神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,*,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,概 念,神经病理性疼痛是与多种周围神经障碍相关联的一组共同表现的症状。,包括糖尿病,（,Diabetic neuropathy,DN）,、,甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以及格-巴二氏综合征,（,Guiillain-Barre,syndrome,GBS,）、,带状疱疹后神经痛,(,postherpetic,neuralgia,PHN）,、,进行性神经病性肌萎缩,（,Charcot,-Marie-Tooth,CMT）,病、复合性局部疼痛综合征型,（,Complex region pain syndrome-,CRPS-）,和缺血性神经病变等。,2,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,神经病理性疼痛一直是,困扰医学界的难题,:发病机理不清楚,阿片类药物治疗效果不佳,患者非常痛苦。,近年来随着分子生物学和电生理技术的发展，人们逐渐窥视神经病理性疼痛的机理,为治疗提供思路和方法。,非阿片类药物,（抗癫痫、抗抑郁等）,的应用为病人带来福音。,3,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,最佳的治疗要求临床医生充分熟悉各种治疗方法、熟悉药物剂量的滴定方法。,给予病人充足的信心和理解。,病人接受合适治疗后，大多数病人疼痛减轻和生活质量明显提高。,4,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,诊 断,诊断相对简单，通过病史和物理检查一般可以作出诊断。,要求病人仔细描述所经历的疼痛，运用描述符号而不要单纯询问病人“从1到10的刻度，请说出疼痛的程度”。,病人描述疼痛通常使用的语言比如电击样、压榨样、深部疼痛、刺痛、碎玻璃样、抽筋样和痉挛痛等。,5,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,诊 断,神经病理性疼痛量表,（,Neuropathic pain scale,NPS）,包括10项疼痛描述符号（剧烈、尖锐、灼热、钝样、寒冷、敏感、不舒服、瘙痒、深部和体表），是精确有效的评估工具。,NPS,为临床医师提供了评估疼痛程度的工具，还可以用来评价治疗效果。,定量感觉测量,（,Quantitative sensory testing，QST）,：,通过对冷和冷/痛以及热和热/痛的域值检测评估,C,纤维的功能。,6,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,诊 断,异常性疼痛,(,allodynia,),和痛觉过敏,(,Hyperalgesia,),是对神经病理性疼痛病人进行物理检查所见的两项重要症状。,总和,(Summation),和感觉后效应,(After sensation),：,开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为总和。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后。,7,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,诊 断,根据病史和物理检查。,NPS,的疼痛性质。,感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效应。,QST,评估,C,纤维功能。,即可诊断。,8,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,神经病理性疼痛机制,患周围神经系统,（,Peripheral nervous system，PNS）,疾病时，多种病理生理过程都可产生和维持疼痛症状。,从概念上讲没有一种机制是疾病特异性的，每种疾病可能存在与之相关的几种典型机制。,一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的多个层面,（包括周围神经、中枢神经和自主神经）,在产生和维持疼痛方面都发挥重要作用。,9,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,神经病理性疼痛机制,原发性神经病理性疼痛机制假说,：疼痛产生于损伤的神经轴突和临近的背根神经节传播来的,异位冲动：,Amir,的研究报道显示异位冲动是感觉异常、感觉迟钝和慢性神经病理性疼痛的重要原因。,神经损伤部位(比如神经瘤、神经压迫带）,和背跟神经节（,DRG）,膜上钠通道密度增加和分布改变,重塑轴突电生理特性,自主和异位放电增加,异常传入冲动影响中枢，导致感觉异常、感觉迟钝和疼痛。,10,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,神经病理性疼痛机制,分子生物学研究显示神经病理性疼痛大鼠脊髓背跟神经节钠通道亚单位,mRNA,的改变。,经伤害性受体的传入冲动增加触发和维持“中枢敏化”；,C,纤维持续放电产生烧灼疼痛；,A,和,A,纤维间歇性自主爆发产生撕裂样感觉异常、感觉迟钝,另外也有人认为,灶性神经炎症,是产生神经病理性疼痛的重要原因。