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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Better diagnosis begins with,POCT,(Poin,Care Of Test),心脏标志物简介,动脉粥样硬化,暂时性脑缺血,(TIA),缺血性中风,严重腿部缺血,不,稳定心胶痛,(UA),血栓,急性心肌梗死,(AMI),急性冠脉综合症,(ACS),心脑血管疾病,外周血管疾病,(PAD),Adapted from:,Stary,H.C.,Circulation,.1995;92:1355-1374,Fuster,V.,Vasc,Med,.1998;3:231-239,Ross R.,NEJM.,1999;340:115-126,斑块形成,稳定性心胶痛,间歇性跛行,心肌细胞,坏死,=,心肌损伤,心,血管疾病,(CVD):,一个连续渐进的过程,坏死,左心室,肥 大,充血性,心力衰竭,高血压,及坏死,心脏,重塑,末期,心衰,动脉粥样硬化,血栓,心,血管疾病,(CVD):,一个连续渐进的过程,心,血管疾病,(CVD):,连续渐进过程中的检测指标,Homocysteine*,终末心力衰竭,左心室肥大,心力衰竭,Hypertensio,hs,-CRP,Obesity Total cholesterol,Diabetes HDL cholesterol,Smoking LDL cholesterol,Dyslipidaemia,Triglycerides,Apo A-1 Apo B,Lp(a,),Fibrinogen,Homocysteine,NT-,proBNP,Platelet,Hemostatic,Capacity(PFA-100,),Cardiac Troponin I,Myoglobin,CK-MB mass,hs,-CRP,APTT,Thrombin Time,Anti-,Xa,assay for Heparin,PT,NT-,proBNP,Cardiac Troponin I,Myoglobin,CK-MB mass,hs,-CRP,D.Dimer,Homocysteine,NT-,proBNP,炎症,:,心,血管疾病,(CVD):,主要,的心脏标志物,心,肌损伤,:,左心室,肥大,充血性,心衰,MPO,hs,-CRP,NT-,pro,BNP,cTnI,Myo,CK-MB mass,高血压,及坏死,心脏,重塑,末期,心衰,心,血管疾病,(CVD),中主要的心脏标志物释放时间图释,Data on File,心肌损伤标志物检测,cTnI,Myo,CK-MB mass,心肌损伤标志物检测介绍,心肌坏死导致受损心肌细胞释放多种心肌标志物进入外周血，随着医学科学的发展，,检测心肌损伤标志物成为确诊,ACS,的最主要的手段,特别是当,ACS,的其他指征和检测显示阴性或可疑时，血中心肌标志物的测定对于,MI,的诊断就更具有不可替代的作用,心肌细胞缺血后改变：,缺血导致缺氧，而心肌细胞膜的完整性是靠氧气带动的一些反应维持的，当缺氧时这些反应不再继续或以一种异常的方式进行，导致细胞膜完整性受损，细胞内的物质便释放出来,释放的顺序通常是浓度高、体积小、位于胞浆内的物质，然后便是浓度低、体积大、位于细胞内固定结构中的物质,目前实验室进行的心肌标志物检测包括:,CPK、CK-MB,LD,AST,cTnI,Myo,等,大多进行的是酶学方法的检测，检测结果的灵敏性和特异性受到影响,大多的检测进行的是单项或定性检测，会产生漏诊和假阳性,大多的检测耗时较长，不利于临床对心梗病人进行快速反应的及时治疗,心肌损伤标志物检测介绍,目前实验室检查,收缩蛋白,细胞核,受损心肌细胞,CTnI,CK-MB,Myo,心肌损伤标志物释放模式图,心肌损伤标志物检测介绍,受损细胞膜,心肌损伤标志物,肌红蛋白（,Myoglobin，Myo,）：,肌红蛋白是存在于心肌和骨骼肌胞浆中的亚铁血红蛋白，分子量为17500，半衰期约15分钟,分子量小，组织/血清中的浓度比值大、以及血清中清除率快,是目前心肌受损后最早发生异常的心肌蛋白标志物,Myo,无心肌特异性,肌红蛋白的阴性有助于排除,AMI,的诊断,使用该标志物的最佳战略是利用它的高阴性预测值和灵敏度以排除心肌梗死,心肌损伤标志物,CK-MB,质量（,mass）：,应用免疫技术分析,CK-MB,质量最初始于1985年,使用单克隆抗体作为结合及信号抗体的免疫分析药盒已经商品化,已证实,CK-MB,质量测定的分析性能优于其活性测定，它已经成为,AMI,诊断的常规新指标,由于血液中,CK-MB,结果受到骨骼肌,CK-MB,的影响，其特异性不如,cTnT,和,cTnI,心肌损伤标志物,心肌肌钙蛋白（,Cardiac,