第八章-骨质疏松症的临床治疗课件.ppt

Click to Edit Master Title Style,Version 10.0,*,Click to Edit Master Title Style,Click to Edit Master Text Styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Version 10.0,Click to Edit Master Title Style,Click to Edit Master Text Styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Version 10.0,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足,骨质疏松症高危患者的非药物治疗,预防和治疗骨质疏松症的药物,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足,骨质疏松症高危患者的非药物治疗,预防和治疗骨质疏松症的药物,诊断,药物,临床工作建议,3,骨质疏松症的相关进展,C,4,骨质疏松症的相关进展,:,诊断,普通,X,线平片,1963:SPA,前臂,1983:DPA,第一台中轴骨密度测量仪,1987:DXA,目前的诊断,“,金标准”,1995-2000:,美国,DXA,检测中心从,750,个增加到,10,000,个,C,骨质疏松症的相关进展,药物,FDA,批准的药物,1984:,雌激素,1986:,降钙素,(,皮下）,1995:,双膦酸盐,鼻喷降钙素,1999:,雷诺昔芬,2000:,利噻膦酸盐,2002:,特立帕泰,(PTH teriparatide,）,2005:,依班膦酸盐,(IV 2006),2007:,唑来膦酸,2010,：德诺萨博（,Denosumab,）,5,USA,尽管骨质疏松症的诊断和治疗有了很大发展，但是很多骨质疏松症患者并没有得到诊断和治疗：,甚至已经发生了骨折的患者,8,文献回顾,:,脆性骨折后的骨质疏松症治疗,37,篇文章,1/94-1/03,治疗,钙剂,8-62%(,平均,18%),HRT 0.5-55%(,平均,10%),SERM 10%),Elliot-Gibson,Osteoporos Int,2004;15:767-778,9,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足,骨质疏松症高危患者的非药物治疗,预防和治疗骨质疏松症的药物,骨质疏松症的治疗目标,降低骨折风险,稳定或增加骨量,维持或改善骨质量,预防跌倒,骨折处理,缓解疼痛,稳定骨折，解剖复位,处理并发症,最大程度恢复肢体功能,心理支持,非药物与药物治疗,非药物治疗,钙,维生素,D,锻炼,预防摔倒,髋部护垫,椎体加固,药物治疗,批准的药物,联合治疗,其它药物,治疗指南,非药物治疗,NOF,建议,摄入充足的钙剂和维生素,D,钙：最少1200,mg/,天,维生素,D：,最少800-1000,IU/,天,有规律的负重和肌肉强度锻炼,不吸烟，不酗酒,预防摔倒,National Osteoporosis Foundation.2008.,14,钙补充可以减少骨丢失并降低骨折风险,A Meta-Analysis,钙或钙加维生素,D,BMD:,降低骨丢失率,23,个临床试验,(n=41,419),髋部,:,减少骨丢失,0.54%(0.35-0.73%,p 0.0001),椎体,:,减少骨丢失,1.19%(0.76-1.61%,p 0.0001),骨折,:,降低骨折风险,17,个临床试验,(n=52,625),RR 0.88(CI 0.83-0.95,p=0.0004),钙补充在,1200,毫克以上并维生素,D800,国际单位以上人群疗效最好,Tang BM et al,Lancet.,2007;370(9588):657,15,WHI:,钙,/,维生素,D,36,282,名,50-70,岁的女性,平均随访,7,年,1000 mg,钙,+400 IU,维生素,D,3,与安慰剂组,安慰机组自行补充最高,1000 mg,的钙和维生素,D 600 IU,每天,50%,以上的人正在服用激素治疗,有些人在服用双膦酸盐或降钙素,骨密度检测,服用钙加,D,组的髋部,BMD,高出,1.06%(p 80%,的能坚持服,Ca/Vit D),髋部骨折,HR 0.71(CI 0.52-0.97),Jackson RD et al,N Engl J Med,.2006;354(7):669,钙会增加血管疾病的风险吗,?,钙补充与心血管意外事件,荟萃分析报告钙补充会增加心梗和心血管事件的风险,(Bolland,et.al,BMJ 2010),WHI,的再分析数据中的,16,718,名妇女,(46%),在,WHI,发现临床心梗和心血管事件复发时，并没有服用钙,HR 1.16(CI 1.01-1.34)p=0.04,其他的,8,个分析数据和,WHI,数据,28,072,病人,(8,个临床试验和,WHI,亚组,),钙组，钙加,D,组，与安慰剂组,心血管事件,(,心梗或中风,),HR=1.15(1.03-1.27)p=0.009,17,Bolland MJ et al.BMJ 