,11,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,神经病理性疼痛的病理生理,包括原发和继发,痛觉过敏、外周和中枢敏化和上扬现象（,wind-up）,，,在此过程中神经递质起关键性作用。,AMPA（ionotropic,alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid,谷氨酰胺能亚单位）和神经激肽引起细胞去极化消除镁离子的阻滞作用，引起,NMDA(N-methyl-D-,aspartate,(NMDA)-type glutamate receptors),受体上钙离子释放，从而起动,NMDA,受体引起神经细胞钙离子内流入细胞。,12,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,神经病理性疼痛的病理生理,钙离子作为第二信使启动蛋白激酶,C,活化、原癌基因（,c,-fos，,c,-jun,）,表达和产生,NO,因此,NMDA,受体的活化增加了伤害感受系统的兴奋性。,应用抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛的原理是基于观察到的癫痫和神经病理性疼痛模型相似的病理生理过程。,13,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,药 物 治 疗,异位放电和灶性神经炎症,是产生神经病理性疼痛的主要原因，因此药物治疗也集中于尽力纠正这些异常情况。,包括通过钠通道拮抗剂包括膜稳定药物比如利多卡因、美心律和苯妥英钠等、非钠通道阻滞性药物比如加巴喷丁、通过抑制脊髓神经递质和其他局部药物等。,14,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,大多数治疗神经病理性疼痛的药物是,辅助性镇痛药,:抗癫痫、抗抑郁等药物。,2002,年,5,月，,Pfizer,公司的加巴喷丁（,gabapentin,，,Neurontin,）获美国,FDA,许可用于疱疹后神经痛（,PHN,）的治疗。,FDA,目前仍未批准其他辅助性药物,（包括阿米替林和加巴喷丁）,可用于疼痛治疗，但是目前临床已广为应用。,抗癫痫药物,（,antiepileptic,drugs，AEDs,）,和抗抑郁药物（,antidepressants）,已成为治疗神经病理性疼痛的主要药物。,15,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,抗 癫 痫 药 物,最近十几年抗癫痫药物,(,AEDs,),用来治疗非癫痫疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等,分为,钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗癫痫药物,16,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,抗 癫 痫 药 物作用机制,作用机制各不相同：,1.通过,阻滞钠通道,发挥作用,。,2.也有通过,非钠通道机制发挥作用:,作用于敏感的中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释放的抑制作用、对神经原钙通道的阻滞作用、增加中枢,GABA,递质 。,17,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,抗 癫 痫 药 物-钠通道阻滞性抗癫痫药物,卡马西平,（,carbamazepine,）,是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被,FDA,批准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。,研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有效，开始100,mg，,2次/日；第二日后每隔一日增加100200,mg，,直到疼痛缓解，维持量,剂量,400-800mg/day,，,分次服用；最高量不超过1200,mg/day。,卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫血，需要不断监测血常规。,18,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,拉莫三秦,（,lamotrigine）,通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸的释放。,300-400,mg/day,治疗中枢性疼痛以及三叉神经痛 效果明确。,有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、中枢性疼痛、,HIV-,相关神经病变有效果,。,拉莫三秦的,缺点,是出疹的发生率相对较高和药物之间的相互作用。,19,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,苯妥英钠,（,phenytoin）,剂量,200-300mg/day。,缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互作用、高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响。,现在已很少使用。