tropnin，cTn,）：,包括：,Cardiac,tropnin,T，cTnT,和,Cardiac,tropnin,I，cTnI,肌钙蛋白（,Tn,）,是横纹肌收缩的重要调节蛋白，它包括三个亚单位：肌钙蛋白,C（TnC,）、,肌钙蛋白,I（TnI,）、,肌钙蛋白,T（TnT,）,心肌肌钙蛋（,cTn,）,白三种亚单位：,cTnC、cTnI、cTnT,cTn,为心肌的调节单位，在控制心肌收缩中起重要作用,正常人血清中的,cTnT,和,cTnI,的水平很低，心肌病变时可成百倍升高,当心肌缺血缺氧，发生变性坏死，细胞膜破损时，,cTnI、cTnT,弥散进入细胞间质，较早地出现在外周血中,心肌肌钙蛋白在发病后出现较早（3-12小时），持续时间长（4-10天）,对心肌损伤的敏感性和特异性高，故是目前诊断,AMI,最好的确定标志物,1994-1995年,cTnT、cTnI,分别被美国,FDA,批准用于临床,AMI,诊断,心肌损伤标志物,心肌肌钙蛋白的主要不同点,cTnT,和,cTnI,均为心肌损伤释放的结构蛋白，应用时各具特点,cTnT,在心脏有四种亚型，且随不同发育阶段，其亚型数量也存在变化，各亚型间也有差异，与骨骼肌含相同结构，从而导致,cTnT,测定的特异性低于,cTnI,在肾衰、骨骼肌损伤、横纹肌溶解病、肺炎、败血症等，血中,cTnT,也可增高，在检测时会出现假阳性结果,cTnI,因在心肌中无其它亚型存在，是一种理想的心肌细胞特异性标志物，特异性好于,cTnT,小儿心肌中,，,一般来说在45岁之前主要是,cTnI，9,个月之前只含,cTnI,而没有,cTnT,cTnI,的分子量也小于,cTnT,，,故,cTnI,在,AMI,发病时比,cTnT,早释放入血,心脏损伤标志物的检测,Myoglobin,（,肌红蛋白）,13,小时升高,48小时达到高峰,2036小时回到正常水平,Myoglobin,（,肌红蛋白）,AMI,早期诊断最重要的指标,AMI,复发检测最灵敏的指标,主要利用早期的阴性排除值,CK-MB（,肌酸激酶同工酶）,AMI,诊断临床医生最信赖的心肌酶,介入治疗的标志物,非,ST,段抬高心肌梗死最具价值的标志物,Troponin,I（,肌钙蛋白-,I）,在心肌损伤检测中具有无与伦比的灵敏度和特异性,现在,AMI,诊断的“金标准”,CK-MB（,肌酸激酶同工酶）,38小时升高,824小时达到高峰,3天回到正常水平,Troponin,I（,肌钙蛋白-,I）,48小时升高,816小时达到高峰,510天回到正常水平,急性心肌梗塞早期诊断收益,Source:Adapted from National Heart Attack Alert Program Coordinating Committee,“Emergency Department;Rapid Identification and Treatment of Patients with Acute Myocardial Infarction”,National Heart,Lung and Blood Institute National Institute of Health,September 1993.,最具临,床意义,有临床,意义,无临床,意义,药物再灌注时间（小时）,100%,0%,50%,75%,25%,12,14,0,2,4,6,8,10,最大收益百分数,AMI,引发心源性猝死,2007,年医科院研究结果提示,我国心脏性猝死发生率为,41.84/10,万，全国每年约为,54.4,万，男性高于女性,心脏病突发猝死名人：马季、高秀敏、古月、王小波、侯耀文,切记：时间就是生命！,心功能失代偿标志物检测,NT-,proBNP,/BNP,在,CHF,诊断、危险分层、治疗及预后评估的临床应用价值,心力衰竭,心力衰竭（,heart failure,，,HF,）,泛指心脏在有适量静脉回流的情况下，不能维持足够的心输出量，以致组织血流减少，肺循环和（或）体循环淤血的一种病理状态。,心力衰竭见于各种心血管疾病，可,分为急性或慢性心力衰竭，左心、,右心或全心衰竭。,症状：,心脏扩大；呼吸困难；紫绀；,颈静脉怒张；肝大；水肿（下肢水,肿、腹水）；静脉压增高,问 题？,主要依靠病史、症状、影像资料及医生经验,大约50%患者有过不同程度的误诊，,医疗资源浪费,特别是早期,多数病人(60%）属于,NHYA I or II,有或无轻微无确定性的症状,-症状无法鉴别心源性或非心源性病因,不便于对不同患者进行科学治疗和动态观察,生化,标志物,？