地中海贫血全培训课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,一、定义,地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：,由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的,正常平衡,不能维持，同时正常成人型,Hb,（,HbA,：,2,2,）,合成降低的一种遗传性血红蛋白病。,二、历史回顾,1925,年，意大利医生,Cooley,首次报道,5,例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例,由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，,Cooley,将其称之为“,地中海贫血,”,（,mediterranean anemia,）,。,1932,年，,Whipple,和,Brasford,借用希腊语,thalassa,（,意为“海洋”）将地中海贫血定义为,海洋性贫血 （,Thalassemia,）。,1940,年，美国血液学家,Wintrobe,报道,Cooley,贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系,常染色体不完全性显性遗传,，有纯合子与杂合子之分。,在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文,Thalassemia,译为“地中海贫血”,.,三、地中海贫血的分布,地中海沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。,非洲：主要在北非国家，阿尔及利亚及利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部,亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西亚、马来西亚等）。,中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四川、云南、台湾等省份为多发。,不同种族的人群中地中海贫血基因频率及发病率：,在意大利卡拉布里奇地区、西西里岛人群中，,-,地中海贫血杂合子约为,10%,。,意大利撒丁岛,地贫基因携带率约为,1/8,，夫妇双方均为携带者机率,1/64,，重型 地贫发生率为,1/258,。希腊,7.0%,塞浦路斯,15.0%,。,东南亚：,印度,3.7%,，巴基斯坦,4.0%,，泰国,4.8%,。,中国：,云南,4.8%,、四川,2.37%,贵州,2.21%,福建,1.83%,，广西,1.52%,、广东：,1.08%,。,四、,Hb,的结构和功能,结构：,Hb,=,血红素,+,珠蛋白,血红素,=,原卟啉,+Fe,+,珠蛋白,=1,对,类,肽链,+1,对非,类,肽链,每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构 成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（,类,和非,类）共,4,个,血红蛋白单体构成的四聚体。,只有由两条,类肽链和两条非,链组成的四聚体才是最稳定的。,功能：,携带,O,2,和,CO,2,血红蛋白结构示意图,珠蛋白肽链基因,人类及各种动物的,Hb,其血红素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两大类：,类肽链,:,基因定位于,16,号染色体,、,非,类肽,链：,基因定位于,11,号染色体,，,血红蛋白种类：,成人,Hb,：,HbA,：,2,2,HbA,2,：,2,2,胎儿,Hb,：,HbF,：,2,2,胚胎,Hb:,Gower1,：,2,2,Gower2,：,2,2,Potland,：,2,2,-6m -3m Birth 3m 6m,20,100,80,60,40,0,Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic,fetal and neonatal life.,Percent of globin chains present,正常人血红蛋白组成的演变,血红蛋白 肽链组成 合成部位 出现时间,胚胎,Hb Gower1,2,2,卵黄囊,胚胎,56,周,Hb Gower2,2,2,卵黄囊,胚胎,413,周,Hb Potland,2,2,卵黄囊 胚胎,56,周,胎儿,Hb F,2,2,肝,胎儿全程,生后,25,周,成人,Hb A,2,2,骨髓,胚胎,9,周以后,终生,Hb A2,2,2,骨髓 出生后,2,2,五、地中海贫血的分型,、和肽链见于成人正常的,Hb,HbA,（,2,2,）；,HbA2,（,2,2,）,根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血分为,-,地贫；,-,地贫；,-,地贫；,-,地贫,.,基因缺陷,-,地贫主要由基因的,缺失,（,deletion,）引起,地贫则主要由基因的,点突变,所致。