,20,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,托吡酯,（,Topiramate）,1996年开始用于癫痫的治疗；通过阻滞电压依赖钠通道、增加,GABA,A,受体部位的,GABA,浓度、激动谷氨酸受体的,kainate,亚型减少神经原活动。,托吡酯的,缺点,镇静发生率较高、精神运动性缓慢、对碳酸脱水酶的抑制、肾结石、药物之间的相互作用。,21,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,抗 癫 痫 药 物-非阻滞钠通道的抗癫痫药物,包括：,加巴喷丁,（,gabapentin,）,丙戊酸,（,valproic,acid）,22,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,加巴喷丁,FDA,于1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅助药物，其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果明确。,加巴喷丁是新,AEDs,药物，目前已成为治疗神经病理性疼痛的一线药物。,23,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,加巴喷丁-药物特点,加巴喷丁是水溶性味苦的白色晶体，同,GABA,结构相似具有环己烷环；口服后在小肠通过弥散和易化运输方式吸收。,经肠道吸收存在,饱和转运机制,：,在肠道结合一种目前仍未被识别的受体进行易化转运。这种载体的依赖性转运有饱和性，故其生物利用度依药物剂量不同而变化。加巴喷丁,300,mg,生物利用度为,60%,，而,600,mg,仅,40%,，,1600,mg,、,3,次,/,日降至,35%,。,24,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,加巴喷丁,的分布容积为,0.6-0.8,L/kg,，,消除半衰期在,4.8-8.7,h,之间。,口服单剂量加巴喷丁300,mg,经3-3.2,h,加巴喷丁的血浆峰浓度（,C,max,）,为2.7-2.99,mg/L。,脑脊液（,CSF）,浓度是血浆浓度的20%，脑组织浓度为血浆的80%。,加巴喷丁,不经肝、肾代谢，经尿以原形排出,，故,不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。,25,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,加巴喷丁-作用机制,目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清楚，可能存在多种作用途径。,加巴喷丁的,抗异常疼痛作用机制,包括：,1.,对,GABA,介导传入通路的抑制,（这样减少了兴奋性传入信号）,引起中枢神经系统作用,（有效作用在脊髓和大脑水平）,:通过增加神经末梢释放,GABA、,增加谷氨酸脱梭酶活性、或降低,GABA,的降解，发挥,GABA,能作用,。,26,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,2.,NMDA,受体拮抗作用:对,NMDA,受体的拮抗作用已有证据支持。,3.中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外周神经的抑制作用:,2,结合亚单位是电压门控钙通道亚单位，密集分布于大脑皮层、脊髓背角浅层、小脑、海马；研究显示加巴喷丁结合,2,产生镇痛作用。,27,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,加巴喷丁-临床研究,大量临床随机、对照、双盲研究显示加巴喷丁对治疗,DN,神经痛、,PHN、,三叉神经痛和,CRPS-,等效果明确。,下面是一些有关多加巴喷丁的多中心、随机、双盲、对照的研究。,28,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,Wiffen,P.,在一项多中心、随机、双盲、对照的研究中，共有165例糖尿病人（已经历1-5年糖尿病外周神经病变性疼痛），其中加巴喷丁组84例和对照组（安慰剂）81例病人。,加巴喷丁3600,mg/,日,，,病人可较好耐受；其中加巴喷丁组67%病人药物用量达到3600,mg/day。,疼痛评分(11分,Likert,评分)：加巴喷丁组从6.4下降到3.9；对照组6.5下降到5.1(,P0.0001)。,29,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,Rowbotham,在一项历时8周的多中心、随机、双盲试验中对229例带状疱疹后神经痛病人进行治疗。,结果显示加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛有效：,加巴喷丁最大量达3600,mg/day，,疼痛评分(11分,Likert,评分)明显下降：加巴喷丁组从6.3下降到4.2）,，,而对照组6.5到6.0（,P0.001）,；睡眠质量和生活质量也明显提高(,P0.001)。,30,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,加巴喷丁-小结,开始剂量300,mg（,老人100,mg）1,次/日；第二天600,mg，2,次/日；第三天900,mg，3,次/日；睡觉前服用。