工艺研究和中试放大.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,搅拌,搅拌是使两个或两个以上反应物获得密切接触机会的重要措施，在一定程度内，搅拌，加速了传热和传质。这样不仅可以达到加快反应速度和缩短反应时间的目的，以避免或减少由于局部浓度过大或局部温度过高而引起的某些副反应。,搅拌对于互不混合的液液相反应、液固相反应、固固相反应(熔融)以及固掖气三相反应等待别重要。在结晶、萃取等物理过程中，搅拌也很重要。,各反应所要求的搅拌器型式和搅拌速度不尽相同.若反应物料较桔稠，则搅拌器型式选挥颇为重要。有些反应一经开始，必须连续搅拌，不能停止，否则很容易发生安全事故和生产事故。如乙苯的硝化反应中，混酸是在搅拌下加入到乙苯中去的，因两者互不相溶，故搅拌效果关系很大，若突然停止搅拌，会造成安全事故。又如抗菌素发酵过程中也是不能停止搅拌的，否则将造成生产事故。,常用的搅拌器,1桨式搅拌器 桨式搅拌器是搅拌器中最简单的一种，制造简便，转速一般在20一80转min。对于液液互溶系统的混和或可溶性固体的溶解比较适用。,2框式或锚式搅拌器 框式或锚式搅拌器一般来说仍屑于桨式搅拌器的类型。主要用于不需剧烈搅拌及含有相当多的固体悬浮物或有沉淀析出的场合，但固体和液体的比重差不能太大。此类搅拌器在重氮化等反应中较为常用，其转速一般在560转min。,3推进式搅拌器 推进式搅拌器般有三片桨n/r，呈螺旋推进器形式，如轮船上的推进器。此类搅拌器用于需剧烈搅拌的反应例如，使互不相溶的液体呈乳浊状态使少量固体物质保持悬浮状态，以利反应进行。此类搅拌器转速较高、一般在300一600转m办最高可达1000转m此对于搅拌低枯度各种液体有良好效果。,4涡轮式搅拌器 涡轮式搅拌器能够最剧烈地搅拌液体，它特别适用于混和粘度相差较大约两种液体、含有较高浓度固体微粒的悬浮液、比重相差较大的两种液体或气体在液体中褐充分分散等场合，转速一般可达200一1000转m抗生素发酵车间大都采用此类搅拌器。,试验的基本方法,、,中试放大的方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法等：经验放大法主要是凭借经验通过逐级放大(实验装置。中间装置。中型装置一大型装置)来摸索反应器的特征。在药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法它也是目前药物合成科研中采用的主要方法。相似放大法主要是应用相似理论进行放大，此法有一定局限性，只适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反应过程的放大。数学模拟放大法是应用电子计算机技术的放大法，它是今后的发展方向。此外，近年来微型中间装置的发展也很迅速,即用微型小间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据，其优点是费用省，建设快。还有，国外在一般情况下不做全流程的中试放大(中间试验)，而只做流程中某一关键环节的中型试验。总之，近年来制药工业化中间试验的方法发展迅连，为加快中试放大的速度提供了良好的手段。,小型试验进行到什么阶段才能中试呢？要制定一个统一的标准是比较难的,列一些内容应该是具备的：,(1)实验室小试收率稳定，质量可靠；,(2)操作条件已经确定，产品、中间体及原料的分析方法已经制定；,(3)某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备,(4)进行过物料衡算，“三废”问题已有初步的处理方法。,(5)已提出所需原料的规格和单耗数量；,(6)已提出安全生产要求。,中试放大采用的装置可以根据反应要求、操作条件等进行选择或设计，并按照工艺流程来安装，也可以在适应性很强的多功能车间中进行。这种车间一般拥有各种规格的中、小型反应附和后处理设备，各个反应箱除装有搅拌器外，各种配管可以通蒸气、冷却水或冰盐水等，釜上还附有蒸馏装置可以进行回流(部分回流)反应或边反应边分馏或减压分馏等、因此，能够适应一些化学反应的各种不同操作要求，有的反应釜还配备有中、小型离心机等；固液混合物过滤一般采用小型移动式压滤器；此外高压反应、加氢反应、硝化反应、烃化反应、格氏反应等以及有机溶剂的回收和分馏精制也都有通用性设备。这种多功能车间可以适应多种产品的中试放大或多品种的小批量生产。在这种多功能车间中进行中试或生产，不需要强调按生产流程来布置生产设备，而是根据反应的需要来选用反应设备。,中试放大阶段的研究任务,该阶段的研究任务主要有以下十点，实践中可根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。