肺癌TKI耐药后何去何从培训课件.ppt

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level,*,泰瑞沙,的药学特性和获益泰瑞沙,的药学特性和获益,泰瑞沙,的药学特性和获益,v,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,NSCLC,的治疗因,EGFR-TKI,而改变,化疗时代,2009,年以前,一线,EGFR,突变选择,2009-2015,一线,ORR,：,30-40%,PFS,：,4-6m,OS:8-10m,ORR,：,60-70%,PFS,：,10-13m,OS:,近,3,年,晚期,NSCLC,进入精准治疗时代,耐药成为精准治疗的羁绊,EGFR-TKI,的获得性耐药不可避免,2,Langer CJ.,J Clin Oncol.2013 Sep 20;31(27):3303-6.,PFS(,月,),第一,/,二代,EGFR-TKI,III,期研究结果：无疾病进展生存（,PFS,）为,8-14,个月,获得性耐药,如何优化,EGFR-TKI,耐药患者的生存？,治疗之规范,医学之艺术,TKI,耐药患者治疗的规范与艺术,治疗之规范,TKI,耐药患者治疗的规范与艺术,泰瑞沙先行,常规,T790M,检测,组织检测优先,多达,2/3,的患者中，,EGFR-TKIs,获得性耐药,由,EGFR T790M,突变介导,EGFR T790M,突变：见于大约,2/3,的,经,EGFR-TKIs,厄洛替尼或吉非替尼治疗进展,的晚期,EGFRm NSCLC,患者,(,范围,51%-68%),1-5,在一项近期入组,24,例患者的研究中，,阿法替尼耐药肿瘤中,T790M,发生率为,36%,6,EGFR-TKIs,获得性耐药的替代方法包括,7,8,:,开发旁路通路,(,涉及致癌基因,MET,HER2,BRAF,AXL,等,),小细胞转化,上皮向间充质转化,EGFR-TKIs,获得性耐药机制发生率,*,8,EGFR,表皮生长因子受体；,EGFRm,表皮生长因子受体突变；,NSCLC,非小细胞肺癌,;TKI,酪氨酸激酶抑制剂,;MET,间充质,-,上皮细胞转化因子,;HER2,人类表皮生长因子受体,2,。,1.Cortot AB,Janne PA.,Eur,Respir,Rev.,2014;23:356-366.2.Yu HA,et al.,ClinCancer,Res.,2013;19:2240-2247.3.Oxnard GR,et al.,Clin,Cancer,Res.,2011;17:1616-1622.4.SunJM,et al.,LungCancer.,2013;82:294-298.5.Arcila ME,et al.,Clin,Cancer,Res.,2011;17:1169-1180.6.CampoM,et al.,J,Thorac,Oncol.,2016;11:2022-2026.7.Gerber DE,et al.,AmSoc,ClinOncol,Educ,Book.,2014:e353-65.8,.,Wu YL,et al.ELCC2015.Poster 241.,18%,8%,4%,60%,2%,1%,1%,3%3%,未知,HER2,HER2+T790M,T790M,小细胞转化,+,T790M,小细胞转化,小细胞转化,+,MET,扩增,MET,扩增,MET,扩增,+T790M,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,279140,24093,16244,8817,507,131,00,No.at risk,泰瑞沙,铂类,-,培美曲赛,月,泰瑞沙,(n=279),铂类,-,培美曲赛,(n=140),H,R,0.30(95%Cl,0.230.41),P,0.001,中位,PFS,月,(95%Cl),10.1,(8.312.3),4.4,(4.25.6),错失奥希替尼可导致患者,PFS,减少,5.7,月的获益！,Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,TKI,耐药后的突变检测可指导后续治疗,国内外权威指南均强调EGFR-TKI耐药后应进行T790M突变检测,NCCN2017,指南,在二线治疗前，,推荐,二次,活检,或血液检查,以明确,EGFR-TKI,耐药机制，因为目前研究发现,EGFR-TKI,有多重耐药机制，其中,T790M,突变是最常见的类型,中国原发性肺癌,诊治专家共识,(,2016,版,),推荐所有,NSCLC,患者都应进行,EGFR,基因突变检，对,EGFR-TKI,治疗失败后的,NSCLC,患者应,再次检测明确,T790M,，,MET,，,HER2,等基因的状态,NCCN guidelines.NSCLC,2017 