,如果仍未达到效果，剂量可进一步增加。一般900-1200效果明显；,达到1800,-3600 mg/d,病人可以较好耐受,，,但已有报道,4200,mg,的剂量。,加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%)、眩晕(10.9%)、无力(6.0%),最严重是惊厥(0.9%)。,与传统的,AEDs,药物（,象卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸）,比较，加巴喷丁副作用明显小于这些药物，比如,无器官毒性和无药物的相互作用,加巴喷丁的优点是易于监测、严重副作用的发生率较低以及多项安慰剂-对照研究显示治疗效果明确。,31,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,丙戊酸,（,valproic acid）,和双丙戊酸钠,（,divalproex）,结构与其他抗癫痫药物不同。,丙戊酸增加,GABA,能的传递、增加脑内,GABA,浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平。,20例患三叉神经痛病人给予丙戊酸,1200,mg/day,，结果9例病人疼痛缓解。,镇静、胃肠道反应、脱发、肝功异常、抑制血小板聚集和药物间相互作用,副作用和严重的毒性反应限制了丙戊酸在慢性疼痛治疗中的应用。,32,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,抗 癫 痫 药 物之间的效果考虑,卡马西平是治疗三叉神经痛的一线药物,但是对糖尿病神经病变效果较差。,加巴喷丁对治疗,DN,神经痛和,PHN,效果尤其明显。,拉莫三秦对缓解顽固性三叉神经痛、,HIV,神经病变性疼痛和中风后中枢性疼痛有效。,另外与其他抗癫 痫 药比较，加巴喷丁副作用小。,抗癫 痫 药之间的疗效还需要进一步的临床研究。,33,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,抗 抑 郁 药 物,分为：,1.三环类抗抑郁药（,cyclic antidepressants,，TCAs,）,包括丙米嗪,（,imipramine）、,阿米替林（,amitriptyline）,2.选择性,血清素,重吸收抑制药（,selective serotonin,reuptake inhibitors,SSRIs,）,比如,去甲丙咪嗪,(,desipramine),3,.,选择性去甲肾上腺素重吸收抑制,药（,SNRI）,比如,氟西汀,(,fluoxetine),4.,最近发现的,文拉法辛,(,venlafaxine hydrochloride)（,抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重吸收）,34,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,三环类抗抑郁药（,cyclic antidepressants,，TCAs,）,包括丙米嗪,（,imipramine,）、,阿米替林（,amitriptyline,）,。,作用机制：阻止去甲肾上腺素、5-羟色胺重吸收和钠通道阻滞作用等。,阿米替林开始剂量10-25,mg，,以后每周增加10-25,mg，,多数病人30-100,mg/day,可以减轻疼痛。,三环类抗抑郁药物的副作用比如抗胆碱能作用,（口干、视力模糊、尿储留和肠梗阻）、,镇静、直立性低血压、心动过速和房室传导阻滞，现已很少使用,35,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,选择性,血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制,药,去甲丙咪嗪,(,desipramine,),（选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂）,和,氟西汀,(,fluoxetine,),（选择性5-羟色胺重吸收抑制剂）.,36,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,目前仅局限于动物实验，,对治疗神经病理性疼痛的临床经验并不多,。,大鼠脊神经结扎模型中给予去甲丙咪嗪，结果产生了周围性抗疼痛过敏作用，而氟西汀则无此作用。,其他研究也显示,可以将去甲丙咪嗪制作为乳霜剂发挥外周抗伤害作用；使药物在感觉神经末梢达到更有效的浓度，减少全身副作用。,37,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,抗 癫 痫 和抗 抑 郁 药 物之间的,效果考虑,Morello,在糖尿病周围神经病变疼痛的研究中比较了加巴喷丁和阿米替林的治疗效果。,采用前展性、随机、双盲、交叉研究，交叉前病人经过1周的洗出阶段，病人接受加巴喷丁900,mg/day,到1800,mg/day,，或者阿米替林25,mg/day,到75,mg/day，,经6周时间治疗,。,结果加巴喷丁组21例病人中11例病人（52%）和阿米替林组21例病人中14例（67%）病人疼痛缓解中等程度以上。两组间疼痛缓解、平均疼痛评分显示无统计学差异。,39,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,目前认为加巴喷丁在缓解疼痛方面同抗抑郁药物（比如阿米替林）效果相当。