,(一)工艺路线和单元反应操作方法的最后确定,在一股情况下，工艺路线和各步反应所采用的操作方法应当在实验室研究阶段就确定下来，但当原来选定的工艺路线和单元操作反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时就应重新选择其它路线，再按新路线进行中试放大。,I二)设备材质与型式的选择,开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考察是否合适，对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。例如含水1以下的二甲基亚矾对钢板的腐蚀作用极微，但含水达5时，则对钢板有强烈的腐蚀作用，后经多次试验，发现它对铝的腐蚀极微弱，故可向用铝板制造的容器中加入含水5左右的二甲基亚矾。,搅拌器型式与搅拌速度的考察,药物合成中的反应有很多是非均相反应，且反应热效应较大，在小型实验时，由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题表现不明显，但在放大中必须根据物料性质和反应持点，注意研究搅拌器型式和考察搅拌速度对反应的影响规律，以便选择台乎要求的搅拌器和确定适宜的搅拌转速。有时搅拌转速过快也不一定合适。例如由儿茶酚与二氯甲烷在固体氢氧化钠和含有少量水分的二甲基亚矾存在下反应的中试放大时，初时采用180转min的搅拌速度，因搅拌速度过快，反应过于激烈而发生溢料。后来经考察，将搅拌速度降至56转min并控制反应温度在90一100度，结果收率超过了小实验水平，达到90以上。,中型试制中的若干问题,在工艺条件的考察阶段中，以下问题必须注意和解决,(一)原输材料规格的过渡试验,在对所设计的或选择的工艺路线以及各步反应条件进行试验研究时，开始要使用试剂规格的原辅材料(原料、试剂、溶剂等)，这是为了排除原辅料中所含杂质的不良影响，从而保证试验结果的准确性。但是当工艺路线确定之后，在进一步考察工艺条件时，就应尽量改用以后生产上所能得到供应的原辅材料。为此，考察某些工业规格的原辅材料所含杂质对反应收率及产品质量的影响，制订原辅材料的规格标准，规定各种杂质的允许限度。,设备树质和腐蚀试验,在实验室研究阶段，大部分反应是在玻璃仪器中进行的，但在工业生产中，反应物料要接触到各种设备材质，有时某种材质对某一化学反应有极大的影响，甚至使整个反应失收。例如将对二甲苯、对硝基甲苯等苯环上的甲基经空气氧化成羧基(以冰醋酸为溶剂，以溴化钻为催化剂)时，必须在玻璃或铁质的容器中进行如有不锈钢存在，可使反应遭到破坏。因此必要时可先在玻璃容器中加入某种材料，以试验其对反应的影响。,另外，在研究某些腐蚀性物料对设备材质的腐蚀情况时，需要进行腐蚀性实验，以便为选择生产设备提供数据。,反应条件限度试验,通过上述工艺研究，可以找到最适合的工艺条件(如温度、压强、PH等)，它们往往不是一个单一的点，而是一个许可范围。有些反应对工艺条件要求很严，超过一定限度以后，就要造成重大损失，甚至发生安全事故。在这种情况下，应该进行工艺条件的限度试验，有意识地安排一些破坏性实验，以便更全面地掌握该反应的规律，为确保安全和正常生产提供数据。,原辅材料、中间体及新产品质量的分析方法研究,在药物的工艺研究中，有许多原辅材料，特别是中间体和新产品均无现成的分析方法。为此，必须开展这方面的分袄方法研究，以便制订出准确可靠而又简便易行的检验方法。,反应后处理方法的研究,一般说来，反应的后处理系指从化学反应结束直到取得本步反应的产物的整个过程而言这里不仅包括从反应混合初中分离得到目的物，而且也包括母液的处理等。后处理的化学反应较少(如中和等)，而多数为化工单元操作，应认真对待。,在合成药物生产中，有的合成步骤与化学反应不多，然而后处理的步骤与工序却很多，而且较为复杂。搞好反应的后处理对于提高反应的收率、保证药品质量、减轻劳动强度和提高劳动生产率都具有非常重要的意义。为此，必须重视后处理方法的研究。,后处理方法随反应的性质不同而异，但在研究此问题时，首先应摸清反应产物系统中可能存在的物质种类、组成和数量等(这可通过反应产物的分离和分析化验等工作加以解决)，在此基础上，找出它们性质之间的差异，尤其是主产物或反应目的物区别于其它物质的持征，然后，通过实验拟订反应产物的后处理方法。在研究与制订后处理方法时，还必须考虑简化工艺操作的可能性，并尽量采用新工艺、新技术和新设备，以提高劳动生产率，降低成本。,还必须指出，在对整个工艺条件的试验研究中，应注意培养工人熟练的操作技术和严谨细致的工作作风，操作误差不能超过一定范围(一般在215)，以保证实验数据和结果的准确性。,