免疫调节医学知识讲座培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,概 述,一、免疫调节,(immune regulation),：,免疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分,子相,互促进和抑制,形成正负作用的网络结构,并,在遗传基因的控制下,完成免疫系统对抗原的,识别和应答。,概 述,一、免疫调节,(immune regulation),：,免疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分,子相,互促进和抑制,形成正负作用的网络结构,并,在遗传基因的控制下,完成免疫系统对抗原的,识别和应答。,概 述,二、,免疫调节的执行者,免疫系统,具有感知及调节的能力，并从,免疫应答过程中的多个环节进行调节。,概 述,三、,免疫调节的功能,使免疫应答适度，维持机体内环境稳定，若,调节机制失控或异常，有可能导致免疫性疾病的,发生。,不仅决定了免疫应答的发生，而,且也决定其反应的强弱。,第一节,免疫调节是免疫系统,本身具有的功能,1.,感知与调节,正向调节,负向调节,免疫系统,免疫调节,免疫强度,感知,Ag,因素、参,与应答的,成分，,以及这些因素在,质和量上的变化,感知是启动调节的前提基础。,感知和调节由免疫系统自行实施，,可以不依赖外界的力量。,50,60,70,免疫后天数,抗 原,对,照,组,实,验,组,对照组,实验组,抗,体,滴,度,45,天后测血,清中,Ab,滴度,第,55,家兔与未免,疫兔作血清交换,交换血清,动物血清交换试验揭示：人为,降低,或,提高,体内,特异性,Ab,的数量，可使该动物产生同类,Ab,的能,力,增强,或,下降,，说明机体可感知自身,Ab,浓度的,变化，并自行启动调节机制。,异己抗原,免疫调节,应答和调节各司其职,负反馈调节,是免疫调节的主流,2.,应答与调节,免疫应答,抗原清除,免疫系统,3.,调节与干预,免疫调节,是指免疫系统对免疫应答的,自然调节,过程。,免疫干预,是人为地,剔除、增添和改变其中某些,环节,。,干预正常免疫应答途径,免疫干预,变革免疫调节途径,4.,调节与疾病,关系非常密切,免疫调节失误或是不到位,全身或局部免疫异,常，引起或加剧诸如自身免疫性疾病、过敏、,持续感染或肿瘤等。,免疫系统对自身应答的感知和实施反馈调节是一,个远未阐明的问题，是一个需着力探究的领域。,第二节 固有免疫应答的调节,NF-B,MAPK,一、炎症因子分泌的反馈调节,TLR,PAMP,炎症因子,正常：,清除感染,炎症反应,异常：,局部或全身疾病,TLR,PAMP,PI3K,激活,PIP3,磷酸化,NF-B,MAPK,PKB,活化,ASK1,活化,双时相负向调节,TLR,介导的炎症反应,效应期,特点：维持适当的反应强度,耐受期,特点：无反应性,早 期,效应期,晚 期,耐受期,二、,SOCS,蛋白,调控细胞因子的分泌,细胞因子信号转导抑制蛋白,（,suppressors of cytokine signaling,，,SOCS,）,Jak-STAT,是,CKR,信号转导中常见,的信号分子,CK,STAT,磷酸化,核转位,Jak,激酶活化,CKR,STAT,二聚体,基因转录,1,、,SOCS,家族的负反馈调节,SOCS,通过阻抑信号转导对细胞因子的生物学,效应实施反馈调节,Cks-CKR,受体分子成簇,蛋白酪氨酸激酶,Jak,发生相互磷酸化而,激活,受体胞质部分,酪氨酸（,Y,）,pY,招募转录因子,STAT,STAT,磷酸化,STAT,转位至胞核,启动,基因转录,；,SOCS,被,激活,SOCS,蛋白与,Jak,及胞质中受体活性,部位结合,蛋白质泛素化降解,SOCS,蛋白,抑制,Jak,及,STAT,活性,CIS,SOCS1,SOCS3,SOCS2,N,端带有激酶抑制区,高亲和力结合,Jak,Jak,失活,2,、泛素,-,蛋白酶体,系统的负反馈调节,SOCS,同时启动泛素,-,蛋白酶体系统,Jak,蛋白降解,泛素,(ubiquitin,，,Ub):,76,个氨基残基组成的小分子多肽，可以以,共价结合的方式与蛋白质的赖氨酸相连。蛋白质一旦接有泛,素，称为发生,泛素化,(ubiquitination),。泛素化在,ATP,的参与下,被三种酶依序催化，形成,蛋白质,与一条,泛素聚合链,相结合,的复,合结构，进入,蛋白酶体,，然后降解为,肽段,。