V6,石远凯,等,.,中国原发性肺癌诊疗规范,.,中国肺癌杂志,.2016;19(1):1-15.,治疗之规范,TKI,耐药患者治疗的规范与艺术,泰瑞沙先行,常规,T790M,检测,组织检测优先,T790M突变检测：标本类型,组织活检,(,肿瘤蜡片,),细胞学标本,(,恶性胸水,),血液标本,(,ctDNA,),检测结果可靠,样本品质和肿瘤细胞含量与组织样本接近,组织和胸水都,取不到的患者，,推荐使用血液样本,部分病人无法取样,不是每个患者,都有胸水,无创，易采样,标本获得,分子检测金标准,检测结果可靠，,无法获得组织时,可作补充,DNA,片段化,/,假阴性较多，,需高敏感度技术,质量控制,Pirker R,et al.J Thorac Oncol.2010 Oct;5(10):1706-13.,Savic S,et al.Br J Cancer.2008 Jan 15;98(1):154-60.,非小细胞肺癌血液,EGFR,基因突变检测中国专家共识,制订专家组,.,中华医学杂志,2015;95(46):3721-3726.,AURA&AURA3,研究数据分析,Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,组织,血浆,血液与组织检测,T790M,均能预测奥希替尼疗效,AURA,AURA3,Journal of Thoracic Oncology 2017;12(S1),abstract MA08.03,无进展生存期根据实体瘤,RECIST 1.1,评估标准进行判定患者完成随机入组至病情进展或死亡的时间。奥希替尼组的剂量为,80mg 1/,日；化疗组的用药方案为培美曲塞,500 mg/m,2,+,卡铂,AUC5,或顺铂,75 mg/m,2,，,3,周方案，,6,周期；或者确认病情无进展的,4,周期双药化疗方案加培美曲塞,2,周期方案。每,6,周进行一次,RECIST v1.1,评估。所有的患者入组前都使用,Cobas,法进行了肿瘤组织,EGFR T790M,突变状态的确认。,PFS,（肿瘤组织T790M阳性）,PFS,（,血液检测T790M阳性）,泰瑞沙,铂类,+,培美曲塞,无进展生存期 HR(95%CI),0.42(0.29,0.61),中位无进展生存期，月(95%CI),8.2(6.8,9.7),4.2(4.1,5.1),泰瑞沙,铂类,+,培美曲塞,无进展生存期 HR(95%CI),0.30(0.23,0.41),中位无进展生存期,月(95%CI),10.1(8.3,12.3),4.4(4.2,5.6),泰瑞沙,116,铂类,+,培美曲塞,56,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,月数,88,17,12,15,18,240,93,162,44,50,7,13,1,0,0,泰瑞沙,(n=279),铂类,+,培美曲塞,(n=140),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,12,15,18,95,39,63,13,20,2,5,1,0,0,9,月数,35,5,泰瑞沙,(n=116),铂类,+,培美曲塞,(n=56),无进展生存率,无进展生存率,泰瑞沙,279,铂类,+,培美曲塞,140,血液与组织检测,T790M,均能预测奥希替尼疗效,AURA回顾性研究显示血检敏感性和特异性仅70%提示TKI耐药患者仅做血检不足以判断T790M突变状态,Oxnard GR,et al.J Clin Oncol.2016 Oct 1;34(28):3375-82.,Plasma(BEAming),Tumor(ARMS),Exon,19 del+,Exon,19 del-,Exon,19 del+,112(82.3%),2,Exon,19 del-,24,78(97.5%),L858R+,L858R-,L858R+,63(86.3%),5,L858R-,10,138(96.5%),T790M+,T790M-,T790M+,111,(70.3%),18,T790M-,47,40,(69.0%),2016 IASLC EGFR突变型晚期NSCLC管理共识TKI耐药患者：组织活检先行、血液检测补充,Tan D,et al.,J Thorac Oncol 2016;,11:946-963.,疾病进展是否有临床显著性？,疾病进展后继续,TKI,再次活检是否可行？,考虑,cfDNA,EGFR,检测,T790M,阳性,转换为第三代,EGFR TKI,筛查其他耐药机制，如,C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF,是否有可获得的,临床研究？,开始化疗,EGFR TKI,T790M,阴性,是否为局部疾病进展？