,NT-,proBNP,/BNP,诊断心,力,衰,竭的新,指标,2000年11月，,FDA,通过并批准了一种新的,CHF,检测方法,BNP,测试,(,Biosite,Inc.,San Diego,CA),许多权威心血管杂志对,NT-,proBNP,/,BNP,检测进行了报导,:,The New England Journal of Medicine,Journal of the American College of Cardiology,European of Heart Journal,Circulation,American Heart Journal,Clinical Chemistry,General Cardiology,有关,BNP/NT-,proBNP,的,Guideline,美国,ACC/AHA,已经将,BNP,列为诊断,HF,的标准之一,（,2001年,ACC/AHA,心力衰竭指南,）,欧洲心脏病协会,在,其,制定的准则中,指出,BNP,在心衰诊断中,具,有一定临床意义,（,W.J.,Remme,and K.,Swedberg,European Heart Journal 2001,）,BNP,应该作为临床中的“金标准”,CardiovascMed,.2003;4(2);72-80,在急诊室即刻进行创旁,BNP,检测比应用包括病史、体检和传统的实验室检测指标、胸部,X,线等方法的诊断准确性更高,European Heart Journal(2003)24,1710-1718,BNP,Consensus Panel 2004:A Clinical Approach for the Diagnostic,Prognostic,Screening,Treatment Monitoring,and Therapeutic Roles of,Natriuretic,Peptides in Cardiovascular,Diseases,(,CHF,.2004;105,suppl,3:130)2004 CHF,Inc.,冠状动脉疾病和心力衰竭时心脏标志物临床检测应用建议,中华检验医学杂志,2006,年,9,月第,29,卷第,9,期,有关,BNP/NT-,proBNP,的,Guideline,The N-terminal Pro-BNP investigation of,dyspnea,in the emergency department(PRIDE)study.Am J,Cardiol,2005;95:948954.,Guidelines,for the diagnosis and treatment of chronic heart failure:executive summary(update 2005):the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology.,Eur,Heart J 2005;26:11151140.,National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine practice,guidelines,:clinical utilization of cardiac biomarker testing in heart failure.Circulation 2007;116:e99e109.,National Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine practice,guidelines,:analytical issues for biomarkers of heart failure.Circulation 2007;116:e95e98.,Suspected LV dysfunction,because of signs,HF or LV dysfunction unlikely,normal,Assess presence of cardiac disease by ECG,X-rayor,BNP/NT-proBNP,abnormal,Imaginig by echocardiography(nuclear angiography or MRI),continue,abnormal,normal,European Heart Journal 2005;26:1115,Suspected heart failure because of symptoms and sign,HF,诊断指南,2008,年,ESC,急慢性心力衰竭诊断治疗指南,-1,表,11,有关支持心衰诊断的客观因素,客观因素,心衰诊断,阳性：支持,正常或阴性：不支持,相关症状,+,+,相关体征,+,+,超声提示心功能不全,+,+,症状体征对治疗的反应性,+,+,心电图,正常,+,异常,+,+,心律失常,+,+,实验室指标,BNP/NT-,proBNP,升高,+,+,BNP/NT-,proBNP,降低或正常,+,+,贫血,+,+,肾功能不全,+,+,肌钙蛋白轻度升高,+,+,胸片,肺淤血,+,+,活动耐量下降,+,+,肺功能试验异常,+,+,静息状态下血流动力学异常,+,+,：一般重要；：中度重要；：非常重要,2008,年,ESC,急慢性心力衰竭诊断治疗指南,-2,表,14,心衰患者常见异常实验室指标,异常指标,原 