、湿性啰音。心率,128,次,/,分，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。,入院查体,腹部膨隆，腹韧，腹部无压痛，无反跳痛。肝肋下,2cm,可触及，质韧，无触痛，脾肋下未触及，,Murphys,征阴性，肝、肾区无叩痛；,宫底脐上,2cm,，肠鸣音正常，,5,次,/,分。移动性浊音阴性。,双下肢轻度压陷性水肿。,白细胞计数,7.65109/L,，中性粒细胞,%0.711,，红细胞计数,2.831012/L,，血红蛋白,69.0 g/L,，血小板计数,37109/L,。,谷丙转氨酶,385.9 U/L,，谷草转氨酶,478.0 U/L,，总胆红素,414.6 umol/L,，直接胆红素,352.1 umol/L,，白蛋白,27.9 g/L,，球蛋白,10.2 g/L,；,尿素,2.9 mmol/L,，肌酐,40.2 umol/L,；,甘油三酯,2.94 mmol/L,，总胆固醇,4.01 mmol/L,。,PT12.9 s,，,APTT38.90 s,化验检查,Imaging examinations,Imaging examinations,Imaging examinations,给予保肝、降酶、退黄、消炎治疗。,产科、血液科、麻醉科、小儿科多学科会诊，于当天,22:48,助娩出一新生儿，新生儿体重,1100g,。,(28,+5,周妊娠,),第二天脱呼吸机，谷丙转氨酶,245.8 U/L,，谷草转氨酶,276.3 U/L,，,总胆红素,513.7 umol/L,，直接胆红素,325.4 umol/L,，间接胆红素,188.3 umol/L,，总蛋白,40.8 g/L,，白蛋白,29.2 g/L,。,Treatments,血细胞分析,:,白细胞计数,9.16109/L,，中性粒细胞,%0.780,，红细胞计数,2.531012/L,，血红蛋白,76.0 g/L,，血小板计数,43109/L;,网织红细胞百分率,0.0015,，网织红细胞绝对计数,0.0041012/L,，未成熟,RC%0.00%,。,尿常规：尿蛋白,+1,，尿胆原,+1,，尿胆红素,+4,，尿潜血,+3,，红细胞,39/ul,PT15.4 s,，,PTA53.40%,，,APTT 46.30 s.,血浆,D-,二聚体测定,6.66 mg/L,。,术后第二天化验,1.,亚急性肝衰竭,2.,发热原因待查,肺部感染？,内毒素血症？,3.,急性再生障碍性贫血观察,4.,低钾血症,5.,脾大,6.,心律失常,完全性右束支传导阻滞,诊断,急性病毒性肝炎,多次化验乙肝、甲肝、戊肝、丙肝抗体均阴性；,多次血培养阴性，,EB,病毒,DNA,、,CMV,病毒,DNA,阴性；,肥大,-,外斐氏反应阴性；,排除,妊娠期肝内胆汁淤积症,（,ICP,）,妊娠中晚期特有的并发症，主要发生在妊娠晚期，少数发生在妊娠中期，诊断标准：妊娠中晚期出现皮肤瘙痒；血清胆汁酸,11 mmol/L,；,肝功或有轻中度异常；,部分出现轻中度黄疸；,胆红素水平或有轻中度升高。,排除,HELLP,综合征,以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点，多发于产前，其发生机制可能为胎盘源性、自身免疫、凝血因子的基因突变及脂肪酸的氧化代谢缺陷等，主要表现为血管内溶血、肝酶升高及血小板减少；该患者网织红细胞不高，以直接胆红素升高为主。,排除,溶血性黄疸,主要是红细胞本身存在内在缺陷，导致大量破坏，使血浆间接胆红素升高，超过肝脏代谢能力，产生黄疸，诊断的依据有粪胆元、及尿胆元增加，血清胆红素呈间接反应，血中网织红细胞增多，骨髓增生旺盛，血清铁含量增加等。,排除,妊娠期急性脂肪肝（,AFLP),起病急，多发于妊娠,28-40,周，可能与妊娠引起激素变化，使脂肪酸代谢障碍，致游离脂肪酸堆积在肝、肾等脏器而造成脏器损伤，临床表现为恶心、呕吐、乏力，黄疸进行性加重，常有高血压、蛋白尿、水肿，可出现凝血功能障碍及肾功能障碍,发热？贫血？,患者体力、饮食好，尿量正常；,仍持续高热，体温最高,40,；,降钙素原持续升高；,PT16.7 s,，,PTA 49.70%,。,白细胞计数,5.64109/L,，中性粒细胞,%0.803,，血红蛋白,62.0 g/L,，血小板计数,51109/L,，,5,月,19,日血浆置换治疗,5,月,21,日,DPMAS,联合血浆置换治疗,5,月,24,日,DPMAS,治疗,患者体温恢复正常,尿液颜色深黄色,布氏杆菌凝集实验阳性,1.,亚急性肝衰竭,2.,布氏杆菌病,3.,急性造血功能停滞,4.,弥漫性血管内凝血 早期,最终诊断,Imaging examinations,Imaging examinations,感 谢！,Thanks for your time,