,六、地中海贫血的病理生理,一种或多种珠蛋白基因缺陷,一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如,其他类型珠蛋白肽链相对过多,珠,蛋白肽链合成间的平衡异常,正常,Hb,的生物,合成降低,-,贫血,过剩的珠蛋白肽链沉积于,RBC,，,RBC,被破坏,无效造血和溶血,骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，,输血,-,继发性铁负荷增多症,-,地 中 海 贫 血,定义：,-,珠蛋白基因缺失导致链合成障碍,(,减少或缺如,),所致的遗传性溶血性贫血。,分型：,根据珠蛋白基因缺失程度的不同，分成,4,种类型：,Hb Barts,胎儿水肿综合征,HbH,病,标准型地中海贫血,静止型地中海贫血,分子生物学特征,珠蛋白基因位于,16,号,染色体上。,每条,16,号染色体上有,2,个珠蛋白基因，一对,16,号染色体上有,4,个珠蛋白基因。,0,地贫：一条染色体上,2,个基因都缺失。,+,地贫：一条染色体上只,1,个基因缺失，另,1,个正常。,-,地中海贫血基因型,链基因示意 基 因 型 基 因型 描 述 疾 病 状 态,/,0,/,0,地中海贫血纯合子,Hb Barts,胎儿水肿,/,0,地贫,/,+,地贫杂合子,HbH,病,/,0,地中海贫血杂合子 标准型地中海贫血,/,+,地中海贫血纯合子 标准型地中海贫血,/,+,地中海贫血杂合子,静止型,地中海贫血,/,正 常 无,-,地贫病理生理,珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,胎儿期：,肽链相对过多,Hb Barts(,4),与非,肽链合成之间的平衡异常，,过剩的非,肽链形成异常,Hb,正常,Hb,生物合成降低,HbH,沉积于,RBC,形成包涵体,溶血,生后：,链相对过多,HbH,（,4,）,宫内缺氧、水肿、死胎,造血代偿性增强，,肝脾肿大、骨骼病变,贫血,肠道铁吸收增加，输血,-,继发性铁负荷增多症,临床表现,Hb Barts,胎儿水肿（重型,地贫）,发病机理,缺失,4,个,肽链基因，链完全不能合成。,胎儿期合成的,链因缺乏,链，不能形成,HbF,(,2,2,),，大量的,链聚合成,Hb Barts,(,4,),。,Hb Barts,与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。,Hb Barts,结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血，胎儿发育不良。,临床表现,早产、死产或生后不久死亡。,严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。,心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。,低体重、发育不良。,实验室检查,小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升高,红细胞渗透脆性明显降低,Hb,电泳：大量,Hb brats,、少量,HbH,无,HbA,、,HbF,-6m -3m Birth 3m 6m,20,100,80,60,40,0,Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic,fetal and neonatal life.,Percent of globin chains present,HbH,病,（中间型）,发病机理,3,个,肽链基因缺失或缺陷，仅有少量 链合成。,胎儿期少量链与 链形成,HbF,(,2,2,),，故能存活至出生。,出生后随年龄增长，链合成迅速增加，由于链合成不足，仅有少量的,HbA(,2,2),过剩的链聚合成,HbH(4).,HbH,与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。,HbH,结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血。