免疫抑制剂和抗肿瘤药物PPT培训课件.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,单击此处编辑母版标题样式,LOGO,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免疫抑制剂和抗肿瘤药物,定义,免疫抑制剂是对机体免疫功能有非特异性或特异性抑制的一类药物。,免疫抑制剂,细胞毒性,免疫抑制,抗肿瘤药物,20,世纪,80,年代,细胞毒作用明显，对骨髓造血系统有明显的抑制作用,新药物作用谱窄，细胞毒作用明显改善,发展史,免疫抑制剂的分类,细胞周期分类法,KIM,分类法,细胞周期分类法,DNA,合成前期,DNA,合成期,DNA,合成后期,有丝分裂期,细胞周期非特异性药,MTX,、,6-MP,、硫唑嘌呤、羟基脲，阿糖胞苷等,生物碱类,量效曲线,细胞数,剂量,100,10,1,0.1,0.01,周期非特异性药物对骨髓干细胞的杀伤,周期特异性药物对骨髓干细胞的杀伤,周期非特异性药物对淋巴瘤细胞杀伤,周期特异性药物对淋巴瘤细胞杀伤,高选择性,低选择性,细胞增殖抑制剂,淋巴细胞抑制剂,烷化剂,代谢拮抗剂,抗生素类（丝裂霉素等）,生物碱类（长春新碱等）,皮质类固醇,生物免疫抑制剂（,ATG,、,ALG),（环孢素,A,、,他克莫司）,Bredinin,雷公藤,（环磷酰胺、氮芥）,嘌呤类似物（,6,mp,、硫唑嘌呤,）,嘧啶类似物（,5,FU.,阿糖胞苷）,叶酸拮抗物质（甲氨蝶呤）,Kim,分类法,Kim,分类法,微生物酵解类,作用机制,影响,DNA,、,RNA,及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,影响,DNA,、,RNA,及蛋白质生物合成,DNA,、,RNA,前体物质合成酶系,选择性差，对正常细胞也有影响,对肿瘤细胞有较高的选择性,影响,DNA,、,RNA,及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,作用机制,影响复制、转录和翻译,DNA,发生交联，影响复制。,放射线,类放射药物,影响,DNA,、,RNA,及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,作用机制,影响纺锤丝的形成,生物碱类药物可以影响微管系统，形成复合物和结晶，使纺锤丝中断或消失，细胞分裂停留在有丝分裂中期。,纺锤丝,作用机制,影响,DNA,、,RNA,及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,其它,IP3,钙通道,Ca,2+,Ca,2+,环孢素,A,、他可莫司,IL-2,、,3,、,4,，,INF,GM-CSF,等转录依靠钙离子,T,淋巴细胞,影响细胞信号转导机制,作用机制,影响,DNA,、,RNA,及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,其它,糖皮质激素作用于淋巴结生发中心，破坏淋巴组织,生物学免疫抑制剂,其它机制,特异性免疫应答,非特异免疫应答,淋巴细胞前体产生抑制，下调细胞免疫,抑制细胞因子,免疫抑制剂共同的毒副作用,感染,骨髓移植,肿瘤,消化道副作用,肝肾毒性,大剂量激素与其他免疫抑制剂的应用,常导致二重感染。是主观意愿和非主观意愿免疫抑制病人死亡的主要原因,全身性霉菌感染是患者死亡的主要原因,CsA,和,FK506,无此副作用,免疫监视,DNA,合成异常,免疫力下降，病毒感染,CsA,和,FK506,较显著,免疫抑制剂在皮肤科的应用,烷化剂,环磷酰胺,肝脏,微粒体酶,醛磷酰胺,肿瘤细胞,磷酰胺氮芥,作用强大而持久，生长周期长，受影响更大,B,细胞,自身免疫疾病,血管炎,使用方法,每日,1-3mg/kg 2-3,次口服,或,100-200mg,每日或隔日静滴,不良反应,骨髓移植，消化道反应、肝功能损害等,特有的，化学性膀胱炎,环磷酰胺,丙烯醛,肾脏,膀胱,多饮水或同时给美司纳,使用方法和毒副作用,环磷酰胺常用于对其它治疗方法抵抗的及危及生命的皮肤病，包括系统性坏死性血管炎、重型系统性红斑狼疮和大疱类疾病、坏疽性脓皮病。