,特点：,1,、调节过程十分精密,2,、有时相差异,SOCS,激,细胞因子发挥生物学活性,活，启动反馈调节,三、补体调节蛋白对补体效应的调节,调节蛋白,功能,C1,抑制物（,C1INH,）,抑制,C1r,、,C1s,、,MASP,活性，阻断,C4b2a,形成,C4bp,抑制,C4b2a,、,抑制,C4b2a3b,形成与活性,I,因子,抑制,C4b2a,、,C3bBb,、,C4b2a3b,、,C3bBb3b,形成与活性,H,因子,抑制,C3bBb,、,C3bBb3b,形成与活性,P,因子,稳定,C3bBb,S,蛋白,抑制,MAC,形成,群集素,抑制,MAC,形成,CR1,抑制,C4b2a,、,C3bBb,、,C4b2a3b,、,C3bBb3b,形成与活性,DAF,抑制,C4b2a,、,C3bBb,、,C4b2a3b,、,C3bBb3b,形成与活性,MCP,MIRL/CD59,抑制,MAC,形成,抑制,C4b2a,、,C3bBb,、,C4b2a3b,、,C3bBb3b,形成与活性,C8bp,抑制,MAC,形成,第三节 抑制性受体介导的免疫调节,一、免疫细胞激活信号的调控,(,一,),信号转导中的两类功能相反的分子,PTK:,蛋白酪氨酸激酶,PTP:,蛋白酪氨酸磷酸酶,使蛋白质分子上酪氨酸,残基发生,磷酸化,抑制信号转导,将磷酸化酪氨酸分子上的,磷酸根去除（,脱磷酸化,）,启动信号转导,酪氨酸激酶（,PTK,）,酪氨酸磷酸酶（,PTP,）,蛋白质磷酸化和脱磷酸化可以相互转化，,分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。,游离于胞浆中的,PTK,和,PTP,要行使功能，必须被招,募到胞膜内侧，并聚集在受体跨膜分子附近。,Y,pY,结合含,SH2,结构域,的,PTK,和,PTP,招募到膜内侧,IT,A,M,IT,I,M,(,二,),免疫细胞活化中存在两类功能相反的受体,1,、激活性受体：胞内段带有,ITAM,ITAM,:,免疫受体酪氨酸激活模体,2,、抑制性受体：胞内段带有,ITIM,ITIM:,免疫受体酪氨,酸抑制模体,激活性免疫受体,ITAM,酪氨酸残基磷酸化,（,YpY,）,招募,PTK,启动,激活信号转导,抑制性免疫受体,ITIM,酪氨酸残基磷酸化,（,YpY,）,招募,PTP,终止,激活信号转导,3,、免疫受体活化特征,PTP,的招募与激活一般在免疫细胞行,使功能活化之后。,1),保证正向信号能充分发挥作用,(,免疫,细胞正常活化并行使功能,),。,2)IR,通过负向信号保持适度的时空范畴。,免疫细胞表面激活或抑制性受体的调节作用,抑制性受体要发,挥负调节作用，,需要和激活性受,体同时被交联,二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节,(,一,),共信号分子对,T,细胞的反馈调节,T,细胞活化受双信号刺激,上页,下页,返回,退出,上页,下页,返回,退出,共刺激分子,CTLA-4,的诱导表达和对,T,细胞活化的反馈性调节,识别信号（第一信号）,：,TCR,与抗原肽,-MHC,结合,激活信号（第二信号）,：,CD28,带有,ITAM,，与,B7,分子结合，提供激活信号。,抑制信号,*CTLA-4,带有,ITIM,，与,B7,分子结合，提供抑制信号。,*PD-1,与,PD-L1/PD-L2,（,B7-H1/B7-H2,）分子结合，,提供抑制信号。,抑制已活化,T,细胞的增殖,应用,CTLA-4,和抗,CTLA-4,抗体进行免疫干预,（抑制或增强特异性,T,细胞活性），已在器,官移,植和自身免疫病防治以及抗肿瘤中初见成效。,活化,T-,CTLA-4,B7,-APC,2.B,细胞通过,FcR-B,（,CD32,）对体液免疫,应答的调节,BCR,(mIgM),激活性受体：,BCR,复合物,Ig/Ig,(,含有,ITAM),B,抑制性受体：,FcR-B,机理：,FcR-B,与,BCR,发生交联,识别并结合,BCR,BCR-Ab,Fc,段结合,B,细胞表面的,Fc,受体,与,BCR,结合,Ag-Ab,复合物,Fc,段结合,B,细胞表面的,Fc,受体,提,供,抑,制,性,信,号,上页,下页,返回,退出,KIR,KLR,ILT,HLA-,类分子、,HLA-G,HLA-E,HLA-,类分子,3,3.,杀伤细胞抑制性受体调节,NK,细胞活性,NK,细胞和某些,CD8,+,CTL,的抑制性受体胞内段,带有,ITIM,，有,3,种类型,：,杀伤细胞活化受体,KIR2DS/KIR3DS,CD94/NKG2C,NKG2D,NCR,杀伤细胞抑制受体,KIR2DL/KIR3DL,CD94/NKG2A,识别,HLA-,类分子,识别,非,HLA-,类,分子,(MIC