2011;342:d2040,2010,钙补充的建议,IOM,报告,RDA(mg),上限,(mg),9-18(,男孩,/,女孩,)13003000,女性,（,19-50,岁）,10002500,孕妇,没有调整,50,岁以上女性,12002000,男性,19-50,岁,10002500,男性,50-70,岁,10002000,男性,70,岁以上,12002000,18,Institute of Medicine 2011 Dietary reference intakes for calcium and,vitamin D.Washington,DC:The National Academies Press,钙：总结,19,临床证据显示补充钙可以减少骨丢失，降低骨折风险,有些研究显示补充钙可能增加心血管事件的风险,对于是否如此，专家分歧很大,钙是促进骨骼健康的最简单的第一步。但是过量可能会对健康有负面影响,20,低维生素,D,状态很普遍,日照时间少,随着年龄的增加皮肤合成能力降低,饮食摄入维生素,D,很少,Holick MF,New Engl J Med,.2007;357:266-281,维生素,D,改善肌肉功能,维生,D,缺乏是老年人普遍存在的情况，它会导致肌肉无力，行走不稳，甚至摔倒,对这些人群使用维生素,D,治疗可以：,增加肌肉强度,增加行走的稳定性,减少摔倒和髋部骨折,Janssen HCJP,et al.,Am J Clin Nutr,.2002;75:611.(review),2010 IOM,报告,:,关于维生素,D,通常每个人的总,25-OH vitamin D,水平在,20 ng/mL,以上,但是,20 ng/mL,是否能对骨折有好处，还没有定论,在,20-50 ng/mL,之间是安全的,RDA,覆盖了,97.5%,的人群,0-12,月,400 IU,每日,1-70,岁,600 IU,每日,70,岁以上,800 IU,每日,22,Institute of Medicine,2011 Dietary reference intakes for calcium and,vitamin D.Washington,DC:The National Academies Press,“,对大多数患者适当而安全的范围应该是,75-125 nmol/L,（,30-50ng/ml)”,“,很多患者,每日服用维生素,D1000-2000 IU,才能维持总,25(OH)D,水平在,30 ng/mL(75 nmol/L),以上。,”,“,迄今为止，应该有一个适合临床医生对任一个患者都适用的维生素,D,补充建议,。”,的反应,专家对现有数据的综述得出不同的结论,每日补充维生素,D,的建议,600-800 IU,600-800 IU,1,500-2,000 IU,800-1000 IU,锻炼可以稳定或增加绝经后妇女的,BMD,18,个临床研究的系统性回顾,有氧负重抗力锻炼可以有效增加脊椎,BMD,行走改善髋部,BMD,上述研究结果仅供参考,Bonaiuti D,et al.,The Cochrane Library,.2003;(3):AB000333.,锻炼可以降低髋部骨折风险,0,20,40,60,80,100,120,140,23.9,活动,小时,/,周,髋部骨折率,/100,，,000,妇女每年,Feskanich D,et al.,JAMA,.2002;288:2300.,一项护理研究中对61,200绝经后妇女进行每两年一次问卷的11年研究,每周每增加3小时活动，髋部骨折风险降低6%（,P0.001）,预防摔倒,纠正视力和听力受损,合理用药,浴室、卫生间使用扶手和防滑垫,避免使用可以移动的地毯,电线和电话线应在隐蔽处,保持行走区域的无障碍,卧室和浴室应用夜灯,有台阶和楼梯处安装扶手,必要时，使用行走帮助器,锻炼能增加肌肉强度和平衡能力（太极）,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足,骨质疏松症高危患者的非药物治疗,预防和治疗骨质疏松症的药物,FDA,批准的药物,药,绝经后骨质疏松症,糖皮质激素性骨质疏松症,男性骨质疏松症,预防,治疗,预防,治疗,雌激素,降钙素,阿仑膦酸钠,利噻膦酸钠,依班膦酸钠,唑来膦酸,雷诺昔芬,Denosumab,特立帕泰,local,雌激素,分类：抗骨吸收，激素,BMD：,维持和增加绝经早期妇女的,BMD,骨转换标志物：下降,骨折,降低脊椎、髋部和非椎体骨折,骨外作用,缓解雌激素缺乏症状,增加乳腺癌、深静脉血栓、冠心病、中风风险,对于无保护的子宫其子宫内膜癌风险增加,降低直肠癌风险,FDA,的建议,批准雌激素用于预防绝经后骨质疏松症（,PMO）,“,当有骨质疏松症的风险存在的绝经后妇女,在非雌激素治疗药物慎用时,可处方雌激素预防,PMO,。”