药代动力学和治疗药物监测.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,药代动力学和治疗药物监测,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药代动力学和治疗药物监测,*,1,课程内容,第二章,药代动力学,第一节 引言,第二节,药物的体内过程,第三节,药动学的基本原理,第四节,主要的药动学参数,第五节 群体药动学,第三章,治疗药物监测和给药个体化,第一节,治疗药物监测（,TDM,）,第二节 个体化给药方案拟定和调整,2,第二章,药代动力学,3,第一节 引言,临床药动学,(Clinical Pharmacokinetics),应用药动学模型，阐明,临床用药过程中,人体对于药物处置的动力学过程和体内药物浓度随时间变化的规律，以及各种因素对药物体内过程的影响。,4,药理学,临床药动学,证治药动学、方剂药动学等,群体药物动力学,药动学,药效学,5,临床药动学重要意义：,预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药,生物等效性、药物相互作用及浓度监测等,设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案,一、吸收（,Absorption,）,由用药部位进入血液循环的过程,吸收快,显效快,吸收多,作用强,口腔,0.5-1.0,胃,0.1-0.2,小肠,100,大肠,0.04-0.07,直肠,0.02,胃肠道各部位的吸收面大小,(m,2,),（一）口服给药,(Oral Administration),首过效应 （,First Pass Effect,）,首过效应明显的药物,不宜口服,。（硝酸甘油）,有饱和性，可,加大口服剂量,达到有效血药浓度。,(,二,),注射给药,没有吸收过程,经结缔组织扩散,再经毛细血管吸收,肺泡表面积大（,100-200m,2,）,血流量大,(,肺毛细血管面积,80 m,2,),（三）呼吸道吸入给药,局部作用,全身作用,(,四,),透皮给药系统,可起局部作用和全身作用,其他给药途径的吸收,（五）直肠给药,（六）舌下给药,（七）关节腔注射,思考题：比较吸收快慢：吸入给药、舌下给药、肌肉注射、皮下注射、口服、直肠给药、皮肤给药。,二、分布（,Distribution,）,药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送到各组织器官的过程,。,药物,血浆蛋白结合率,与组织的亲和力,理化性质,体内特殊屏障,局部器官血流量,体液的,pH,值,影响分布的因素,机体,血浆蛋白高度结合的临床意义,游离型药物增加，药物作用的增强或不良反应的发生。,血浆蛋白减少（如慢性肾炎，肝硬化）或变质（尿毒症），药物结合的血浆蛋白下降,血浆蛋白结合位点的药物竞争结合（阿司匹林和华法林联用）,血,-,脑屏障,Blood Brain Barrier,结构特点：,毛细血管内皮细,胞连接紧密,毛细血管基底膜,胶质膜,血脑屏障,大分子、水溶性或解离型药物,万古霉素,甘露醇,硫喷妥钠,磺胺嘧啶,脂溶性强、分子量较小水溶性药物,.,胎盘屏障,孕妇服药应非常慎重,胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。,（,Placental barriers,）,妊娠期禁止使用对胎儿发育生长有影响的药物,22,三、,代谢,Metabolism,1,概念：,药物在生物体内所发生的化学结构的改变，也称生物转化,2,转化的方式：,2,个时相,4,种反应,I,相：氧化、还原、水解,II,相：结合,3,代谢酶：,微粒体酶系和非微粒体酶系,23,4,药物代谢酶的特征,选择性低，能催化多种药物。,变异性较大。,酶的活性易受外界因素影响而出现增强和减弱现象，即酶的诱导和抑制。,诱导剂,：,利福平,、,巴比妥类、卡马西平、苯妥英钠、,吸烟,抑制剂,：,环丙沙星、红霉素、甲硝唑、异烟肼、氟康唑、普萘洛尔、美托洛尔、维拉帕米、胺碘酮、奋乃静、氯丙嗪、,大量饮酒（醉酒,-,急性中毒）,24,病例分析,长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶,/,磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生。,磺胺类药物竞争性地抑制了,CYP2C9,活性,导致磺脲类药物作用增强，产生低血糖,建议：减少降糖药的用药,25,四、排泄（,Excretion,）,1,概念：,药物的原形或代谢产物排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程。,2,途径：,药物可通过肾、,胆囊、,肺、唾液、乳腺、汗腺排泄。,26,27,1,、以原形或活性代谢产物排泄，在 泌尿系统浓度较高，可治疗,泌尿系感染,（左氧氟沙星）；反之则不能（莫西沙星）,2,、,肾功能低下,时使排泄变慢，易引起蓄积中毒，所以要改变给药间隔时间或剂量（氨基糖苷类）,3,、某些药经胆汁分泌可治疗,胆道感染,，如 红霉素、利福平,临床示例,28,第三节,药动学的基本原理,29,房室模型,：把药物体内分布与消除速率相似的部分用,室,来表征，从而将复杂的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程，以处理药物动力学数据的,方法,。