A/B),识别,HLA-,类分子、,HLA-G,识别,HLA-E,ILT(Ig,样转录体,),识别,HLA-,类分子,3,人,NK,细胞的抑制性受体和激活性受体,上页,下页,返回,退出,自身组,HLA-,抑制受体,NK,细胞,NK,细胞,V,感染细胞、,HLA-,NCR,NK,细胞,失活,NK,细胞,活化,调节性受体对,NK,细胞杀伤效应的调节,:,织细胞,分子,活化受体,MHC,类分子表达正常或,非,肿瘤细胞,分子,NKG2D,（活化受体）,MHC,类分子,、缺失，,或结构异常,FcR-B(,抑制性受体,),与,FcR(,激活性受体,),交联，进行负调节。,4.,其他免疫细胞的调节性受体,肥大细胞：,T,细胞,：,CD94/NKG2A,为抑制性受体，,进行负调节。,免疫细胞,激活性受体,抑制性受体,B,细胞,BCR,FcR-IIB,CD22,CD72,T,细胞,TCR,CD28,CTLA-4,PD-1,KIR*,NK,细胞,NCR,，,CD16,KIR,CD94/NKG2A,肥大细胞,FcRI,FcRII-B,gp49B1,T,细胞,V9V2TC,CD94/NKG2A,*T,细胞中,KIR,仅表达于某些,CD8,+,CTL,免疫细胞的激活性受体和抑制性受体,第四节 调节性,T,细胞参与免疫调节,一、自然调节,T,细胞（,nTreg,）,表型,：,CD4,+,CD25,+,Foxp3,+,高表达,CD25,（即,IL-2R,的,链）,产生：,由,胸腺内发育成熟,后直接迁移至外周,含量,：占外周血,CD4,+,细胞的,5%10%,；,作用方式：,nTreg,抑制免疫应答,分泌,TGF-,IL-10,、,IL-35,(1),主要是直接与靶细胞接触而发挥抑制作用；,(2),表型,：,CD4,+,CD25,+,Foxp3,+,特点,：发挥,作用时须有细胞因子参与。,二、适应性调节性,T,细胞,(aTreg),（诱导性调节性,T,细胞，,iTreg,）,产生,：,初始,CD4,+,T,细胞,抗原,及其他因素（如,TGF-,）,外周,iTreg,Th3,分泌,TGF-,抑制,Th1,直接,抑,制细胞,Ir,(2)Tr1,细胞,Tr1,分泌,IL-10,、,TGF-,抑制,M,间接,抑,制细胞,Ir,iTreg,细胞分类,(1)Th3,细胞,*,CD4,+,Tr1,：,抑制炎症性自身免疫反应和诱导移植耐受。,*,CD4,+,Th3,：,口服耐受和黏膜免疫中发挥作用。,两类调节性,T,细胞的分化及效应特点,两类主要调节性,T,细胞,特点,诱导部位,CD25,表达,转录,因子,Foxp3,自然调节性,T,细胞,胸腺,+,+,适应性调节性,T,细胞,外周,-/+,+,抗原特异性,自身抗原（胸腺中）组织特异性,Ag,和外来,Ag,发挥效应作用的机制 细胞接触为主,分泌,CKs,为主,功能,举例,抑制自身损伤性炎症反应,CD4,+,Tr1,和,Th3,抑制自身反应性,T,细胞应答,CD4,+,CD25,+,T,三、,Th1/Th2,亚群的调节作用,Th1,与,Th2,细胞的功能：,效应性,T,细胞,免疫调节,作用,Th1,分泌,IFN-,IL-2,TNF-,超敏反应,细胞,Ir,迟发型,(,型,),抗胞内菌感,染和抗肿瘤,(,一,)Th,细胞的效应功能,1,、,Th1,细胞的生物学活性,分,泌,2,、,Th2,细胞的生物学活性,Th2,泌,IL,-4,5,6,1,0,13,辅助,B,细胞,介,导的体液,Ir,抗胞外,菌感染,速发型,(,型,),超敏,反应,抗寄生虫感染,分,IL,-4,5,*Th1,和,Th2,互为抑,制细,胞，从而调节,机体的细胞免疫和,体液免疫应答,发挥调节作用的,Th1,和,Th2,亚群在功能上的相互拮抗,*,不同,T,细胞亚群,在不同微环境和病理生理,状态下,分别发挥正、负免疫调节作用,形,成,T,细胞免疫调节网络。,*,通过逆转,Th,1,和,Th2,细胞（或所分泌的细胞,因子）功能，可干预某些疾病的发生或发展。,第五节 抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫,应答的免疫调节,一、抗独特型抗体与独特型网络,1,、抗体分子的抗原表位,同种型,同种异型,独特型,(1),同种型：,存在于,同种抗体分子中的,抗原表位，是同一种属所有个体,Ig,分子共有,的抗原特异性标志，为种属型标志，存在,于,Ig,C,区。,物种内抗体类别的差异,同类抗体结构的种间差异,（,2,）,同种异型,：同一种属,不同个体间,Ig,分子所具有的不,同抗原特异性标志，为个,体型标志。