,临床表现,出生时一般无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态异常,.,多在婴儿期以后出现溶血性贫血，一般为轻,中度贫血，肝、脾肿大，以脾大为主。,可出现黄疸，胆结石。,继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重。,年龄较大患者可以出现类似,-,地贫的特殊面容。,实验室检查,血象：小细胞低色素贫血，网织红细胞升高,骨髓象：增生性贫血骨髓象,红细胞渗透脆性降低,Heinz,小体（变性珠蛋白小体）（,+,）,异丙醇试验（,+,）。,Hb,电泳：,初生：,Hb Barts,约,25%,，,HbH,很少,随年龄增长：,Hb Barts,，,HbH,。,年长儿：,Hb Barts,微量，,HbH 0.0240.44,-6m -3m Birth 3m 6m,20,100,80,60,40,0,Relative rates of synthesis of different globin chains during embryonic,fetal and neonatal life.,Percent of globin chains present,标准型,地中海贫血,（,Standard thalassemia),发病机理,2,个,肽链基因缺失（,0,地中海贫血杂合子,，,+,地中海贫血纯合子），,链合成仍有相当数量。,临床表现,临床无症状或症状轻微，无或仅有轻度贫血和血常规改变，易误诊为低色素性营养性贫血。,实验室检查,红细胞小细胞低色素、渗透脆性降低,变性珠蛋白小体阳性,脐血,Barts,含量 （,0.0340.14),，生后,6,月时完全消失。,HbA,2,和,HbF,正常或稍低,静止型,地中海贫血,（,Silent thalassemia,）,发病机理,只缺乏,1,个,肽链基因,链合成轻微受影响。,临床表现,没有任何临床症状及血常规改变，仅在进行家系调查或脐带血的血红蛋白普查中才发现（脐血中有少量,13%HbBarts),。,地 中 海 贫 血,分子生物学特征,0,地贫：,基因突变导致链完全不能合成。,+,地贫：,基因突变导致链部分不能合成。,点突变,编码区的移码突变、起始密码突变：,形成无功能,mRNA,，不能合成正常,链，产生,0,地贫。,非编码区突变：,影响,mRNA,的剪切加工过程，形成异常,mRNA,不能合成正常,链或合成减少，导致,0,或,+,地贫。,影响转录的突变：,使转录速率降低，,mRNA,生成减少，产生,+,地贫。,珠蛋白基因缺失,珠蛋白基因缺失，产生,0,地贫。,由于、基因连锁在一起，根据基因缺失长短的不同，产生 、地贫。,基因的突变已发现有,100,多种，国内已报道,28,种，常见有,6,种：,41-42,（,-TCTT,）,：占,45%,，缺失,4,个硷基，造成框架突变，使终止密码提前出现，几乎无,-,链合成（,0,地贫,）,IVS-II 654,（,C T,）,：约占,24%,，内含子,II,中,654,位点,C T,硷基替换，导致潜在拼接位点活化，,mRNA,加工异常，不能翻译成正常的链（,0,地贫,）。,17,（,A T,）,：约占,14%,，导致终止密码,TAG,形成，链不能合成（,0,地贫,）。,TATA,盒,-28,（,A T,）,：约,9%,，突变位于起始位点上游的启动子,TATA,盒，使转录效率降低，,mRNA,生成量减少（,+,地贫,）。,71-72,（,+A,）,：约,2%,，在,71,和,72,位插入,1,个硷基,A,，造成阅读框架改变，,mRNA,不能翻译为正常链（,0,地贫,）。,26,（,G A,）,：占,2%,，链,26,密码子由,G,变,A,（,HbE,），影响了,mRNA,加工，,E,mRNA,合成减少，链减少（,+,地贫,）。,地中海贫血基因型,基因型 基因型描述 疾病,0,/,0,0,地贫纯合子 重型地贫,0,/,+,0,地贫和,+,地贫双重杂合子 重型地贫,+,/,+,+,地贫纯合子 中间型地贫,0,/,0,地贫杂合子 轻型地贫,+,/,+,地贫杂合子 轻型地贫,/,正 常 正常人,-,地贫病理生理,-,珠蛋白基因缺陷,珠蛋白肽链合成减少或缺如,HbF,比例显著增高,HbA2,增高,珠,蛋白肽链合成间的平衡异常,正常,Hb,A,生,物合成降低,溶血,(,原位、外周）,多余的,链形成,包涵体沉积于,RBC,缺氧,骨髓造血和髓外造血代偿性增强,-,骨骼病变、肝脾肿大,贫血,肠道铁吸收增加，反复输血,-,继发性铁负荷增多症,地贫发病机理,珠蛋白基因缺陷，,链合成减少或不能合成，,、链合成代偿性增加，,HbF(,2,2,),、,HbA2,（,2,2,),升高。,过剩的,链在红细胞内沉淀形成包涵体，使幼红细胞膜受损而在骨髓内破坏，产生,无效红细胞生成（原位溶血）,。