,Single compartment model,Two compartment model,Multic compartment model,房室模型的特点：相对性；抽象性,一、药动学房室模型,30,31,二、消除速率过程,房室概念,是描述药物在空间的,分布,，而,速率过程,则表明药物在体内空间,转运速度,的特点,药物转运速度与药量和浓度之间的关系,一级动力学过程,零级动力学过程,米,-,曼速率过程,32,（一）一级动力学过程（,first-order Kinetic process,）,dC,=,KC,1,=,KC,dt,(C,为药物浓度，为一级速率常数,),上式积分，得：,C=C,0,e,-kt,(C,0,为药物起始浓度,),转运速度与该部位的药量或浓度的,一次方,成正比。,又称线性动力学过程,33,特点：,特点：,单位时间内消除的药量与血中药物浓度成正比；,纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；,有恒定的半衰期，为等比消除；,34,注意：,被动转运、大多数药属此类型消除,一级动力学消除体内转运的能力非常大。,按一级动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。,35,（二）零级动力学模型,(zero-order kinetic process),转运速度与该部位的药量或浓度的零次方成正比,公式,：,dC,=,KC,0,=,K,dt,C=C,0,Kt,36,特点：,单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运；,半衰期不恒定，可以随着给药量而改变；,消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度时则变为曲线。,主动转运，,少数药物属零级动力学消除,37,（三）米,-,曼速率过程,(Michaelis-Menten rate process),dC V,m,C,=,dt K,m,+C,V,m,最大速率数,K,m,消除速率达到,V,m,一半时的药物浓度,38,C K,m,dC V,m,C V,m,C V,m,C V,m,=-=C,dt K,m,+C K,m,+0 K,m,K,m,低浓度时为一级动力学,C K,m,dC V,m,C V,m,C V,m,C,=-=V,m,dt K,m,+C 0+C C,高浓度时为零级动力学,39,举例,乙醇、苯妥英钠、乙酰水杨酸、茶碱等,米曼速率过程,药物用的剂量能使其在体内的消除由一级动力学,转为零级,，继续使用该剂量，血药浓度将会出现,持续上升,，而不能达到稳态浓度。对于安全范围狭窄的药物出现这种情况，是十分,危险,的。在需进行,TDM,的药物中，苯妥英钠、氨茶碱等在常用治疗剂量下就存在这种情况。,40,第四节主要的药动学参数,41,内容,半衰期,表观分布容积,清除率,药,-,时曲线与曲线下面积,生物利用度,稳态血药浓度,42,1,、半衰期,（,half life,，,t,1/2,）,定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中,消除半衰期,最为重要，代表,血药浓度降低一半所需要的时间,。,特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而与消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。,零级和非线性动力学的,t,1/2,是不恒定的。,43,注意事项：,肝肾功能降低,时常伴有消除速率下降，药物可能在体内蓄积导致中毒。,重复给药时,由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。,缓释制剂,使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变。,由于某些,组织储存药物或产生活性代谢物,，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。,44,Give 100 mg of a drug,1 half-life.50,2 half-lives 25,3 half-lives.12.5,4 half-lives 6.25,5 half-lives 3.125,6 half-lives.1.56,5 half-lives=97%of drug eliminated,当仃止用药时间达到,5,个药物的,t,1/2,时，药物的血浓度仅余原来的,3%,，可认为已基本全部消除。,45,2,、表观分布容积,(apparent volume of distribution,，,Vd),定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。,它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。,46,意 义：,在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。,Vd,的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合及组织的血流。,低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物,Vd,较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药；,高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物,Vd,较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。