存在于,Ig,C,区。,（,3,）独特型（,idiotype,Id),：,即使是同一种属、,同一个体来源的抗体分子，可显示不同的免,疫原性，是每个,Ig,分子所特有的抗原特异性,标志，存在于,V,区。,当抗原对某一,独特型,进行选择,，刺激针对该独特型,的,B,克隆扩增 免疫系统感知 产生,抗独特型,抗体,(AId,或,Ab2,）,2,、独特型网络与抗原内影像,独特型分布部位,:,BCR,、,Ab,主要覆盖,CDR,，部分位于,CDR,相邻的骨架区。,Ab2(,型,):,针对,CDR,部位的独特型抗体,又称为,抗原内影像,（,antigen internal image),，可模拟,Ag,并竞争性抑,制,Ab1,与,Ag,的结合。,Ab2(,型,):,针对骨架区的独特型抗体,*,独特型网络的形成,抗原（表位）进入机体,产生抗体（,Ab1,）,Ab1,的,独特型,刺激机体,产生,抗独特型抗体,（,Ab2,）,抑制,Ab1,产生,产生抗,Ab2,抗体,(Ab3),（抗抗独特型抗体）,Ab2,、,Ab2,负反馈调节,Ab1;Ab1,、,Ab3,负反馈调节,Ab2,3,、独特型网络调控的实质是,淋巴细胞克隆,在,BCR,或,TCR,间引发的相互作用,二,、以独特型为核心的两种调控格局,1,、通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应,答,分取,Ab2(Ag,内影像,),，大量诱导,Ab1,、,Ab3,以特异,性增强对抗原的应答。主要用于抗感染免疫，特别针,对那些不宜直接对人体进行接种的病原,体。,2,、通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答,大量诱导,Ab2,以减弱或去除体内原有的,Ab1,，主要用,于防治自身免疫病。,独特性网络及利用独特性网络进行免疫干预的两种主要途径,A.,引入一部分有待清除的,Abl,，在体内大量诱导,Ab2,，通过抑制体内原有的,Abl,发挥负向调节作用，削弱机体对抗原的特异性应答；,B.,借助抗原内影像,Ab2,诱导产生,Abl/Ab3,，增强机体对,Ag,的特异性应答。,第六节 其他形式的免疫调节,活化的,CTL,、,NK,-FasL,Fas-,靶细胞,一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节,1,、,Fas,和,FasL,介导的靶细胞凋亡,靶细胞凋亡,Fas,一旦和配体,FasL,结合，可通过,Fas,分子,启动死亡信号的转导，引,起细胞一系列特,征性变化，导致细胞凋亡。,上页,下页,返回,退出,2,、活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用,活化诱导的细胞死亡,(activation-induced cell death,，,AICD),Fas,和,FasL,介导的效应细胞凋亡,Fas-,效应细胞,活化的,CTL,、,NK,-FasL,效应细胞凋亡,3,、,AICD,的失效引发临床疾病,原因：,Fas,和,FasL,基因突变。,疾病：,自身免疫性淋巴增生综合,征,（,autoimmune lymphoproliferative syndrome,，,ALPS),Fas/FasL,突变无法通过,AICD,启动细胞克隆收,缩从而引起自身免疫性淋巴细胞增生综合征,神经肽,神经递质,神经系统,各种激素,内分泌系统,免疫活性物质,细胞因子、抗体,垂体下丘脑轴,激素,二、免疫,-,内分泌,-,神经系统的调节,免疫系统,1,神经内分泌因子影响免疫应答,免疫细胞表达接受激素信号的受体,*免疫,上,调：雌激素、生长激素、甲状腺素、,胰岛素等；,*免疫,下,调：皮质类固醇、雄激素等。,2.,抗体、细胞因子作用于神经,/,内分泌系统,*神经递质,/,激素受体的抗体可与相应配,体发生竞争性结合；,*细胞因子与神经,-,内分泌系统间的调节,网络。,3.,多种细胞因子通过下丘脑,-,垂体,-,肾上腺轴线,*,刺激糖皮质激素的合成,下调,Th1,及巨,噬,细胞的活性,细胞因子分泌量下降,促肾上腺皮质激素,抗体、细胞因子与神经内分泌系统的相互作用,神经,-,内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫,系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调,节神经,-,内分泌系统。,