,组织学检查,EGFR,检测,疾病进展后继续,TKI,筛查其他耐药机制，如,C-MET,HER2,PIK3CA,BBAF,否,是,监测,否,否,是,局部消融治疗,CNS vs.,颅外,SRS,RT,Cryo,RFA,手术,是,获得组织,血浆,T790M+,血浆,T790M-,PD,未获得组织,先考虑组织获取可行性，组织无法获取采用血液检测,2017版CSCO非小细胞肺癌指南TKI耐药患者：组织活检先行、血液检测补充,中国临床肿瘤学会,(CSCO),原发性肺癌诊疗指南,2017.V1,治疗之规范,TKI,耐药患者治疗的规范与艺术,泰瑞沙先行,常规,T790M,检测,组织检测优先,克服耐药的探索,EGFR-TKIs,获得性耐药机制发生的比例,2009,年,WZ4002,首个针对,T790M,突变的第三代,TKI,因知识产权纠纷停止进一步研究,1,2,3,4,AZD9291,CO1686,HM61713,ASP8273,5,6,EGF816,艾维替尼,黯然离场,风光一时,略逊一筹,拔得头筹,折戟沉沙,期待的下一个明星,群雄逐鹿,II,期,(N=,175,),单臂,(,中国,),二线,(,既往只使用过,TKI),和三线,评估奥希替尼,80mg,日一次在,T790M,突变的,NSCLC,的疗效性，安全性和耐受性,AURA,17,6,I,期,(N=271),剂量递增,(n=31),剂量扩展,(n=271),不限制既往治疗情况,评估,EGFR,突变或既往,TKI,治疗获益,NSCLC,的安全性，,耐受性，疗效性，以及药代动力学,III,期,(N=419),随机化,二线,(,既往只使用过,TKI),评估奥希替尼对比含铂化疗对既往,EGFR-TKI,治疗失败的晚期,/,转移性,NSCLC,的疗效性，安全性和耐受性,II,期,(N=210),单臂,二线,(,既往只使用过,TKI),和三线,评估奥希替尼,80mg,日一次在,EGFR,和,T790M,突变的,NSCLC,的疗效性，安全性和耐受性,AURA,1-3,AURA2,3,AURA3,5,II,期,(N=222),扩展人群,二线,(,既往只使用过,TKI),和三线,评估奥希替尼,80mg,日一次在,T790M,突变的,NSCLC,的疗效性，安全性和耐受性,灰色背景代表合并分析,1.AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study(AURA).https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01802632.Accessed April 19th,2017.,2.Janne PA,et al.N Engl J Med.2015 Apr 30;372(18):1689-99.3.Goss G,et al.Lancet Oncol.2016 Dec;17(12):1643-1652.,4.Soejima K,et al.Expert Rev Clin Pharmacol.2017 Jan;10(1):31-38.5.Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,5.Phase II Single Arm Study of AZD9291 to Treat NSCLC Patients in Asia Pacific(AURA17).https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02442349.Accessed April.19th,2017.,开放性、两阶段,I,期研究,(,中国,),评估,奥希替尼,在既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的中国晚期非小细胞肺癌患者中,安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性,AURA,18,4,AURA,系列研究奠定泰瑞沙,耐药后标准治疗地位,T790M,突变,NSCLC,患者治疗“新高度 金标准”,AURA研究和AURA II期合并分析研究：研究设计,AURA2,(n=210),泰瑞沙,80 mg QD,T790M,阳性,T790M,阴性,疾病进展后接受组织活检，由中心实验室进行,T790M,突变检测,既往接受已上市,EGFR-TKI,进展的局部晚期或转移性,NSCLC,AURA,期部分 人群扩展,(n=201),泰瑞沙,80 mg QD,AURA I,期和,II,期,AURA2 II,期,排除患者,AURA,Pooled II,期,剂量递增,剂量扩展,AURAI,期部分,AURA,期,Rolling six,设计,Cohort 1,20 mg,Positive,Negative,Cohort 2,40 mg,Positive,Cohort 5,240 mg,Positive,Cohort 3,80 mg,n=63,Cytology,Tablet,Negative,Positive,Biopsy,First-line,Negative,Cohort 4,160 mg,Positive,Biopsy,First-line,Yang J,et al.J Thorac Oncol.2016 Apr;11(4 Suppl):S152-3.,AURA,：整体客观反应率,(ORR),为,51%,。