,47,3,、清除率,(Clearance,，,Cl),定义：,指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是,ml,min,。,计算公式：,48,特点：,只要,k,和,V,不发生变化，尽管体内药量随时间变化，,Cl,仍是一定值。,Cl,比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而,Cl,均相同。,整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。,49,4,、药,-,时曲线与曲线下面积,(area under concentration-time curve,，,AUC),以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图；则称为半对数曲线。,药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。,50,51,5,、生物利用度,(bioavailability),定义：是药物吸收速度与程度的一种量度,生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量,(AUC),表示吸收程度，用血药峰浓度,(Cmax),及达峰时间,(Tmax),表示吸收速度。,52,注意：,生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等,主药含量相等，仅是化学上等值，并不能保证药物的吸收速率和吸收量相等，治疗效果可以不一致,生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的,AUC,、,Cmax,、,Tmax,等三个参数是否有差异,53,举例,伊曲康唑：,针剂，口服液：深部真菌感染,胶囊：浅部真菌感染,序贯：注射剂口服液,54,6,、稳态血药浓度,(steady-state plasma-concentration,，,Css),定义,：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。,此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度,(Css)max,，最小值称为稳态时最小血药浓度,(Css)min,。,55,56,稳态平均血药浓度,(Css),是非常有用的参数，所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值。而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内,(0-t),，血药浓度曲线下面积除与时间间隔,t,的商。,57,58,恒定静脉搏滴注用药达,Css,状态时，给药速度应等于药物消除速度：,固定剂量（,D,）、固定给药间隔（,t,）时,：,59,基本达到稳态浓度需要的时间：,当用药总时间达到,5,个药物的,t,1/2,时，血浓度（或体存量）已接近达到最大值的,97%,，可认为已达稳态。,给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。,即经,1 half-life.,达,50%Css(Ass),2 half-lives 75%Css(Ass),3 half-lives.87.5%Css(Ass),4 half-lives 93.8%Css(Ass),5 half-lives 96.9%Css(Ass),6 half-lives.98.4%Css(Ass),60,第六节,群体药动学,（,Population Pharmacokinetics,PPK,）,61,定义：,药物代谢动力学的群体分析方法，应用药物代谢动力学基本原理结合统计学方法研究某一,PPK,参数的分布特征，即群体典型患者的药物代谢动力学参数和群体中存在的变异性。,目的：,找出患者的病理生理因素与血药浓度,-,时间关系的联系，并作为临床个体化给药的依据。,是一种数据分析的方法。,62,群体药动学的研究方法：,单纯聚集法,二步法,非线性混合效应模型法等（,NONMEN,nonlinear mixed effect model),63,PPK,在临床上的应用,治疗药物监测,优化个体给药方案,特殊患者群体分析,生物利用度研究,合并用药的定量化研究,新药的临床评价,64,第三章,治疗药物监测和,给药个体化,65,第一节治疗药物监测,66,治疗药物监测的定义,治疗药物监测（,Therapeutic Drug Mornitoring,，,TDM,）是指根据药动学原理，应用灵敏快速的分析技术，,测定,血液和其他体液中的,药物浓度,，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。,CPM,（,clinical pharmacokinetic monitoring,）,67,TDM,的理论及实践基础,理论：给药剂量与血药浓度有明确的相关性，而血药浓度与治疗作用相关。,实践：给药剂量与血药浓度有关，但不是单纯的线性相关关系。药物疗效的高低主要取决于血液中药物的浓度，并非单纯取决于给药剂量，血药浓度与疗效的关系比药物剂量与疗效的关系更密切。,68,TDM,的应用范围比较窄,血药浓度只是药效的间接指标，本质也是一种生物标志物（,biomarker,）；,有客观而简便的药物效应指标时，就不必进行血药浓度测定（降糖、降压、降温）；,良好的临床效应指标总是优于血药浓度指标。