第九章-免疫调节细胞因子.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第九章 免疫调节,抗原竞争现象 先进入机体的抗原可抑制随后相隔,12 周进入的另一种抗原所产生的免疫应答强度。,结构相似的不同抗原之间竞争性调节,IgG 的封闭作用,2.独特型抗独特型网络调节,(1),独特型 不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V区及TCR的V区所具有特异性免疫原性，可诱导机体产生相应的抗独特性抗体（Ab2),(2)抗独特型,Ab2-抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或,Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克,隆的活化,Ab2-抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的,分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆,受体结合并使之激活，故称为抗原的内影,像（internal image）,独特性-抗独特性网络调节示意图,协同刺激分子 B7（B7.1、B7.2）,协同刺激分子受体 CD28、CTLA-4,协同刺激分子受体比较,受体 亲合性 作用 所在细胞,CD28 低 促进T活化 静止或活化的T细胞,CTLA-4 高 抑制T活化 活化T细胞表面,四、协同刺激分子与相应受体的调节,协同刺激分子与相应受体的调节,免疫偏离,当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。,Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象,称为,免疫偏离,。,（二）CD4,+,CD25,+,调节性 T 细胞的调节,CD4,+,CD25,+,Treg发挥负向免疫调节作用，主要具有维持机体免疫耐受以及控制自身免疫性疾病发生的作用。,（1）主要通过分泌 TGF-和 IL-10，抑制免疫应答。,（2）通过膜分子调节免疫应答,表面表达CTLA-4，与效应细胞上的CD28竞争结合 CD80/CD86，抑制效应细胞功能。,表达糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR），在CD4,+,CD25,+,Treg 的免疫抑制效应中发挥着重要作用。,CD25 可与效应细胞竞争结合IL-2，导使效应细胞停止增殖而抑制免疫应答。,（三）Tc细胞的调节,Tc细胞为CD8,T细胞。Tc 细胞具有杀伤靶细胞和,调节免疫应答的双重作用，分为Tc1（CTL或CD8Th1）细胞和Tc2细胞（CD8Th2）。,Tc1细胞和Tc2细胞比较,Tc细胞的调节 Tc1细胞 Tc2细胞,杀伤活性 强 弱,分泌因子 IFN-IL-4,5,10 TGF-,对Th1作用 ,对Th2作用 ,其它 MHC-I限制 抑制CD4(TCR)T细胞,（,四）T细胞,（1）分泌 IFN-、IL-2 和 IFN-增强细胞免疫应答。,（2）分泌 IL-4、5 和 6 增强体液免疫应答。,（3）分泌 IL-3 和 GM-CSF 增强骨髓的造血能力等。,二、B细胞的调节作用,1.当抗原浓度低时，B 细胞则由高亲合力的mlg（BCR）直接识别处理抗原，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原递呈无能的不足。,2.活化 B 细胞表达的协同刺激因子B7-1（CD80）与 T 细胞表达的B7-1受体（CD28）结合，调节免疫应答。,细胞因子的调节,第一节 细胞因子概述,一、细胞因子,（cytokine，CK）,的概念,由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞等多种细胞分泌的具有生物学活性的小分子多肽的统称，可调节多种细胞的生理功能。,二 细胞因子的共同特性,（一）理化特性和分泌特点,分泌型小分子糖蛋白（MW60kD),单链或双链，TNF三聚体,（1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-；,（2）二聚体：如：IL-12；,（3）三聚体：TNF。,特点,自分泌（autocrine),效应旁分泌（paracrine),内分泌（endocrine）,自分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞本身。,旁分泌：某种细胞因子主要作用于产生细胞临近的细胞。,内分泌：某些细胞因子高剂量时可以作用于全身远处的靶细胞。,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于比邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子分泌的方式,（二）细胞因子来源和产生特点,1 细胞因子产生具有多源性,（1）活化的免疫细胞,（2）基质细胞，血管内皮细胞，上皮细胞等,（3）某些肿瘤细胞，骨髓瘤细胞,2 细胞因子产生具有多向性,（1）一种细胞可分泌多种细胞因子,（2）几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因子,（3）一种细胞因子可以作用于不同的细胞,细胞因子的产生,正常细胞,如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮 细胞、内皮细胞等。,IL-1、IL-6、IL-12 和 IL-18、TNF 与 TNF受体超家族主要由巨噬细胞产生的细胞因子,（三）细胞因子的作用特点,1 发挥效应具有非特异性，无抗原特异性和MHC限制性,2 通过与其受体结合而发挥效应，微量而作用强.,3 发挥效应特性,多效性,重叠性,拮抗性,协同性,网络性,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,pleiotropy,活化、增殖、分化,增 殖,增 殖,IL-2、IL-4、IL-5,IL-4 +IL-5,B细胞,IL-4,IFN-,g,拮抗性antagonism,重叠性,redundancy,协同性,synergy,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-,g,阻断IL-4,诱导,类别转化的作用，IL-4抑制IFN-,g,B,B,B,多相性网络性效应,4 具有双重作用：,（1）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤,（2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤,三 细胞因子的主要生物学作用,1 抗感染和抗肿瘤,2 免疫调节作用,3 刺激造血细胞增殖分化,4 参与和调节炎症反应,5 其它,一、白细胞介素（interleukins，ILs）,能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的,细胞因子。