因,临床意义,肌酐升高,肾脏疾病,计算肾小球滤过率，减少,ACEI/ARB,、醛固酮拮抗剂的量，化验血钾,ACEI/ARB,、,醛固酮拮抗剂,贫血（,13g/dl,男，,12g/dl,女）,慢性心衰、出血、离子丢失或利用障碍、肾衰、慢性病,诊断性治疗、对症治疗,低钠血症（,135mmol/L,慢性心衰、出血、抗利尿激素释放异常、利尿剂,考虑限水、减少利尿剂剂量、,超滤、抗利尿激素拮抗剂,高钠血症（,150mmol/L,）,高血糖、脱水,计量补水、诊断性治疗,低钾血症（,3.5mmol/L,利尿、继发醛固酮增多,心律失常风险，考虑补钾，应用,ACEI,ARB,、醛固酮拮抗剂,高钾血症（,5.5mmol/L,）,肾衰、补钾过量、,RAS,系统阻断,停用补钾及保钾药物（,ACEI,ARB,、醛固酮拮抗剂），评价肾功能、,PH,，心动过缓风险,高血糖,(,6.5mmol/L),糖尿病、胰岛素抵抗,补液，治疗糖耐量异常,高尿酸,(,500umol/L),利尿剂、痛风、恶性肿瘤,别嘌呤醇，减少利尿剂,BNP,400pg/ml,心室壁压力升高,可能心衰，需心脏超声证实，,NT-proBNP,2000pg/ml,考虑药物治疗,BNP,100pg/ml,，,心室壁压力正常,重新诊断，心衰可能性不大,NT-ProBNP,400pg/ml,高蛋白血症（,45g/L,）,脱水、骨髓瘤,补液,低蛋白血症（,30g/L,营养不良、肾丢失,诊断性治疗,转氨酶升高,肝功能异常、左心衰、药物中毒,诊断性治疗、肝淤血、调整治疗,肌钙蛋白升高,心肌坏死、长时间心肌缺血、严重心衰、心肌炎、脓毒血症、肾衰、肺栓塞,评价升高方式（严重心衰时的轻度升高），冠脉造影，考虑血运重建,甲状腺试验异常,甲亢、甲减、胺碘酮,治疗甲状腺异常,尿常规,蛋白尿、糖尿、细菌尿,诊断性治疗、消除感染,INR,2.5,抗凝过度、肝淤血,调整抗凝剂量、评价肝功能和抗凝剂量,CRP,10mg/L,、中性粒细胞升高、白细胞升高,感染、炎症,诊断性治疗,2008,年,ESC,急慢性心力衰竭诊断治疗指南,-2,NT-,proBNP,2000 pg/ml,诊断,心力衰竭,4002000pg/ml,灰区,心功能：呼吸困难,-,心源性？,/,非心源性？,缺血性：,ACS,、,AMI,？,其他因素：左室肥厚、心动过速、右室负荷过重、心肌缺血、低氧血症、肾功能不全、高龄、肝硬化、脓毒血症、感染,Diagnosis,BNP/NT-,proBNP,用于临床诊断,Elevation of Plasma Brain,Natriuretic,Peptide Is a Hallmark of Diastolic Heart Failure Independent of Ventricular Hypertrophy,Yamaguchi H et al.,J Am,Coll,Cardiol,.2004;43(1):55-60,Correction of misdiagnosed cases,Diagnoses,Number of,Patients,Mean BNP,Concentration,80,pg/ml,80,pg/ml,Overdiagnosed,15,46 13,1,14,Underdiagnosed,15,747 337,15,0,Number of Patients With,the Indicated BNP Levels,Maisel,A.et al.,J.American College of Cardiology,Vol,37,No.2,2001,u,sing BNP at 80 pg/ml,They found that admission plasma BNP concentrations more accurately reflected the final diagnosis than did ejection fraction levels or ANP plasma concentrations,急性呼吸困难患者中氨基末端,B,型利钠肽前体（,NT-,proBNP,）浓度,Januzzi,JL,Jr,Camargo,CA,Anwaruddin,S,Baggish,AL,Chen AA,Krauser,DG,Tung R,Cameron R,Nagurney,JT,Chae,CU,et al.The N-terminal Pro-BNP investigation of,dyspnea,in the emergency department(PRIDE)study.Am