其中,127,例明确,EGFR T790M,突变的,ORR,为,61%,，中位无进展生存期,PFS,为,9.6,个月；,62,例未检测到突变的,ORR,为,21%,，中位,PFS,为,2.8,个月,AURA合并分析显示泰瑞沙能带来很好的ORR和PFS,AURA Pooled II,期,(80 mg)N=397,确认后,ORR,66%,(95%CI,61,71),疾病控制率,DCR,91%,(95%CI,88,94),100,80,40,60,20,0,20,40,60,80,自靶病灶基线最大变化,(%),100,完全缓解,部分缓解,疾病稳定,疾病进展,无法评估,Yang J,et al.J Thorac Oncol.2016 Apr;11(4 Suppl):S152-3.,AURA Pooled II,期,(80 mg)N=411,中位,PFS,月,(95%CI),11.0(9.6,12.4),无进展率,%,(,95%CI),12,月,18,月,24,月,48(42,53),NC,NC,441,332,271,205,161,38,0,Probability of PFS,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,月,PFS,No.at risk:,泰瑞沙,80 mg,AURA3 研究设计,根据种族随机对患者进行分层,(,亚裔,/,非亚裔,),RECISTv1.1,评估每,6,周直至进展,;,患者经历足够长的临床获益后可以接受超过,RECISTv1.1,定义的进展的研究治疗,221,例进展或死亡事件，该研究将具有,80,的,power,来推翻两个治疗组之间,PFS,的持续时间没有显著差异的零假设,假设双侧,5,显著性治疗效果，,HR,为,0.67,Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,Papadimitrakopoulou VA,et al.2016 WCLC PL03.03.,入组标准,18,岁,(20,岁,日本,),局部晚期或转移性,NSCLC,一线,EGFR-TKI,治疗后进展,书面证实,EGFR,突变 并且中心实验室确认一线,EGFR-TK,I,治疗后,EGFR,T790M,突变,WHO,PS,评分,0,or 1,不超过一线的晚期,NSCLC,一线,EGFR-TKI,治疗前,6,个月内未接受过辅助及新辅助化疗,稳定的,*,无症状的,CN,S,转移 允许入组,随机,2:1,泰瑞沙,(n=279),80 mg,口服,QD,铂类,-,培美曲赛,(n=140),培美曲赛,500 mg/m,2,+,卡铂,AUC5,or,顺铂,75 mg/m,2,Q3W 6,周期,+,选择性,l,培美曲赛维持,主要终点,:,PFS,研究者评估,(RECISTv1.1),次要和探索终点,:,OS,ORR,DoR,DCR,Tumour shrinkage,BICR-assessed PFS,PROs,安全性及耐受性,AURA3研究深刻改变临床实践,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,279140,24093,16244,8817,507,131,00,No.at risk,泰瑞沙,铂类,-,培美曲赛,月,泰瑞沙,(n=279),铂类,-,培美曲赛,(n=140),H,R,0.30(95%Cl,0.230.41),P,0.001,中位,PFS,月,(95%Cl),10.1,(8.312.3),4.4,(4.25.6),错失奥希替尼可导致患者,PFS,减少,5.7,月的获益！,Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,AURA3 泰瑞沙缓解率与缓解持续时间,月,197,44,No.at risk,泰瑞沙,铂类,-,培美曲赛,163,29,96,12,56,4,21,1,3,0,0,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,泰瑞沙,铂类,-,培美曲赛,缓解率,泰瑞沙,(,n=279),铂类,-,培美曲赛,(,n=140),ORR,%,(95%CI),71%,(65,76),31%,(24,40),优势比,*(95%,CI),5.39(3.47,8.48);p0.001,完全缓解,n(%),部分缓解,n(%),疾病稳定,6,周,n(%),进展,n(%),未评估,n(%),4(1),193(69),63(23),18(6),1(1),2(1),42(30),60(43),26(19),10(7),Median