,临床上，绝大多数药物都不必进行,TDM,；,69,需要进行,TDM,的情况,治疗指数低，有效血药浓度范围窄（地高辛）,个体差异大（三环类抗抑郁药）,非线性药动学特征的药物（苯妥英钠、茶碱、水杨酸）,患有心、肝、肾和胃肠道脏器疾患，影响药物体内代谢者（氨基糖苷类）,长期用药不依从性或产生酶的诱导和抑制,怀疑药物中毒，而中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的；（普鲁卡因胺）,合并用药,70,实施,TDM,应具备的条件,灵敏可靠，质量可控的血药浓度测定方法；,明确的有效血药浓度范围；,确切的量效关系，即血药浓度与临床效果有良好相关性；,要有明确的监测目的。,71,目前临床常规实施,TDM,的主要药物,免疫抑制剂：环孢素,(CsA),、他克莫司,(FK506),、,霉酚酸酯,(MMF),等；,平喘药：茶碱,强心药：地高辛,抗癫痫药：丙戊酸、苯妥英、卡马西平等；,抗微生物药：氨基糖苷类；,抗肿瘤药：甲氨蝶呤（,MTX,）；,72,TDM,流程可分为三个阶段,分析前阶段,分析准备：样本选择、抽样时间,分析阶段,实施分析：方法、干扰,分析后阶段,分析报告，结果解释,73,分析前阶段：血样采集,1,、血样类型：,用于,TDM,的血样包括全血、血浆和血清，样本类型的选择是由药物性质和测定方法所决定的。,血清,：最常用，如丙戊酸、地高辛等；,血浆,：如霉酚酸；,全血,：环孢素、,FK506,等（主要分布在红细胞内）,74,2,、采样时间：,TDM,要求稳态时开始取样，一般,5,6,个半衰期。,偏谷浓度采样：再次服药前,30min,左右。,疑药物中毒时要即刻采样，或峰浓度采样。,缓控释制剂：无影响,75,3,、注意事项,注意要特殊情况采血时间的确定,MTX,：,ALL,治疗，,24h,静脉输注,MTX 3,5g/m,2,，,36hCF,解救；,44h,、,68h,抽血测血清,MTX,浓度。,要注意对样本保存的特殊要求。,准确记录给药和采样的具体时间,76,血样测定阶段,测定方法 要求精密、准确、专属性强,色谱法（,HPLC,、,GC,、,LC-MS,、,GC-MS,、高效毛细管电泳）,荧光偏振免疫法（,FPIA,）,酶联免疫分析法（,ELISA,）,放大酶免疫法（,EMIT,）,应用前，要求经过方法学验证,专属性、线性范围、准确度、精密度、检测限、定量限、稳定性等,77,分析阶段尤其要注意干扰物质对测定结果的影响,血药浓度测定中的干扰物质,内源性物质：如胆红素、纤维蛋白、洋地黄类似物等,合并用药：结构类似物，中草药,前体药物或代谢产物,干扰物质的影响类型,影响测定结果，导致结果偏高,影响测定过程，如纤维蛋白导致管路堵塞,78,分析后阶段,报告结果,出具的报告内容包括测得浓度、使用的分析方法、推荐的有效浓度范围以及对本次结果的解释。,还可以包括对治疗方案调整的意见或建议,。,获得准确可靠的测定结果很重要；而明了结果的含义，并能做出合理的解释更重要。后者直接关系到治疗方案的调整等问题。,结果解释是,TDM,关键，,TDM,意义的大小在很大程度上取决于结果解释水平的高低。,79,结果解释的原则,结合所测,药物的药动学,特征进行解释,密切结合,患者的临床资料,进行解释,切忌将血药浓度测定结果作为决定给药剂量的唯一依据。,80,TDM,在合理用药中的作用体现,指导个体化治疗,避免过量中毒,监测患者用药依从性,监测或检测药物相互作用,指导停药,81,指导个体化治疗是,TDM,最主要的功能,理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要,TDM,指导用药。,我国主要用于下列药物,器官移植用抗排斥药,抗癫痫药,某些抗肿瘤药,Kang JS,Lee MH.Korean J Med 2009;24:1-10,82,避免过量中毒是,TDM,的另一项重要功能,需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。,如快速房颤使用较大剂量地高辛的患者，血药浓度需保持在,2.0ng/ml,左右，与中毒浓度相近，要密切监测。,Kang JS,Lee MH.Korean J Med 2009;24:1-10,MW=780.94,83,TDM,是监测患者依从性的有效手段,依从性差是许多药物治疗效果不理想的重要原因。,依从性差体现在血药浓度方面主要表现为：,血药浓度明显低于医嘱用药量应该达到的水平；,血药浓度或高或低，差异很大,。,通过,TDM,工作可以明显提供患者用药的依从性。在抗癫痫药物治疗中作用十分明显。,84,TDM,可以监测药物相互作用,药物相互作用可以导致血药浓度改变，进而影响临床治疗效果。,如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类抗真菌药能显著提高环孢素血药浓度、利福平能显著降低环孢素。,通过,TDM,监测血药浓度的变化，调整目标药物的用量，可以避免不良临床后果的出现。,85,TDM,可以指导撤换药物治疗,利用测定血药浓度指导撤换药物治疗主要有两种情况：,心衰患者治疗效果满意，临床情况稳定，而地高辛血药浓度明显低于有效浓度范围下线，即可停用地高辛。,锂盐治疗躁狂症时，若血药浓度高于治疗窗上限而临床症状控制不明显时，即应换药。,86,工作举例,甲氨喋呤血药浓度监测在儿童,ALL,治疗中的应用,大剂量甲氨蝶呤（,high-dose methotrexate,，,HDMTX,）是治疗儿童急性淋巴细胞白血病和髓外白血病预防的主要措施，防治效果与,MTX,用量有关,目前有,3g/m,2,和,5g/m,2,。,因为,MTX,的细胞毒作用是非选择性的，增加给药剂量就意味着增加毒性。