静脉冲击因能有效地治疗狼疮肾而较常使用。,Company Logo,其它烷化剂,氮芥,局部刺激作用显著，不能口服或注射使用,皮肤科用其,0.02-0.05%,的水溶液或酒精溶液湿敷治疗皮肤淋巴瘤和银屑病，淋巴瘤早期效果较好,其它药物如苯丁酸氮芥、卡莫司汀临床不太常用，主要和其他药物联合应用治疗恶黑和淋巴瘤。,代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）,硫唑嘌呤,巯嘌呤,体内,次黄嘌呤核苷合成减少,DNA,、,RNA,合成减少,淋巴细胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化,硫代次黄嘌呤核苷酸,磷酸核苷,代谢拮抗药（硫唑嘌呤）,对,T,细胞作用强于环磷酰胺，,毒副作用轻，安全系数大，应用范围广。,皮肤科主要用于,SLE,、皮肌炎、疱病、关节病性银屑病、异位性皮炎，每日,1-3mg/kg 2-3,次口服。痛风患者使用时应减量,别嘌呤醇,嘌呤的分解代谢,25,代谢拮抗剂（甲氨蝶呤）,甲氨蝶呤,叶酸,二氢叶酸,还原酶,二氢叶酸,四氢叶酸,5,，,10,甲撑四氢叶酸,脱氧胸苷酸（,dTMP),DNA,代谢拮抗剂（甲氨蝶呤）,口服,2-5mg/d,，,7-14,天为一疗程,或,静脉注射,15-20mg,，每周一次,Weinstein,提出治疗银屑病每周,2.5-7mg,，,12h,一次，分三次连服，可减少副作用。,皮肤科应用广：各型银屑病、疱病、结缔组织病、淋巴瘤、血管炎等。,毒副作用较多,甲酰四氢叶酸,大剂量,MTX,减少毒性,进入,S,期,Weinstein,疗法的机理,36,小时,细胞周期：,银屑病,37.5h,正常,457h,代谢拮抗剂（其它）,5-FU,多用,5,-10,软膏外涂治疗疣类疾患和皮肤癌等,阿糖胞苷 主要用于治疗播散性单纯疱疹、泛发性带状疱疹、水痘病毒感染、巨细胞病毒感染等。,1-3mg/kg,，静滴，,7,14,天为一疗程。,抗癌抗生素类,此类药物多与嵌入到,DNA,中，与碱基或磷酸根结合，抑制转录。,常用抗癌抗生素：,更生霉素长春新碱,Kaposi,肉瘤,博来霉素,Kaposi,肉瘤、蕈样肉芽肿。,甲砜霉素,治疗脓疱性银屑病见效快、疗效好、副作用少。是首选药之一,0.5-1g,，,3-4,次,/,日,30,淋巴细胞抑制剂（环孢素,A),优点,缺点,无骨髓毒；,作用迅速；,选择性高，产生感染及肿瘤危险性小。,价格昂贵；,易复发；,肾毒性和神经毒性,长期用药安全性未定。,作为较新的免疫抑制剂,IP3,钙通道,Ca,2+,Ca,2+,环孢素,A,IL-2,、,3,、,4,，,INF,GM-CSF,等转录,T,淋巴细胞,淋巴细胞抑制剂（环孢素,A),抑制核酸前体的掺入和,RNA,的合成及,IL-2,的释放,NFAT,NFAT,是,T,细胞活化核因子,亲环素,淋巴细胞抑制剂（环孢素,A,）,皮肤科主要用于治疗各种难治的斑块型银屑病，红皮病型、关节病、脓疱型银屑病,对其它疾病,Ho,等根据疗效不同分为四类,疗效好,坏疽性脓皮病、白塞病、扁平苔藓。,脱发，异位性皮炎。,。,SLE,、皮肌炎、硬皮病。,鱼鳞病、皮肤,T,淋巴瘤、毛发红糠疹。,（,1,）银屑病：一般每日,3-5mg/kg,，,6-12,周为一疗程，共,2-3,疗程。,用法：,（,2,）天疱疮和类天疱疮：用于激素和,MTX,无效者，多主张小剂量激素（泼尼松,30-40mg/d,）加,CsA3-5mg/kg.d,。但,Ioannktes,的临床实验认为,CsA,对天疱疮无效，徒增其副作用。单用,CsA,对天疱疮无效。,淋巴细胞抑制剂（环孢素,A),（,3,）分子量大（,1202d,），外用效果不佳。,他,克莫司是真菌的代谢药物，其结构与大环内脂类抗生素相似，免疫抑制机制与环孢菌素,A类似但作用更强，它在比环孢素A低10100倍的浓度下即具有,相同作用。,分子量,822D,，可供外用。,淋巴细胞抑制剂（他克莫司）,IP3,钙通道,Ca,2+,Ca,2+,他可莫司,T,淋巴细胞,淋巴细胞抑制剂（他克莫司）,FK506,结合蛋白,(FKBP),NFAT,NFAT,是,T,细胞活化核因子,IL-2,、,3,、,4,，,INF,GM-CSF,等转录,抑制,IgE,介导的变态反应；抑制肥大细胞脱颗粒；间接地抑制的,KC,增殖和炎症反应。