DoR,months(95%CI),9.7,(8.3,11.6),4.1,(3.0,5.6),缓解率,%,(,95%CI),9,月,12,月,53(45,61)38(28,48),16(6,29),11(3,25),Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-60.,Papadimitrakopoulou VA,et al.2016 WCLC PL03.03.,AURA3 所有亚组中均观察到泰瑞沙获益,亚组,共计,(N=419),Cox proportional hazards Log rank(primary),种族,亚裔,(n=274),非亚裔,(n=145),性别,男性,(n=150),女性,(n=269),年龄,65(n=242)65(n=177),EGFR-TKI,研究开始前敏感突变状态,Exon 19 deletion(n=279)L858R(n=128),先前持续治疗时间,EGFR-TKI,6,月,(n=24)6,月,(n=395),CNS,转移,Yes(n=144)No(n=275),吸烟史,曾经吸烟,(n=136),从未吸烟,(n=283),0.37(0.290.48)0.30(0.230.41),0.32(0.240.44)0.48(0.320.75),0.43(0.280.65)0.34(0.250.47),0.38(0.280.54)0.34(0.230.50),0.34(0.240.46)0.46(0.300.71),NC 0.39(0.300.51),0.32(0.210.49)0.40(0.290.55),0.40(0.270.62)0.36(0.260.49),Hazard Ratio(95%Cl),0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.7,0.9,1.0,Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,Papadimitrakopoulou VA,et al.2016 WCLC PL03.03.,AURA3 安全性数据,AE,种类,*,n(%),泰瑞沙,(,n=279),铂类,-,培美曲赛,(n=136),任何,AE,273(98),135(99),任何,A,E,3,级,63,(23),64(47),任何,AE,致死,4(1),1(1),任何严重,AE,50(18),35(26),任何,AE,致治疗不连续,19(7),14(10),AE,种类,可能治疗相关,n(%),任何,AE,231(83),121(89),任何,A,E,3,级,16,(6),46(34),任何,AE,致死,1(1),1(1),任何严重,AE,8(3),17(13),任何,AE,致治疗不连续,10(4),12(9),Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-60.,Papadimitrakopoulou VA,et al.2016 WCLC PL03.03.,泰瑞沙,（,n=279,）,铂类,/,培美曲塞（,n=136,）,任何级别（,%,）,3,级,（,%,）,任何级别（,%,）,3,级,（,%,）,腹泻,41,1,11,1,皮疹,34,1,6,0,皮肤干燥,23,0,4,0,甲沟炎,22,0,1,0,食欲降低,18,1,36,3,咳嗽,16,0,14,0,恶心,16,1,49,4,疲劳,16,1,28,1,口腔炎,15,0,15,1,便秘,14,0,35,0,瘙痒,13,0,4,0,呕吐,11,1,20,2,背痛,10,1,9,1,血小板降低,10,1,20,7,泰瑞沙,（,n=279,）,铂类,/,培美曲塞,（,n=136,）,任何级别（,%,）,3,级,（,%,）,任何级别,（,%,）,3,级,（,%,）,鼻咽炎,10,0,5,0,头痛,10,0,11,0,呼吸困难,9,1,13,0,中心粒细胞降低,8,1,23,12,白细胞降低,8,0,15,4,贫血,8,1,30,12,乏力,7,1,15,4,发热,6,0,10,0,ALT,升高,6,1,11,1,AST,升高,5,1,11,1,抑郁,4,0,10,0,选择性不良事件,间质性肺病,4,1,1,1,QT,延长,4,1,1,0,AURA3,：,3,级以上不良反应各项发生率均低于,1%,药物相关不良事件,Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,分期,分层,基本策略,可选策略,期,EGFR,突变阳性非小细胞肺癌,耐药后治疗