抑郁症的药物治疗.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抑郁症的药物治疗,抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为,2%,3%,。,抑郁症相关知识,概念：,是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心理障碍（,mood disorders,）或情感性障碍（,affective disorders,），是一组以抑郁心境自我体验为中心的综合征。,轻微抑郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头痛及背痛等等，可能被误解为其他疾病。说话少且音调低且慢、动作少且慢、严重时僵呆，但有时出现急躁行为，甚或自杀行为。,三个时期较易得到抑郁症，即,青春期后段，,中年,及,退休后,。抑郁症是一种可以治愈的疾病，,80%,至,90%,的抑郁症患者可以,通过专业治疗而痊愈,。,抑郁症病因：,1.,遗传：,50%,经常患忧郁症的人，有家族史。,2.,大脑中的神经递质失去平衡：抑郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。,3.,性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。,4.,环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定，也会引发抑郁症。,5.,饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。,6.,抑郁症可能由多种疾病造成。,抑郁症：单相型。,躁狂,-,抑郁症,（,manic-depressive disorder,）为双极情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出现。仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。,单胺学说,（,monoamine hypothesis,）：躁狂症是脑内单胺（主要指,5-HT,NA),增多或活性过高，抑郁症则是相反。,A,女士,35,岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出差错,。,自己诊断是得了,“,抑郁症,”,，,最近开始偷偷吃抗抑郁症的药物，心想：,“,今后总靠药物顶着如何是好,”,。,最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出,“,死了算了，早晚要被这个世界淘汰出局,”,。,B,高一学生,从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉的管教下，愿望很快实现。,小学、中学一直是班级和年级的学生委员，学习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。,但最近感到很苦恼，压抑得透不过气来，完全没有了自信心，甚至连独自出门办一件事的勇气都没有。,每天都象在演戏，扮演着一个,实在,不想再当下去的,“,好学生,”,。,C,大学二年级学生,对人紧张，越是面对陌生人越严重，越是做好准备的谈话越狼狈。,肢体僵硬、脸红、心跳、口吃、手颤抖。因此，不敢一个人进饭馆吃饭，不愿去学生食堂就餐。最近记忆力明显下降。,一想到将来求职和工作就害怕，惶惶不可终日。求助。,抑郁症的机制研究,1,、发病与脑内受体功能改变有关,:,即长期神经递质的异常改变，引发受体功能产生适应性（,adaptation,）改变。,2,、受体本身的数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能,甚至基因转录过程。,3,、下丘脑,垂体,肾上腺（,HPA,）轴负反馈失调,常伴有高皮质酮血症，地塞米松（,dexamethasone,）不能反馈性降低，表明郁患者,HPA,轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。,4,、海马神经元存在皮质酮受体,负反馈调节,HPA,轴,受体功能受损后，,HPA,轴变成脱抑制状态。长期应激可引发垂体、肾上腺的肥大，海马受体密度下调和海马细胞死亡。,高皮质酮血症,-,减少,5-HT,合成，降低,5-HT,神经功能。,5,、抑郁症的细胞分子机制,A,、信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起,G,蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶,AC-cAMP-PKA,信号通路活性增强,PLC-PKC,信号通路的活性降低,.,据此提出：,AC-PKA,与,PLC-PKC,信号转导平衡失调是抑郁症发病的机制,.,B,、在基因转录水平上，,cAMP,做为第二信使，它激活相应的功能蛋白,CREB,（,cAMP,反应元件蛋白），抗抑郁剂慢性用药后，海马中,CREB,的,mRNA,含量增加，脑源性神经生长因子（,BDNF,）受体,mRNA,也增加,.,药物治疗,抗抑郁药,Antidepressants,单胺学说背景,1951,年发现抗结核药,isoniazid,（异烟肼）、,iproniazid,（异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨。,1952,年发现,iproniazid,抑制,MAO,，后用于治疗抑郁症,50,年代用利血平治疗高血压，结果,25%,有抑郁状态，后证明,reserpine,是单胺排空药；,增加脑内单胺特别是,NE,和,5-HT,的药抗抑郁有效。,提出：抑郁症是脑内,NE,和,5-HT,功能降低。,5-HT,受体分类,5-HT1A,，,1B,，,1E,，,1F G,i/o,5-HT2A,，,2B,，,2C G,q/11,5-HT3A,，,3B,离子通道,5-HT4 G,s,5-HT5A,，,5B G,i/o,5-HT6 G,s,5-HT7 G,s,抗抑郁药发展概况：,（,1,）早期,MAOI isoniazid,等，现在吗氯贝胺。,（,2,）,三环抗抑郁药,，抑制,NA,和,5-HT,再摄取，效果好不良反应多（与,，,M,，,H,1,受体阻断有关,）。常用药有,imipramine,amitriptyline,doxepin,（,3,）,选择性抑制,NA,再摄取,（第二代，或四环类）。作用稍弱，但不良反应少。,mianselin(,米安色林,),，,maprotiline(,马普替林,),。,（,4,）,选择性,5-HT,摄取抑制剂,（,SSRI,，第三代）。作用好，应用面广。,氟西汀,(fluoxetine),，为抑制,NE,再摄取作用的,200,倍。不良反应少。,帕罗西汀,（,paroxetine,），对恐惧症有效，但有,M,受体阻断作用。,舍曲林,（,sertraline,），对强迫症也有效。有,DA,释放作用，可引起激动。,（,5,）新型抗抑郁药,NA,和特异,5-HT,抗抑郁药（,NASSA,）,，,促进,NA,和,5-HT,突触传导，效果好，副作用少。,米氮平,（,mitrazepine,）,促进,NA,和,5-HT,释放，阻断,5-HT,2,，,3,受体。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。,5-HT,，,NA,再摄取抑制剂,文拉法新,（,venlafaxine,）,效果类似三环类，但不影响,，,M,，,H,受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。,5-HT,2,受体拮抗剂,奈法唑酮,（,nafazodone,）,效果类似,SSRI,，但对抑郁症伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。,抗抑郁药药效的评价：,根据抗抑郁药的基本药理作用，选择神经化学、电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。,(1),单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后,突触间隙中单胺递质浓度增高。,利用体内、外的方法测定单胺及其代谢物的含量、释放和重吸收等。,采用场电位测定法，观测药物对电位的影响。,(2),长期用药后,，许多抗抑郁药可以使脑内受体，如,2,、,2,和,5-HT,2,等受体下调,用放射性配体结合法测定受体最大结合量。,目前研发的热点仍在,5-HT,受体,1,、,5-HT,1A,受体配体药物,：,以,Buspirone,为代表的,5-HT,1A,部分激动剂兼具抗抑郁和抗焦虑作用。,2,、,5-HT,1B/D,配体药物,：,5-HT,1B/D,和,5-HT,1A,受体一样，属于自调前突触受体，因此发展,5-HT,1B/D,受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂,GR127953,和反向激动剂,SB222553,、,SB224289,等,。,3,、,5-HT,2A,受体拮抗剂：,抗抑郁剂,mianserin,(,米安色林,),和,mirtazapine,(,米尔扎平,),都有,5-HT,2A,受体拮抗作用。它们可增加脑内单胺水平。一些学者试图从,5-HT,2A,受体拮抗剂中发展抗抑郁剂，在研的有,MDL100907,和兼具,5-HT,重吸收阻断作用的,YM992,等。,4,、,5-HT,2C,受体配基药物：,化合物,SD228357,、,SB-243213,在,动物模型上显示抗焦虑和抗抑郁作用，但它们属于,5-HT,2C,受体反向激动剂。,5,、其他,5-HT,受体配基药物：,Fibarerin,(BIMT-17),是一个皮层突触后,5-HT,1A,受体激动剂，兼具,5-HT,2,受体拮抗作用，在动物模型上显示抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快。,6,、目前较受瞩目的新靶点有：,P,物质,NK,1,受体、兴奋性氨基酸,NMDA,受体，此外还有,CRF,、神经肽,Y,、,GABA,受体等。