J,Cardiol,2005;95:948954.,相对于临床判断比较氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）检测的结果,呼吸困难原因鉴别 心源性,/,肺源性,图,1,：伴有呼吸困难的心衰患者或其他病因的患者的,NT-,proBNP,水平,*,与其他没有心脏病变的呼吸困难相比,P 350 pg/,mL,),93%,risk (31%1 month),60%,risk,16%,risk,Death or readmission at 6 months,Death or,rehospitalization,rates according to discharge B-type,natriuretic,peptide,(BNP),J Am,Coll,Cardiol,.,2004;43(4):635641,STEMI=ST-segment elevation myocardial infarction;NSTEACS=non-ST-segment elevation acute coronary syndrome;UA=unstable angina pectoris,B-type,natriuretic,peptide(BNP)levels and risk of death in acute coronary syndrome,N,Engl,J Med.,2001;105:7601765,在急性不稳定性,HF,中发作时,NT-,proBNP,值和短期死亡率的关系,NT-,proBNP,testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure:an international pooled analysis of 1256 patients.The International Collaborative of NT-,proBNP,Study.,Eur,Heart J 2006;27:330337.,在急性冠脉综合征中判断预后的,NT-,proBNP,值,在非稳定性缺血性心脏病患者中，死亡率与,NT-,proBNP,值成正比,NT-,proBNP,独立于其他风险预测因素,N-terminal pro-brain,natriuretic,peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease:a Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries(GUSTO)-IV,substudy,.Circulation 2003;108:275281,血浆,N,末端,B,型利钠肽原对预测心力衰竭患者住院病死率的价值,阜外医院 韦丙奇 杨跃进 张健 等,中华心血管病杂志,2009-6,目的,评价入院时,NT-,proBNP,在预测失代偿心力衰竭（心衰）患者住院病死率中的价值。,方法,连续检测,804,例住院的失代偿心衰患者入院时血浆,NT-,proBNP,浓度。,通过,ROC,曲线下面积评价血浆,NT-,proBNP,浓度在判断心衰患者住院死亡中的价值并找出其切点。,应用单因素和多元回归分析判断血浆,NT-,proBNP,是否为心衰患者住院死亡的的独立预测因素,结果,804,例心衰患者中有,64,例住院期间死亡，死亡组血浆,NT-,proBNP,浓度显著高于存活组,中位数（第,25,百分位数，第,75,百分位数）分别为,4321.1,（,3063.8,，,6606.5,）,pmol,/L,与,1921.6,（,873.9,，,3739.2,）,pmol,/L,P0.01,。血浆,NT-,proBNP,判断住院死亡的,ROC,曲线下面积是,0.772,（,95%CI:0.7180.825,P50,）,N-terminal,probrain,natriuretic,peptide(NT-,proBNP,)in the emergency diagnosis and,inhospital,monitoring of patients with,dyspnoea,and ventricular dysfunction.,Eur,J Heart Fail 2004;6:301308.,NT-,proBNP,浓度在住院时的变化和经急性心力衰竭治疗后患者预后的关系,N-terminal-pro-brain,natriuretic,peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients.Circulation 2004;110:21682174,NT-,proBNP,稳定性好,历史,50年代,，Gauer,发现右心房扩张引起利尿及尿钠排泄,1981年,，,De,bold,发现心房中一种小颗粒,含利钠物质,1982年,，,Needleman