,f12,PS=02,d,局部进展：,推荐继续,EGFR-TKI,治疗,+,局部治疗,（,2A,类证据）,13-18,活检评估耐药基因,26-28,根据基因检测结果入组临床研究,缓慢进展：,推荐继续,EGFR-TKI,治疗,（,2A,类证据）,19-21,快速进展：,检测,T790M,突变状态，,T790M,阳性者，推荐奥希替尼或含铂双药化疗,T790m,阴性者推荐含铂双药化疗（,1,类证据）,46,48,期,EGFR,突变阳性非小细胞肺癌,三线治疗,PS=02,d,推荐单药化疗,（,2A,类证据）,46,推荐单药化疗,+,贝伐珠单抗（非鳞癌）,（,2A,类证据）,46,活检评估耐药基因,26-28,1.,根据不同进展模式参照二线治疗模式或个体化处理,2.,考虑入组临床研究,IV,期,EGFR,突变患者的耐药后治疗,泰瑞沙获得权威指南的一致推荐,AURA系列研究引领耐药精准治疗,2013,2014,2015,2016,2017,FDA,批准美国上市,从临床研究开展,到,FDA,批准仅,2.5,年,EMA,批准欧盟上市,第一个通过,EMA,快速,审批,程序获批的新药,CFDA,优先审评药物,CFDA,批准中国上市,AURA3,III,期临床,研究,NEJM,发表,AURA/AURA EX,II,期临床,研究,NEJM,发表,AURA2,II,期临床,研究,Lancet,Oncol,发表,FDA,快速审评药物,FDA,重大突破药物,FDA,罕见病药物,泰瑞,沙首次启动,I,期临床,研究,Yver A.Ann Oncol.2016 Jun;27(6):1165-70.,FDA/EMA/CFDA Website.,TKI,耐药患者的治疗规范,EGFR-TKI,不可避免的会出现耐药，泰瑞沙的问世开启了肺癌耐药患者的精准新时代。,EGFR-TKI,耐药患者的治疗规范,：,耐药患者，常规,T790M,检测,耐,药检测，组织,检测,优先,阳性患者,，奥希替尼先行,医学之艺术,TKI,耐药患者治疗的规范与艺术,最佳优势人群？,最佳干预时机？,最佳血测平台？,临床耐药是判断耐药的线索和征象,影像学耐药是判断耐药的基础和标准,分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗,耐,药,进,程,获,得,性,耐,药,早,晚,干预时机？,分子耐药,（发病机制）,影像学耐药,（影像学异常）,临床耐药,（临床表现）,T790M mutation-positive,Gefitinib+CT(n=81),Placebo+CT(n=61),Median OS,months,10.8,14.1,Number of events,n(%),63(77.8),44(72.1),HR,a,(95%CI)=1.49(1.02,2.21),T790M mutation-negative,Gefitinib+CT(n=46),Placebo+CT(n=59),Median OS,months,21.4,22.5,Number of events,n(%),27(58.7),30(50.8),HR,a,(95%CI)=1.15(0.68,1.94),81,81,46,59,74,61,46,58,40,40,34,44,28,28,28,41,21,24,27,30,13,16,19,26,3,8,8,12,0,0,0,0,Patients at risk:,G T790M Positive,P T790M Positive,G T790M Negative,P T790M Negative,0,1,0,0,0,2,2,1,0,2,2,1,1,2,4,2,2,4,4,3,2,6,7,6,2,8,7,10,5,11,11,12,9,12,14,21,15,22,23,29,23,25,28,34,33,34,29,41,66,57,40,51,61,51,37,47,49,54,35,47,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.2,0.3,0.1,0.0,Probability of overall survival,Time of randomisation(months),G T790M Positive,P T790M Positive,G T790M Negative,P T790M Negative,0,2,4,6,8,10,12,44,42,40,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,38,Jean-Charles Soria,et al.201,6,ESMO 1201O,.,IMPRESS,研究,T790M,患者进展后继续使用一代,EGFR-TKI,会影响患者生存,泰瑞沙,80mg qd,N=419,R 2:1,Cobas:,突变检测,v2,（罗氏分子系统）,铂类,+,培美曲塞（,Q3W,*,6,个周期：培美曲塞,500mg/m,2,+,卡铂,AUC5,或顺铂,75mg/m,2,）。