其中，有人预测,P,物质,NK,1,受体拮抗剂可能是抗抑郁剂的下一个突破点。,抑郁症的研究进展,Progress of Depress,1,、单胺学说受挑战,5-HT,特异性受体激动剂和抑制剂,5-HT1A,部分激动剂,5-HT2A,受体拮抗,P,物质,NK1,受体拮抗剂,2,、作用部位不明：,皮层、边缘系统、丘脑、下丘脑、中脑,3,、作用机制：神经保护与神经再生,抑郁症抑制海马齿状回神经干细胞,/,祖细胞的增生，从而降低海马的神经发生能力。,海马,CA3,区锥体神经元萎缩死亡。,影像学究显示，海马体积缩小,。,抗抑郁药动物模型,Animal Models for Antidepressants,抑郁症动物模型,动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。,通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表现具有重要意义。,理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药物。,到目前为止，已有,20,多种方法可以用作抑郁动物模型的制备：应激模型，孤养动物模型,神经生化模型，转基因动物等。,理想的动物模型,应该对临床的有效药物及方法有较高的,特异性,，无假阳性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个星期左右）接近临床。,早期的动物模型，只起着筛选具有专一神经化学作用的抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。,但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个动物模型进行实验。,抗抑郁药研究的动物模型,(,举例,),应激模型,1.,大鼠强迫游泳实验,(forced swimming test),动物在恶劣环境下不能逃逸时，便出现行为绝望,(behavioural despair),，处于一种不动状态（,immobility,）是一种有效地评价抗抑郁药的大鼠抑郁模型。,2.,小鼠悬尾法,（,tail suspension test,）另一种行为绝望法，小鼠倒悬在实验小室内，观察,5,分钟内不动时间。抗抑郁药可减少不动时间，中枢兴奋剂在有运动兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。,.,大鼠获得性无助法,(learned helplessness),大鼠遭受无法逃避的电击以后，将其放在可以逃避电击的环境下，呈现逃避,(escape),行为障碍。,检测抗抑郁药的翻转效应,（,1,）实验装置：电击训练装置：不可逃避电击箱。,检测行为缺欠的装置：可用大鼠穿梭箱,(Shuttle box),，或使用跳台,(step down),箱。,（,2,）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱给予电击，持续,40-60,分。电击后形成的逃避行为缺欠，可持续数日甚至数周。,4-7,天给药法检测药物的作用。,.,不可予测性长期应激实验,（,chronic unpredictable stress,）,大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退、快感缺失。,（,1,）应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、倾斜,45,的饲养笼、湿笼等。,（,2,）药效测定：自发活动用开场箱（,open field box,），逃避行为用穿梭箱（,shuttle box,），快感缺失记录饮蔗糖水量。,应激和用药时间持续,3,5,周，甚至,9,周。最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。,脑损伤模型,大鼠嗅球切除模型（,olfactory bulbectomy model,）,大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为改变等。,大鼠经过,14d,左右的恢复期后可以进行实验。在恢复过程中，每日仍需抚摸动物。,测式方法,(1),开场活动试验,(2),被动回避实验：嗅球切除大鼠遭受电击次数明显多于假切除大鼠。,药物相互作用模型,是评筛具有某专一神经化学作用的抗抑郁药的药理作用，严格地讲，不应称为动物抑郁模型。用来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛。,利血平拮抗（,reserpine reversal,）,是一种囊泡再摄取抑制剂，利血平处理的动物出现上眼睑下垂、体温下降及强直症状，预先用三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂处理，能拮抗上眼睑下垂及体温下降的症状。,非药物治疗,中华精神卫生网在大众板开设,“,绿丝带关怀,”,专栏。,“,绿丝带,”,有挽救人的生命之意，它的含义是,:,关注精神卫生,关怀心理健康。,“,绿丝带关怀,”,行动的口号是：,“,舞动绿丝带、心境更畅快。,”,