治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱,能神经,壳核,（,+,）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),拟多巴胺类药,体内过程,口服吸收，,T1/2 13,小时。,肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。,多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴,1%,进入中枢。,左旋多巴,不良反应的原因。,黑色素。,COMT 3,甲氧基多巴。,蛋氨酸甲基源。,左旋多巴（,levodopa,L-dopa,）,药理作用及应用,1,、抗帕金森病,作用特点：,（,1,）对多数（75,%）患者有效，治疗初期疗效更好,（,2,）轻症及年轻患者疗效好，,（,3,）对肌肉僵直，运动困难疗效好；震颤差,（,4,）起效慢、作用持久、随用药时间延长，疗效。,对其他原因引起的,帕金森,综合症,（老年性血管硬化，脑炎后遗症和化学药物中毒性均可引起类似帕金森病 的症状，称为，其药物治疗同帕金森病）,也有效。但对吩噻嗪类等抗精神病所引起的症状无效，因为，应该用,2.,治疗肝昏迷：,使肝昏迷患者苏醒，因不能改善肝功能，作用仅是暂时的,脱羧酶,酪胺和苯乙胺,肝中,MAO,清除,菌,肠,肝功能,血浓度,脑组织,羟化酶,苯乙醇胺羟苯乙胺,拟去甲肾上腺素等递质,神经传导障碍,肝昏迷,左旋多巴,去甲肾上腺素,改善神经传导,脑内转变,食物中芳香族氨基酸,不良反应,1.,胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔,2.,心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常,3.,不自主运动，长期用药引起，适当减量。,4.,精神障碍，停药,药物相互作用,1.,维生素,B6,：多巴脱羧酶辅基,外周副作用,2.,抗精神病药：,对抗左旋多巴作用,卡比多巴,幻灯片 34,Carbidopa,:,不易通过血脑屏障。,芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。,提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。,单独基本无作用。,金刚烷胺,（,amantadine,）：抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短,。与左旋多巴合用有协同作用。,可能机制：,1.,（,+,）多巴胺释放,2.,（,-,）多巴胺再摄取,3.,（,+,）多巴胺受体,4.,（,-,）胆碱作用,司来吉兰：,（,selegiline,）,选择性单胺氧化酶,抑制药。,溴隐亭：,（,bromocriptine,）,培高利特：,（,pergolide,）,多巴胺受体激动药。,金刚烷胺（,amantadine,）,促多巴胺释放药。,胆碱受体阻断药,疗效不如左旋多巴。,用于：,1.,轻症患者,2.,不能耐受左旋多巴或禁用的患者,3.,与左旋多巴合用，,50%,进一步改善症状,4.,抗精神病药引起帕金森病,常用中枢性胆碱受体阻断药：,苯海索（,trihexyphenidyl,），又名安坦（,artane,）。,丙环定（,procyclidine,）,抗老年性痴呆药,治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆,一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，,表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失，,可分为阿尔茨海默痴呆（,AD,）、血管性痴呆（,VD,）和二者混合性痴呆。,发病机制不清楚,临床症状：,认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。,解剖基础：海马组织结构的萎缩。,功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。,药物分类,1.,胆碱酯酶抑制药,：他克林等。,2.,脑代谢激活药,：吡咯烷酮类。,3.,改善微循环药物,：麦角类衍生物。,4.,钙拮抗药,：尼莫地平等。,5.,其他,：神经营养因子等。,胆碱酯酶抑制药,药理作用及机制,1.,可逆性抑制胆碱酯酶。,2.,促进乙酰胆碱的释放。,3.,增加大脑皮质和海马的,N,受体密度。,4.,加强神经肌肉传递。,5.,抑制单胺氧化酶的活性，抑制,NMDA,和,5-HT,的摄取，促进释放。,他克林（,tacrine,）,脑发育不全、智力愚钝的患者，其血中,5-HT,含量较低。,NMDA,：,N-,甲基,-D-,天冬氨酸。,（,+,）,NMDA,受体,LTP,认知能力,记忆能力,体内过程,个体差异较大,食物明显影响其吸收,肝中代谢,T1/2 24,小时,临床应用：,与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。,不良反应：,肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良，,大剂量,胆碱综和征,女性。,抗帕金森病药,帕金森病,(Parkinsons disease,PD)又称震颤麻痹（paralysis agitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。,原发性（帕金森病）,：病因尚未阐明。,继发性（帕金森综合征）,：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。,主要症状：,静止性震颤,肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、,姿势与步态）。,严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活,不能自理,甚至卧床不起。,病因学说：,多巴胺（DA）学说（公认）,兴奋性神经毒性学说,氧自由基学说,线粒体功能障碍学说,病变部位及发病机制,基底神经节 黑质纹状体DA能神,经元变性坏死,DA（5HT、GABA）,维持机体正常运动功能,锥体外系,相互调节、动态平衡,DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）,DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病,Ach（包括组胺能神经）,（）,（,+,）,根据以上发病机制，提出PD治疗思路,增强中枢DA神经功能,阻断中枢胆碱受体,除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。,治疗帕金森病,研究进展,1、外因,：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。