,4,个周期后未出现疾病进展的患者可继续按照批准继续维持培美曲塞治疗。,患者出现临床获益并且经过研究者评估，可在疾病进展后继续使用研究治疗方案。,铂类,+,培美曲塞组中，有,60%,的患者（,n=82,）交叉至泰瑞沙组治疗。铂类,+,培美曲塞组的患者在出现,BICR,确认的进展后可交叉至泰瑞沙组治疗。,EGFRm+NSCLC,患者接受一线,EGFR-TKI,治疗后出现疾病进展,中心实验室确认,EGFR T790M,突变,*,铂类,+,培美曲塞,Q3W,6,周期,直至发生疾病客观进展,每,6,周进行,一次疗效评价,评价标准,:,RECIST 1.1,每,6,周,随访一次,记录总生存期（,OS,）,交叉,接受铂类,+,培美曲塞的患者可在疾病进展后交叉至泰瑞沙组（开放性）,AURA3,全球,III,期临床研究,泰瑞沙,治疗,T790M,突变患者疗效新高度,研究设计,Mok TS,et al.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.,以影像学为,标准评判耐药,影像学耐药后,影像学耐药前,16,例是在,PD,前血样中检出,T790M,在耐药机制为,T790M,的患者中，约,45.7%(16/35),可在影像,PD,前通过,ctDNA,检出,T790M,。,对于这些患者,(n=16),，提前检出,T790M,的中位时间为,PD,前,2.2,个月,(,范围：,0.86.8,个月,),。,Zheng D,et al.Sci Rep.2016 Feb 12;6:20913.,T790M,耐药动态监测,实时性、前瞻性,APPLE研究设计,Remon J,et al.Clin Lung Cancer.2017 Mar 1.pii:S1525-7304(17)30048-7.,研究结果可初步回答：分子进展时更换奥希替尼治疗能否获得更多获益，但是样本量是否能做出差异？,似乎是目前,金标准,耐,药,进,程,获,得,性,耐,药,早,晚,分子耐药,（发病机制）,影像学耐药,（影像学异常）,临床耐药,（临床表现）,T790M,耐药干预的时机,医学之艺术,TKI,耐药患者治疗的规范与艺术,最佳检测方案？,最佳优势人群？,最佳干预时机？,最佳血测平台？,PCR,为基础的方法,NGS,Real-time PCR,Digital PCR,BEAMing,应用门槛低,只能检出特定基因突变,花费较少,操作简便,可检出基因融合及拷贝数变化,多基因变异平行检测检测,需要专业人员解读,检测结果获得时间长,Oxnard G,et al.J Thorac Oncol 2016;11(Suppl 4S):S154.,ctDNA,常见检测方法比较,ctDNA,检测需要较为敏感的方法,Normanno N,et al.Oncotarget.2017 Feb 14;8(7):12501-12516.,C Zhou,2017 ESMO Abstract 1331P,ctDNA,检测方法,:,数字,PCR,及,NGS,具有较高敏感度,：,ctDNA,检测方法 在,3,个平台之间的比较,Primary objectives:,4 blood tests of T790M concordance,Efficacy of AZD9291 monotherapy by assessment of PFS,Secondary objective:,Sensitivity,specificity based on Cobas test,Efficacy of AZD9291 monotherapy by assessment of OS,T790M blood testing methodology by ARMS,Cobas,Digital PCR&NGS,Exploratory objectives:,NGS and digital PCR dynamic monitoring T790M and C797S in blood,NGS test tissue after PD to explore resistant MOA,To describe the genomic profile of long-term survivors,ctDNA T790M testing,Digital PCR,NGS,Advanced/,Metastatic EGFR Mutation-Positive NSCLC,Progression on Previous EGFR-TKI,N=250,Site=6,ARMS,Cobas,AZD9291 80mg/day Oral,4th,6th,2nd,3rd,5th,1,st,blood,collect,Collect tissue,