,（一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子）,1.,细胞来源,主要由活化的单核巨噬细胞产生。,2.,存在形式,IL-1,和IL-1。,3.主要生物学功能,（1）局部低浓度,免疫调节：协同刺激APC和T,细胞活化，促进 B 细胞增殖和分泌抗体。,（2）大量产生,内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋,白合成；引起发热和恶病质。,（,二）IL-2（又称 T 细胞生长因子，TCGF）,1.,细胞来源,主要由T细胞产生。,2.,作用方式,以自分泌和旁分泌方式发挥效应。,3.,主要生物学功能,（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；,（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生,细胞因子，诱导LAK细胞产生；,（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；,（4）激活巨噬细胞。,IL-2诱导T细胞增殖,（三）IL-4,1.细胞来源,主要由 Th2 细胞、肥大细胞及嗜碱,性粒细胞产生。,2.,主要功能,（1）促细胞增殖、分化；,（2）诱导 IgG1 和 IgE 产生；,（3）促进 Th0 细胞向 Th2 细胞分化；,（4）抑制 Th1 细胞活化及分泌细胞因子；,（5）协同 IL-3 刺激肥大细胞增殖等。,（四）IL-6,1.细胞来源,主要由单核巨噬细胞、Th2 细胞、,血管内皮细胞、成纤维细胞产生。,2.主要功能,（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；,（2）刺激细胞增殖及 CTL 活化；,（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应；,（4）促进血细胞发育。,（五）IL-10,1.细胞来源,主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。,2.主要功能,（1）促进肥大细胞增殖；,（2）抑制 Th1细胞合成IL-2、IFN-,等细胞因子；,（3）可促进 B 细胞分化增殖。,（4）抑制 NK 细胞因子的产生。,（六）IL-12,1.细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。,2.主要功能,（1）激活和增强 NK 细胞杀伤活性及 IFN-,产生；,（2）促进 Th0 向 Th1 细胞分化，分泌 IL-2、IFN-,；,（3）可协同 IL-2 诱生LAK细胞；,（4）增强CD8,+,CTL细胞杀伤活性；,（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和 IgE 合成。,二、干扰素（interferon,IFN）,（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）,1.I型 IFN-、IFN-,（1）细胞来源,1）IFN-：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；,2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受,体）；,（2）主要诱生剂,病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。,2.II型 IFN-,（1）主要,细胞来源,活化的Th1细胞、CD8,+,CTL 和NK细胞；,（2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（,二）主要生物学活性,1.型干扰素,（1）,抗病毒和抗肿瘤,1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；,2）增强,NK,细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；,3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染,细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。,（2）免疫调节,：与型干扰素类似。,2.型干扰素,（1）免疫调节作用,（主要）,1）活化巨噬细胞；,2）促进APC(s)表达 MHC-类分子，提高抗原,提呈能力；,3）促进 MHC-类分子表达，增强 NK 细胞和CTL,细胞的杀伤活性；,4）促进B细胞分化、增殖；,（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。,摘自,Microbiology and Immunology on-line,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,IFN-,143,CD119,T细胞、NK细胞,激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞,IFN-,166,CD118,白细胞,抗病毒，促进MHC I类分子的表达,IFN-,166,CD118,成纤维细胞,抗病毒，促进MHCI类分子的表达,干扰素,病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化,干扰素受体,INF-,/,受体：广泛分布（单核、巨噬、上皮细胞和肿瘤细胞）。,INF-,受体：除红细胞外的所有细胞上,。,三、肿瘤坏死因子,（tumor necrosis factor，TNF）,根据来源和结构不同，分为：TNF-、TNF-,（一）TNF-,1.组成及分子量,:同源三聚体,51 KD。,2.细胞来源,：单核巨噬细胞（主要）；,T 细胞、NK 细胞和肥大细胞。,3.,主要功能,(1)低浓度-自分泌、旁分泌效应,1)诱导炎症反应：,使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；,刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,2)促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。,3)杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2)高浓度,内分泌效应,1）引起发热；,2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；,3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；,4）引起代谢紊乱，导致恶液质；,5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF-,又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。