,含有包涵体的红细胞进入血液循环，在脾脏破坏,产生,溶血性贫血,。,溶血和贫血引起骨髓造血和髓外造血亢进，,骨骼改变和肝、脾肿大。,溶血和反复输血导致含,铁血黄素沉着症,。,重型,地中海贫血（,Thalassemia major),或,Cooly anemia,临床表现,0,地贫纯合子或,0,/,+,地贫杂合子,出生时正常，半岁左右（,312,月）发病,慢性进行性贫血：苍白、轻度黄染、生长发育迟缓。,肝脾进行性肿大。,特殊外貌,铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症状，心衰为主要致死原因。,实验室检查,血象：,Hb0.4,），,HbA,2,正常。,X-ray,：内、外板变薄，髓腔增宽，骨小梁增粗（竖发征）,预后,需要终生输血，如不治疗，多于,5,岁前死亡。,中间型,地中海贫血（,Thalassemia intermedia),临床表现,+,地贫纯合子,介于轻型和重型之间，中度贫血，肝、脾轻,中度,肿大，可有黄疸，骨骼改变轻。,实验室检查,血象：小细胞低色素贫血,骨髓象：增生性贫血骨髓象,红细胞脆性降低,HbF,升高（,0.40.8),，,HbA,2,正常或升高,预后,可能需要输血，病人可活至成年甚至老年。,轻型,地中海贫血（,thalassemia minor),临床表现,0,地贫杂合子（,0,/,）、,+,地贫杂合子（,+,/,）,无症状或仅有轻度贫血，可有轻度脾大。,多在家系调查时发现。,实验室检查,红细胞形态正常或轻度改变，,红细胞脆性正常或降低,HbA2,升高（,0.0350.06),，,HbF,正常。,预后,寿命与正常人相似。,地中海贫血的诊断,家族遗传史,典型的临床表现（重型,地贫为例）,自幼起病（,36,月）,慢性进行性贫血，面色苍白，黄疸,肝脾肿大，腹部膨隆,地中海贫血面容：颧骨隆起，眼距增宽，鼻梁低平,体格发育落后，智力发育迟滞,实验室检查,外周血象：小细胞低色素性贫血,骨髓象：红系增生极度明显，粒红比例倒置,RBC,渗透脆性降低,抗碱血红蛋白,HbF,的测定,血红蛋白电泳：检测异常,Hb,条带（,HbH,）,变性珠蛋白小体生成试验,地中海贫血的治疗,治疗原则,轻型病例，无须治疗。,中型及,重型病例（地贫）：维持一定,Hb,浓度，保证患儿正常生长发育，防治铁负荷过重。,输血疗法,(Blood Transfusion),适应症：中、重型地贫，为替代疗法，但不能根治。,低量输血：,仅在贫血严重时才输血，维持,Hb6070g/L.,高量输血：,维持,Hb100g/L,，保证患儿生长发育，减少骨骼损害。,采用 成分输血：,输注浓缩红细胞（,RBC Concentrate),，,3ml/kg,，提高,Hb 10g/L,。先反复输注使,Hb,达,120150g/L,，然后,1015ml/kg.,次，,34,周一次，维持,Hb90100g/L,。,危险性：继发性铁负荷增多症：,1ml,全血含,0.5mg,铁。,输血相关性疾病：丙型肝炎、爱滋病,正规治疗者寿命可接近正常健康人,11,岁重度地贫患儿，接受正规高量输血，生长发育接近正常同龄儿童,4,岁重度地贫患儿，特殊地贫面容，生长发育障碍，身高仅,80,公分,去铁治疗,适应症：,年龄,23,岁,已接受,1020,次以上的输血并有铁负荷过重的指征：,SF5001000ug/L,TS,完全饱和或,SI 35.8mmo/L,。,去铁胺（,deferoxamine,DF),商品名：得斯芬,与三价铁离子结合形成大分子铁胺复合物从尿及粪便中排泄。不能阻止肠道吸收铁。,指征：,SF1000ug/L,用法：,2550mg/kg.d,，皮下注射,12h,，,57d/w,。长期。,2040mg/kg,，静点或加入血液中输注。,加用维生素,C,（,200mg/d),促进铁的排泄。,脾切除术,年龄：,56,岁,适应症：脾亢；巨脾有压迫症状；需输血量明显增加者,地贫（,HbH,病）切脾效果良好，重型 地贫效果差,。,异基因造血干细胞移植（,allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,),同种异基因骨髓移植,(Allogenic Bone Marrow Transplantation,BMT),脐血干细胞移植,(Cord Blood Stem Cell Transplantation,CBSCT),外周血干细胞移植,(Peripheral Blood Stem Cell Transplantation,PBSCT,1998,年国内首例脐血干细胞移植治疗重型,地中海贫血获得成功。,基因活化治疗,应用化学药物可以增加,基因的表达或减少,基因的表达，改善地贫的症状。,药物：羟基脲、,5-,氮杂胞苷、阿糖胞苷等。,预防,人群普查,遗传咨询,婚前指导,产前诊断（基因分析法）,