,Company Logo,AD:0.3%,软膏或霜剂，,1-2,次,/d,(2),银屑病：,0.3%,软膏相当于,0.05%,氯倍他索。,Touw,等用口服,3-5mg/kg.d,，,8-12,周,PASI,指数明显下降。,(3),激素皮炎：,Goldman,外用,0.075%,软膏,4,周痊愈。,(4),其他：变应性接触皮炎、坏疽性脓皮病、天疱疮、类天、湿疹、红班狼疮等。,副作用：外用无副作用；内服类似,CsA,但小得多。,淋巴细胞抑制剂（他克莫司）,雷公藤,主要化学成分：生物碱、二萜、三萜、甙类及酯类。,临床使用的雷公腾制剂多为矛科雷公腾属植物根提取物,有水煎剂、片剂、酊剂及注射剂。,片剂,优力藤,多甙,水浸氯仿层析,25g,生药得,1mg,多甙,效果好、毒副作用轻。,主要毒性成分,雷公藤多甙的免疫抑制作用表现在抑制巨噬细胞、T细胞功能，抑制迟发性变态反应，抑制IL-1等细胞因子的释放、分裂原或抗原刺激后的T淋巴细胞的增殖。该药可同时使体液免疫呈多克隆抑制，临床观察表明服用该药后患者外周血IgG、IgM水平下降，抗核抗体、类风湿因子等滴度下降，补体水平上升。,雷公腾,T,B,雷公腾作用机制,浆,39,雷公藤的作用范围,作用范围,大疱性疾病,皮肤血管炎,银屑病,60-80mg,3,次,结缔组织病,新型的免疫抑制剂（一）,一,.,磷酸二酯酶,(PDE),抑制剂,1.,药理作用,:,抑制,cAMP,的水解,阻止角质形成细胞,(KC),过度增生,;,抑制,Th2,细胞分泌,IL-4,、,5,、,6,、,10;,抑制,B,细胞产生,IgE.,2.,药物：,1%Ro30-1724,软膏或霜剂,相当于,1%,氢考霜剂,0.5%CP80633,霜；,Pipeline,治疗银屑病。,3.,适应症：异位皮炎，银屑病，变应性接触皮炎，湿疹等。,二,.,囊霉素衍生物,新型的免疫抑制剂（二）,CsA,、,FK506(,前述,),匹美克莫司,西洛莫司,SDZ281-240,ABT-281,L-732531,等正在临床试验中,新型免疫抑制剂（二）,匹美克莫司（爱立得,Elide,pimecrolimus,ASM981,SDZASM981,），囊霉素衍生物，大环内酰胺类：,药理作用：主要作用于,T,细胞。与,T,细胞内的亲免素及,FK,结合蛋白,-12,（,FKBP-12,）结合，形成亲免素,-,爱立得复合体和,FKBP-12-,爱立得复合体。,该两种复合体抑制钙调磷酸酶，使核内的,NFAT,抑制，细胞因子不能表达。,无系统抑制副作用。,新型免疫抑制剂（二）,适应症：,（,1,）银屑病,外用：,1%,爱立得疗效与,0.05%,氯倍他索相等,.,内服,:Rappersberger,等报告,内服,30mg bid,4W,后,PASI,下降,75%.,(2)AD:1%,软膏,/,霜,bid,3W-6W.,(3),其他,:,接触性皮炎、湿疹、皮肤血管炎、天疱疮、类天等。,西洛莫司：（,sirolimus,rapamycin,雷帕霉素）：是第三代子囊霉素，抑制,T,细胞增殖和,S6,激酶的活性。,其霜剂在封包下可用于治疗异位皮炎、银屑病等。,有人内服西洛莫司,3mg/M,2,.d,加小剂量环孢素,1.25mg/kg.d,治疗斑块状银屑病,疗效与,5mg/kg.d CsA,相同,但副作用减轻,不引起肾毒性和高血压。,新型免疫抑制剂（二）,SDZ281-240:,其药理作用同他克莫司。,0.1%,霜剂与,0.05%,氯倍他索治疗斑块状银屑病对比,10,天后评价，疗效相等，但无后者皮肤萎缩和毛细血管扩张的副作用,新型免疫抑制剂,（二）,三,.,爱若华,(arava,leflunomide,来氟米特,),系新型异恶唑类免疫抑制剂。