,1.细胞来源：激活的T细胞。,2.生物学功能：,（1）与TNF-相似，在局部发挥效应；,（2）与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,TNF-,157,CD120a,CD120b,巨噬细胞,NK细胞,T细胞,局部炎症,激活内皮细胞,TNF-,171,CD120a,CD120b,T细胞,B细胞,杀伤,激活内皮细胞,CD40L,261,CD40,T细胞,肥大细胞,B细胞激活,类别转换,FasL,278,CD95,T细胞,诱导细胞凋亡,四、集落刺激因子,（colony-stimulating factor，CSF）,（一）总述,1.概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一 细胞谱系的细胞因子的统称。,2.包括：SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,（二）分述,1.干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit,配体）,（1）存在形式：跨膜型、分泌型,（2）细胞来源：骨髓基质细胞,（3）生物学功能：,1）刺激多能造血干细胞发育；,2）刺激肥大细胞增殖。,2.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）,（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、,内皮细胞、成纤维细胞等。,（2）生物学功能：,1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；,2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。,3.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）,（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、,内皮细胞、成纤维细胞等。,（2）生物学功能：,1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；,2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存,活时间。,4.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）,(1)细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。,(2)生物学功能：,1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；,2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。,5.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）,(1)细胞来源：肾小管周围间质细胞。,(2)生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红,细胞。,6.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）,(1)细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。,(2)生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血,小板。,集落刺激因子,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,GMCSF,127,CD116,巨噬细胞,T细胞,刺激髓样单核细胞（esp树突状细胞）的增殖分化,GCSF,177/174,G-CSFR,成纤维细胞,单核细胞,刺激中性粒细胞的发育和分化,EPO,165,EPoR,肾细胞,肝细胞,刺激红细胞前体细胞的分化成熟,TPO,332,平滑肌细胞,刺激骨髓巨核细胞的分化成熟,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子（chemokines）,（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。,（二）按照半胱氨酸残基排列基序不同分亚族：,1.CXC亚族（亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开,。,（1）白细胞介素-8（IL-8）,为主要代表。,1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细,胞、成纤维细胞和巨核细胞。,2)主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反,应。,六、生长因子（growth factor，GF）,(一)包括,1.TGF-（transforming growth factor-，,转化生长因子-）；,2.EGF（epithelial growth factor，,表皮生长因子）；,3.FGF（fibroblast growth factor，,成纤维细胞生长因子）；,4.NGF（nerve growth factor，,神经生长因子）；,5.PDGF（platelet-derived growth factor，,血小板源性生长因子）；,6.VEGF（vascular endothelial cell growth factor，,血管内皮细胞生长因子）等。,诊 断,指 标,T细胞活化及功能缺陷,IL-2、IL-4、IL-5、,IFN-等,类风湿关节炎、感染性休克,TNF-（血清）,类风湿关节炎,IL-1、IL-6及TNF-（关节囊滑液）,白血病、多发性硬化、AIDS、移植排斥反应等,sIL-2R（血清）,慢性血清病、免疫复合物肾病,IL-1（血清）,细胞因子与疾病的诊断,分类,疾病,细胞因子治疗手段,补充疗法 阻断疗法,炎症反应,疱疹性角膜炎,乙型肝炎等,IFN-,类风湿性关节炎,IL-10,恶性肿瘤,肾细胞癌,黑色素瘤,IL-2,多种,肿瘤,IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、IFN-、TNF-等(转基因),自身免疫性疾病,多发性硬化症,IFN-,SLE,抗IL-6 McAb,类风湿性关节炎,IFN-、IL-1抑制剂和抗TNF-McAb,细胞因子与疾病的诊断,分类,疾病,细胞因子治疗手段,补充疗法 阻断疗法,移植排斥,骨髓移植,IL-2、IL-3、,IL-6、GM-CSF等,移植排斥,IL-10,抗IL-2受体链McAb,造血系统疾病,造血功能异常,CSFs,肾性贫血,EPO,白细胞减少,M-CSF,细胞因子与疾病的诊断和治疗,