第17章--治疗中枢退行性疾病药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中枢神经系统退行性疾病,一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。,病理上可见,脑和(或)脊,髓发生神经,元退行变性、丢失。,中枢神经系统退行性疾病,主要疾病：,帕金森病,（Parkinsons disease,PD）,阿尔茨海默病,（Alzheimers disease,AD,亨廷顿病(Huntington disease，HD),肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）,病因和发病机制,本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，,有关假说：,兴奋毒性（excitotoxicity）,细胞凋亡（apoptosis）,氧化应激（oxidative stress）,帕金森病在欧美国家发病率高达50人/1万人，,在我国患病率近年呈逐年增加趋势。到目前,为止，人们对PD的病因仍缺乏深入的了解，,因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研,制理想的治疗药物。,如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。,帕金森病,表现：静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓、共济失调、,姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状,多巴胺缺失学说,PD,病因学说,帕金森病是由于多巴胺能神经（抑制运动神经）功能减弱，胆碱能神经（兴奋运动神经）功能相对加强所致。,发病机制,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动机能,DA（,）,Ach（,）,多巴胺能神经,PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine,DA)减少所致，而纹状体内DA的减少主要是由于黑质神经元受损变性所致。,PD发病机制,纹状体,黑质,发病机制,DA,DA,Ach,Ach,正常人,帕金森病人,黑质多巴胺能神经变性原因？,DA氧化应激自由基学说,正常情况下,DA H,2,O,2,清除,代谢,抗氧化系统,病理情况下,氧化应激,抗氧化系统失调,DA,大量的,H,2,O,2,生成了大量的氧自由基,氧化黑质神经元脂质,黑质神经元坏死、变性,帕金森病是由于多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对加强所致。治疗药物主要是：,1 拟多巴胺类药物,2 中枢抗胆碱药,抗帕金森病药,一、拟多巴胺药,：,（一）多巴胺前体药,左旋多巴 Levodopa,（二）左旋多巴 增效药,卡比多巴 Carbidopa,（三）,多巴胺受体激动剂,溴隐亭 Bromocriptine,利修来得 Lisuride,培高利特 Pergolide,（四）促多巴胺释放药,金刚烷胺 Amantadine,二、中枢抗胆碱药：,苯海索 Benzhexol,苯扎托品 Benzatropine,左旋多巴 Levodopa,L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由,酪氨酸羟化酶,催化左旋酪氨酸生成。,药理作用及应用,L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。,应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和淡漠的症状改善，关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量显著改善。,药理作用及应用,L-dopa的作用具有以下特点：,奏效慢，用药2,3周后才出现体征的改善，1 6个月后才获得最大疗效。,对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。,作用机制,L-dopa在脑内转变成DA，补充了纹状体中,DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能。,问题：为什么不能直接补充DA？,治疗应用,L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者,改善：运动障碍和肌肉强直，震颤，步态不协调,面部无表情，流涎，,使患者精神活力增加，情绪好转，增加对周围事物和家庭的乐趣；,思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善。,对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，,因为它们直接阻断了多巴胺受体。,治疗应用,应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。,然而长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25患者仍可获得良好效果。,据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。,左旋多巴 多巴胺 终止作用,脱羧酶,摄取,MAO,COMT,仅1%左旋多巴进入CNS,多巴胺不能通过血脑屏障不良反应,与芳香族氨基酸竞争转运系统影响生物利用度,体内过程,不良反应,一、早期反应,1胃肠道反应：,厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等,机理：由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。,可用D2受体阻断剂多潘立酮治疗。,2.心血管反应：,直立性低血压，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。可用,受体阻断剂治疗。,不良反应,二、长期反应,1.运动过多症,由于大量长期服用左旋多巴，导致多巴胺受体兴奋，患者出现手舞足蹈现象。,2,异常不随意运动,：,“开一关”现象，即患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动。,3精神障碍：,引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等。,药物相互作用,1VitB,6,（脱羧酶辅基）可增加 L-dopa 外周副作用,2,非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用,3抗精神病药能对抗L-dopa 作用,卡比多巴（Carbidopa）,抑制L-dopa在外周的脱羧,血L-dopa,脑组织L-dopa,脑组织DA,Dopa脱羧酶抑制剂,特点：,单用无效，,与L-Dopa,合用疗效,司来吉兰 Selegiline,是选择性极高的MAO-B抑制剂，可选择性抑制中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。,本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。,二、中枢抗胆碱药,在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置。,抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。,抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。,抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。,苯海索 Benzhexol（,安坦）,口服易从胃肠道吸收。,通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用,抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。,不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。,本品对PD疗效不明显，副作用多现已少用。,苯扎托品 Benzatropine（,苄托品）,作用近似阿托品，具有抗胆碱作用。,有抗组胺和局部麻醉作用，,对大脑皮质运动有抑制作用。,用于治疗PD和药物引起的PD症状，,外周副反应轻。,第二节 治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆,原发性痴呆（,阿尔茨海默病,AD,）,血管性痴呆,（VD）,了解一下阿尔茨海默病,一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。,表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失,阿尔茨海默病表现为认知功能障碍，其基,础是胆碱能神经兴奋传递障碍，乙酰胆碱,受体变性，神经元数目减少等。故目前主,要治疗原则是增加中枢胆碱能神经功能，,其中胆碱酯酶抑制药的效果比较肯定。,一、胆碱酯酶抑制药,他克林,1 本品脂溶性高，易进入中枢系统。,2 可抑制中枢胆碱酯酶活性，促进机体对葡萄糖的利用，改善多种原因引起的动物学习记忆能力下降。,3 目前治疗,AD,最有效的药物。,4 不良反应较大，如肝毒性。,多奈哌齐,Rivastigmine,加兰他敏,石杉碱甲,二、M受体激动剂,占诺美林,Sabcomedine,