为减少,MTX,对正常细胞的毒性，需要在使用,MTX,后给予甲酰四氢叶酸钙,(CF),进行解救。,CF,解救,MTX,引起的不良反应的同时，也在一定程度上抵消了,MTX,抗白血病细胞的作用，因此适时、适量地给予,CF,至关重要，其依据就是,MTX,血药浓度。,儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议,要求在实施,MTX5.0 g/m,2,治疗时必须进行血药浓度监测。,87,MTX,给药方案,先用,MTX,总量的,1/6,（最大不超过,500mg,）作为突击剂量在,30min,内快速静脉滴入，余量在剩余,24h,内滴完。突击量,MTX,滴入后,0.5,2h,内，行三联鞘注,1,次。,开始滴入,MTX36h,后用,CF,解救，剂量为,15mg/m,2,，,q6h,，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共,6,8,次。,如监测中,MTX,血药浓度过高,(44h1.0mol,L,-1,或,68h0.1mol,L,-1,),，则追加,CF,解救，并继续监测,MTX,血药浓度。,88,第二节,给药个体化,89,第二节 给药个体化,定义：通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案。,广义：每次一片还是两片,药物基因组学,90,设计或调整给药方案，首先必须明确两点：,(1),明确有效血药浓度范围,(2),掌握患者的个体化资料,91,给药个体化的步骤,诊断,+,病人情况：选择药物及给药途径,拟定初始给药方案（给药剂量和间隔）,给药,观察疗效，必要时测定血药浓度,个体化的药动学参数,+,临床结果,+,临床经验,+,文献资料：修订和调整,按调整后的给药方案给药，必要时重复,92,一、给药方案的设计,（一）负荷剂量（,D,L,）和维持剂量（,D,M,）,负荷剂量（,D,L,）：初始用药剂量,维持剂量（,D,M,）：摄入量,=,消除量,（二）给药方案,1.,半衰期短的药物,（,6,）,：治疗指数低（静滴）；治疗指数大（大剂量长间隔）,2.,半衰期中等的药物（,6-24,）：治疗指数低（加大给药频率减少维持剂量）；治疗指数大（半衰期给药）,3.,半衰期长的药物（,24,）：,qd,93,二、利用血药浓度调整给药方案,(,一,),稳态一点法,多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。,D=D(C/C),D,原剂量,C,目标浓度,D,校正剂量,C,测得浓度,94,(1),使用该公式的条件是，,血药浓度与剂量成线性关系。,(2),采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为,偏谷浓度,。,95,例：某哮喘病人口服茶碱，每,8,小时一次，每次,100mg,，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度,4.0,g/ml,，求该病人的调整剂量？,解：茶碱的,t,1/2,为,7.7,小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为,7,g/ml,，因此设,C=8,g/ml,，原剂量,D,1003,，测得血药浓度,C,4.0,g/ml,。代入上式得：,96,8,D=1003 =600 mg,4.0,若按每日,3,次给药，则每次剂量为,200mg,。即每次剂量由原,100mg,，调整为每次剂量,200mg,。,97,(,二,),重复一点法,对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。,Ritschel,在,70,年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数,(K),和表观分布容积,(V),。,98,具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算,K,和,V,。,K=ln(C,1,/(C,2,-C,1,)/T,V=De,-KT,/C,1,其中,C,l,和,C,2,分别为第一次和第二次所测血药浓度值，,D,为试验剂量，,T,为给药间隔时间。,群体药动学,为基础，将患者与已知的群体药动学参数信息集合，估算个体的参数,取血点少，准确性高,适用于药动学参数偏离群体值的个体：特殊病理生理状态,99,(,三,)Bayesian,反馈法,100,三、肾衰时的用药方案,对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数,K,及消除半衰期,t,1/2,显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。,101,肾衰时的消除速率常数可按下式修正：,K=,K(Cl,Cr,/Cl,Cr,-1)Fu,其中，,K,和,K,分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，,Cl,Cr,和,Cl,Cr,分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，,Fu,为药物由尿中排泄的分数。,据,K,，据稳态一点法调整给药方案。,102,肌酐清除率可由血清肌酐值求得：,(140-,年龄,),标准体重,(kg),=,72,血肌酐浓度（,mg/dl),(140-,年龄,),标准体重,(kg),=,50,血肌酐浓度（,mol/,L),Cl,Cr,女,=Cl,Cr,男,0.85,103,小 结,正确诊断,合理方案,理想疗效,