and Forssmann,发现了,ANP,1988年,，,Sudoh,等,发现,B,型,利钠肽,（BNP）,1990年,Sudoh,等,发现,C,型,利钠肽,（CNP）,1991,年，,Takei,等在鳝鱼发现第四种利钠肽,VNP,1992-1999，,Schweitz,和,Schirger,分别在蛇和人体中发现,DNP,RAAS,和,NPS,生理性反应,Adapted from Burnett JC,J,Hypertens,1999;17(Suppl 1):S37-S43,RAAS(,血管紧张素系统),Activation,of AT,1,receptors,by,angiotensin,II,Vasoconstriction,Sodium retention,Increased,aldosterone,release,Increased cellular growth,Increased sympathetic nervous activity,NPS(,利钠肽系统),ANP,BNP/NT-,proBNP,Vasodilation,Sodium excretion,Decreased,aldosterone,levels,Inhibition of RAAS,Inhibition of sympathetic nervous activity,CNP,Vasodilation,Decreased vascular smooth muscle growth,Decreased,aldosterone,levels,NPS,的生理作用,NT-,proBNP,的形成,NT-proBNP,的形成,COOH,H,P,L,G,S,P,G,S,A,S,Y,T,L,R,A,P,R,S,P,K,M,V,Q,G,S,G,C,F,C,R,K,M,D,R,I,S,S,S,S,G,L,C,C,K,V,L,R,R,H,H,2,N,1,10,70,76,80,90,100,108,proBNP,心室,血液,室壁张力,Pre-Pro-BNP(1-134),COOH,Cleavage,H,2,N,COOH,S,P,K,M,V,Q,G,S,G,C,F,C,R,K,M,D,R,I,S,S,S,S,G,L,C,C,K,V,L,R,R,H,H,2,N,H,P,L,G,S,P,G,S,A,S,Y,T,L,R,A,P,R,1,10,70,76,BNP,NT-,proBNP,T,1/2,=60-120 min,77,108,T,1/2,=18 min,NT-,proBNP,Assays,炎症标志物检测,CRP/,hsCRP,C-,反应蛋白（,CRP,）是相对分子质量为,115,140 KD,的血清,球蛋白，是由,5,个相同的亚单位以非共价键结合而成的环状五球体，由肝细胞合成，在人的血液、脑脊液、胸、腹水等多种体液中均可测出,CRP,由五个相同的非共价结合的单体组成，呈对称的环状五球体，其亚基由206个氨基酸组成。,分子量为1114万，沉降系数6.5-7.5，,等电点为5.5，不易溶于水。结晶为菱形，,可被硫酸铵沉淀。电泳迁移率在,与球,蛋白之间。,不耐热，60,30,分钟即破坏。,分子代谢周期的半衰期仅为5-7小时,起部分抗体作用,C,反应蛋白基础研究,CRP,正常值,所有年龄,:6 mg/L (mean below 1 mg/L),新生儿,:3.2 mg/L(mean 0.32 mg/L),儿童,:2.2 mg/L(mean 0.16 mg/L),男性,:5.2 mg/L(mean 0.55 mg/L),女性,:4.6 mg/L(mean 0.42 mg/L),吸烟者:,median 11.5 mg/L,孕妇:,50mg/L,严重细菌感染,流行病学调查显示,CRP3mg/L,时发现心肌梗死的危险性上升，如果伴有高胆固醇说明发生心肌梗死的危险性将会非常高,检测结果,临床意义,1.0mg/L,为低危险性,1.0-3.0mg/L,为中度危险性，建议给予抗炎治疗；间隔,2,周后再测一次，取平均值作为观察的基础,3.0mg/L,为高危险性，建议给予抗炎与抗栓同时治疗,10mg/L,表明可能存在其他感染（细菌或病毒感染）,超敏,CRP,是一个有效的心血管首发事件的预测指标：,FIA8000,免疫定量分析仪操作介绍,THE END,！,谢 谢 大 家,！,昆明强盾经贸有限公司,Kunming Join Dune Trade CO.,LTD,刘 雍 华,地址：昆明市西园路,186,号老兵大楼,703,、,709,室,邮编：,650031,电话：,0871-4170752,、,4170591,传真：,0871-4170752,移动电话：,13888946276,E-mail:lyh5018,