,药理作用：,（,1,）通过抑制二氢乳清酸合成酶（,DHODH,），阻断嘧啶核甘酸的从头合成，从而抑制活化,T,细胞,DNA,和,RNA,的合成；,（,2,）通过抑制某些酶，使细胞不能进入,M,期，而停留在,G,1,期,使细胞增殖周期延缓；,（,3,）通过抑制,T,细胞活化核因子（,NFAT,）而抑制,Il-2,、,IFN-r,等细胞因子的释放；,（,4,）抑制炎症处粘附分子,ICAM-1,和,ECAM-1,的表达,降低炎症反应；（,5,）通过抑制酯多糖刺激而活化的,B,细胞活性，抑制,IgE,、,IgM,、,IgG1,的合成；（,6,）抑制,N0,的生成。,新型免疫抑制剂（三）,适应症：,Nousari,应用,20mg/d,加小剂量泼尼松治疗大疱性类天，三月后停用泼尼松未再复发。,Gross,对,11,例,Wegener,肉芽肿给以,20mg/d,，其后渐增至,30-40mg/d,6,个月后所有患者均明显好转，抗中性粒细胞胞浆抗体明显下降，未见严重副作用。,Remer,用于治疗,14,例,SLE,，初为,100mg/d,，,3,天后,20mg/d,，同时合并小剂量常规治疗（激素），,2-3,月后，,10/14,症状改善，,9/10,病情活动指数下降，,2,例停用激素未复发，虽未见明显副作用，但作者提醒应密切观察。,有学者推测可用于银屑病，但有关文献尚少。,新型免疫抑制剂（三）,四,.,霉酚酸酯（,mycophenolate mofelil,MMF,Cellcept,吗替麦考酚酯，骁悉）,新型免疫抑制剂（四）,霉酚酸早在,70,年代即用于银屑病治疗，因毒性大而被放弃。近年来发现其前体霉酚酸酯（,MMF,）,不但疗效较好，而且副作用较小，故又引起重视。,药理作用：抑制,T,和,B,细胞内的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸合成受阻，进而抑制了,DNA,、,RNA,、蛋白质和糖蛋白的合成。,1%,软膏外用多认为无效。,适应症：,（,1,）银屑病：多主张内服,0.5-2g/d,。根据病情可适当增减剂量和疗程。,（,2,）狼疮性肾炎：应用较多。,Dooley,对,11,例应用,MTX,无效的患者，改用,MMF,，疗程,3-24,月，结果尿蛋白、血,C3,和抗,ds-DNA,滴度均下降。临床症状明显好转。认为此药特别适用于激素加,MTX,治疗无效的患者。也有人用,0.5-2g/d,同时服小剂量泼尼松,15-60mg/d,疗程,6,月以上,结果临床和实验室均明显改善。,（,3,）其他：天疱疮、类天疱疮、皮肤血管炎等。,新型免疫抑制剂（四）,副作用：,明显低于,CTX,、硫唑嘌呤和,MTX,。常见一过性消化道反应。肝肾毒性及骨髓抑制作用较小。有报告大于,3g/d,时，可诱发疱疹病毒感染及致癌危险，但有争议。,Kirby,通过与正常人群癌发病率的对比，结果并无差异,。,新型免疫抑制剂（四）,五,.,生物性免疫抑制剂：,可能是未来药物发展的重要趋势之一，具有广阔的应用前景。有些已被,FDA,批准上市，但多数处在试验阶段。,针对,T,细胞活化的生物制剂,细胞因子抑制剂,新型免疫抑制剂（五）,肿瘤坏死因子,(TNF),抑制剂,依那西普,奥那西普,英夫利西单抗,阿达木单抗,p75,的胞外部分与人,IgG1,的,Fc,段构成的融合蛋白,该药在体内与血清中可溶性,TNF-,高效结合,阻断,TNF-,与天然受体结合从而发挥抗炎作用。,是一种鼠,-,人嵌合的抗,TNF-,IgG1,的抗体,可特异性结合可溶性及膜结合型,TNF-,阻断,TNF-,与其受体结合,从而抑制,TNF-,引起的免疫及炎症反应。,由人源的重轻链可变区和重组的,IgG,恒定区构成,不仅与,TNF-,结合发挥生物学效应,而且可溶解表达,TNF-,受体的细胞。,是人重组,p55(TNF-,受体,p75),连接蛋白。,新型免疫抑制剂（五）,针对,T,细胞活化的生物制剂,阿法赛特,依法利珠,结合到记忆,T,细胞,CD2,表面,阻断,CD2,与抗原提呈细胞,(APC),膜表面的淋巴细胞功能相关抗原,-3(LFA-3),相互作用,抑制,T,细胞活化,并诱导其凋亡,抗,CD11a,的单克隆抗体。,CD11a,是,LFA-1,亚单位。依法利珠通过阻断,T,细胞表面,LFA-1,与,APC,、血管内皮细胞和角质形成细胞表面,CD54,之间相互作用,阻止,T,细胞向病损内迁移,抑制病损内促炎症细胞因子的分泌而发挥治疗作用,新型免疫抑制剂（五）,Thank You!,END,