,2、内因变化,：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H,2,O,2,），需通过,过氧化氢酶,和,过氧化物酶,来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H,2,O,2,和O,2,在黑质部位Fe,+1,催化下生成O,2,-,和OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。,3、医源性,：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。,MPTP,MPP,+,（神经毒性）致DA神经变性坏死,且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。,MAO-B,DA,O,2,-,，,OH 加重震颤麻痹症状,MAO-B,新的治疗思路,以上氧化应激自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。,一、左旋多巴及其增效剂,左旋多巴（L-dopa),药理作用与机制,左旋多巴对大多数,PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为,显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠,症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏,捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质,量明显提高。,特点,奏效慢，用药23周后才出现体征的改,善，16个月后获得最大疗效。,对轻症及年轻患者疗效好，对重症及,年老患者疗效差。,机制,L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。,体内过程,口服后主要在小肠经主动转,运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%，,99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反,应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱,羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，,还可减少左旋多巴的用量。,临床应用,1帕金森病治疗,广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。,2肝昏迷辅助治疗,肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（伪递质）防障正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。,鱼,不良反应,大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。,1胃肠道反应,厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。,2心血管反应,部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏,1,受体所致）,3不自主异常运动,如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“,开关现象,”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。,4精神障碍,其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA受体有关。,卡比多巴（Carbidopa）,苄丝肼（benserazide）,外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。,单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一,定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。,信尼麦（sinemet,心宁美）,左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）,复方苄丝肼（美多巴，Madopar）,左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg）,联合用药主要优点,1、提高左旋多巴疗效（增效）,2、减少外周副作用,3、减少左旋多巴用量（7080%）,二、单胺氧化酶B抑制药（MAOBI）,司来吉兰（Selegiline）,为特异性MAOBI。MAO,共同参与酪胺和DA的降解。,近年研究发现：MAOB在PD的发病机制中起重要,作用。MPTP MPP,+,（神经毒性）,引起神经元变,性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在,MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病,情发展的危险因素之一。,A型（外周肠道）,B型（中枢）,MAO-B,因此，早期应用MAOBI，保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。,三、其他,金刚烷胺（amantadine）,机制：促进黑质纹状体DA神经末稍释放,DA。,溴隐亭（bromocriptine）,机制：多巴胺受体激动剂。,培高利特（pergolide）,机制：多巴胺受体激动剂（D,1,、D,2,受体），,作用比溴隐亭强10倍,四、中枢肮胆碱药,苯海索（benzhexol)，又称安坦（Artane）,机制：中枢抗胆碱作用，主要用于抗,精神病药引起的锥体外系症状,（帕金森综合症）。,帕金森病药物治疗临床评价,帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根治此,病的公认的办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能,使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但几乎皆不可能阻止本,病的自然发展。,长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内DA升高，在,MAOB催化下，产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久,用后疗效渐减的促成因素之一。所以，近年来神经科临床医师中有人主,张，在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在,应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的,疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效”，更宜严防超量。,抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经,验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。,