,但是加巴喷丁在药物的相互作用和副作用方面更小，因此应用更安全。,抗 癫 痫 和抗 抑 郁 药 物之间的 临床效果比较还需要进一步的临床研究。,40,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,局麻药和抗心律失常药,目前口服药物只有美西律。,利多卡因和其他局麻药物,（包括丁哌卡因、布比卡因）,无口服制剂，因此其应用受到限制。,41,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,美西律,(Mexiletine),口服局麻药物，结构同利多卡因相似，也属于,IB,类抗心律失常药物,目前用来治疗多种神经病理性疼痛：,糖尿病神经病变治疗中，给予小剂量美西律,450-750,mg/day,，,结果产生中等程度的镇痛作用。,42,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,在另一项随机、双盲、安慰剂-对照交叉研究中给予美西律治疗慢性疼痛性糖尿病神经病变，结果病人的疼痛、感觉异常、感觉迟钝明显减轻。,美西律的缺点是心脏的禁忌症、可加重心律不齐、药物之间的相互作用、胃肠道不适、震颤。,43,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,阿 片 类 药 物,阿片类药物治疗急性疼痛效果明确。,阿片类药物治疗神经病理性疼痛，目前仍有争议,，部分原因是缺乏对神经病理性疼痛的理解和不清楚其机制。,长期给予阿片类药物引起副作用也是限制其应用的原因之一。,44,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,尽管存在争议，但是多项随机、双盲研究显示吗啡、氧可酮和曲马多等治疗神经病理性疼痛有效。,阿片类药物剂量需要个体化，长期随诊需监测疼痛缓解程度和了解生活质量改善情况。,对抗癫痫等药物治疗无效的病人，仍应该考虑给予长效阿片类药物比如美沙酮、氧可酮、吗啡 和多瑞吉等,。,45,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,局 部 药 物,包括：,利多卡因,(,Lidocaine,),可乐定,(,Clonidine,),辣椒素,(Capsaicin),等。,46,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,局 部 药 物-,利多卡因贴剂,Galer,的研究比较了局部利多卡因贴剂与安慰剂对,PHN,病人的镇痛效果：,贴剂组,32例,病人中,25例（78.1%）,镇痛效果明显，而对照组（安慰剂组）病人,32例,中仅有,3例（9.4%）,有效,(,P0.001)。,47,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,局 部 药 物-,利多卡因贴剂,也有研究表明局部利多卡因贴剂治疗糖尿病神经病变、,CRPS-I,、,截肢残端疼痛、乳房切除术后疼痛有效。,局部利多卡因贴剂是,FDA,批准用于治疗,PHN,的第一个药物，效果明确无全身副作用，使用方便简单，开创了治疗神经病理性疼痛的新局面。,目前局部利多卡因贴剂的,商业产品,透皮利多卡因,（,Lidoderm,）,已用于临床。,48,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,局 部 药 物-,可乐定,2,肾上腺素能激动剂，,FDA,已批准用于硬膜外给药治疗顽固性神经病理性癌痛，也可鞘内和硬膜外给药治疗术后急性疼痛。,一项开放实验研究中，观察可乐定治疗神经病理性疼痛的效果：,将,可乐定制作成乳霜剂,0.2,mg/g,，,将乳霜涂于疼痛部位，结果显示病人烧灼痛,VAS,评分下降36%。,已有报道可乐定膏剂用于治疗,PNH,、,CRPD-I,引起的神经病理性疼痛 。,49,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,局 部 药 物-辣椒素,红辣椒中最刺激性的成分，几个世纪以来一直用于疼痛治疗。,随机、双盲临床研究报道局部辣椒素可用于治疗,PNH,和疼痛性,DN。,也有报道使用辣椒素后疼痛加重。,局部辣椒素用于治疗神经病理性疼痛,仍存在争议。,50,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,小 结,最近几年对神经病理性疼痛的评估和治疗均取得了较大进步。,已建立了容易掌握的新诊断工具,神经病理性疼痛量表,（,NPS）,。,灶性神经炎症和异位放电,是产生神经病理性疼痛的原因 之一。,新的抗癫痫药物,加巴喷丁,同其他抗癫痫和抗抑郁药物比较，副作用较小。,51,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,临床研究证实加巴喷丁对治疗糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛效果明确,副作用小，是,治疗神经病理性疼痛有效的药物,。,病人若对抗癫痫药物治疗不满意或者不能耐受，美西律是合理的替代药物。,如果仍然无效，可以考虑给予长效阿片类药物。,局部利多卡因贴剂,（,Lidoderm,）,是,FDA,批准用于治疗带状疱疹后神经痛的新药，无全身性副作用，具有广阔的应用前景,。,52,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,谢 谢！,53,神经病理性疼痛的诊疗和治疗进展,