,Package Insert Premarin,ET/EPT,增加绝经后妇女的,BMD,875,名45-64岁的健康绝经妇女的雌激素/孕激素（,PEPI）,试验,The Writing Group for the PEPI Trial.,JAMA,.1996;276:1389.,脊椎,髋部,WHI,研究中，,E+P,预防骨折,0.00,0.50,1.00,1.50,2.00,2.50,脊椎,髋,前臂,总体,每年骨折病人的百分比（%）,安慰剂,E+P,Writing Group for the Womens Health Initiative.,JAMA,.2002;288:321.,Cauley JA,et al.,JAMA,.2003;290:1729.,35%,33%,29%,24%,95%,置信限有显著差异,总的来说，没有纯益处，即使对于骨折高危患者,35,2010,北美绝经学会指南,某些雌激素批准由于预防绝经后骨质疏松症，但不是治疗,下列网站可以发现用于预防骨质疏松症的药物,,www.menopause.org/edumaterials/otcharts.pdf,当下列情况时，可以长期处方雌激素用于没有绝经症状骨量减少的妇女，以预防进一步骨丢失，降低骨折风险,:,没有其他合适的药物,或者,没有显著的副反应,或者,当应用雌激素的好处大于风险时,应该治疗多久，尚没有定论,在绝经早期的疗效最好,停药后，会出现显著的骨丢失,USA,NAMS Position Statement.,Menopause,.2010;17(2),242-255.,雷诺昔酚（,Raloxifene),分类：抗骨吸收，选择性雌激素受体调节剂,(SERM),BMD：,增加椎体和髋部,BMD,骨转换标志物：下降,骨折：降低椎体骨折风险，对髋部和非椎体骨折风险的疗效尚未被证实,骨外作用：降低乳腺癌风险,;,不减少潮热、深静脉血栓（,VTE）,风险；小腿痉挛,;,不刺激子宫内膜,雷诺昔酚增加,BMD,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,椎体,股骨颈,36,个月时平均,BMD,变化（%）,安慰剂,Raloxifene 60,mg/day,Ettinger B,et al.,JAMA,.1999;282:637.,705名31-80岁绝经后骨质疏松症妇女接受雷诺昔芬多结果分析的3年随机临床研究（,MORE）,P,0.001,P,0.001,雷诺昔酚降低椎体骨折风险,Ettinger B,et al.,JAMA,.1999;282:637.,7,705,名31-80岁绝经后骨质疏松症妇女接受雷诺昔芬多结果分析的3年随机临床研究（,MORE）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,无椎体骨折的患者,有椎体骨折史的患者,新发生椎体骨折的患者（,%,）,安慰剂,60,mg/day,50%,30%,非椎体骨折无显著下降,C,降钙素鼻喷剂,分类：抗骨吸收，生物制剂,BMD：,轻度增加,骨转换标志物：下降,骨折,降低椎体骨折风险，对髋部和其它非脊椎骨折的疗效未被证实,骨外作用,止痛,偶有鼻腔刺激、罕见鼻出血,尚无已知的药物相互作用,鼻喷降钙素和最小,BMD,变化,PROOF,试验：预防再发骨质疏松性骨折,1255名年龄68岁的存在1-5次椎体骨折的5年研究,Chesnut CH III,et al.,Am J Med,.2000;109:267.,治疗组与安慰剂相比脊椎,BMD,无显著差异,鼻喷降钙素降低椎体骨折风险,PROOF,试验：预防再发骨质疏松性骨折,1255位妇女平均年龄68岁 1-5次脊椎骨折5年研究,Chesnut CH III,et al.,Am J Med,.2000;109:267.,非椎体和髋部骨折无显著下降,36%,P,0.05,双膦酸盐：阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、依班膦酸钠、唑来膦酸,分类：抗骨吸收,BMD:,增加各部位的,BMD,骨转换标志物：下降,骨折：降低骨折风险,骨外作用,需特定剂量,不同间歇用药方法,偶有,GI,刺激,少见：肌肉骨骼疼痛,极罕见,:,低钙血症、下颌骨坏死、不典型股骨骨折,阿仑膦酸钠增加,BMD,-2,0,2,4,6,8,10,脊椎,股骨颈,全身,36,个月对,BMD,平均变化率,%,安慰剂,10,mg/day,Liberman UA,et al,.,N Engl J Med,.1995;333:1437.,平均年龄64岁的994名绝经后骨质疏松妇女（,T-2.5）,的3年随机研究,P,0.001 for all comparisons,阿仑膦酸钠降低椎体、髋部和非椎体骨折,Black DM,et al.,J Clin Endocrinol Metab,.2000;85:4118.,对,FIT-,和,FIT-,的3658名绝经后骨质疏松妇女的3-4年的数据进行了,Posthoc,分析（,VF,或,FN-2.5,的发病率使用,NHANES,参考数据库）,RR=0.52 P0.001,RR=0.47,P,=0.005,RR=0.73,P,0.001,利噻膦酸盐增加,BMD,-2.0,-1.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,脊椎,股骨颈,脊椎,股骨颈,36,个月平均,BMD,变化.,安慰剂,5,mg/day,VERT-NA：2458,名至少有2处,VF,S,或1个,VF,是,T,值小于-2.0的妇女的3年随机研究,VERT-MN：1226,名至少有2,VF,S,的妇女的3年随机临床研究,Harris ST,et al.,JAMA,.1999;282:1344.,Reginster J-Y,et al.,Osteoporos Int,.2000;11:83.,VERT-NA,VERT-MN,RCT=,随机临床研究,利噻膦酸盐降低椎体、非椎体和髋部骨折,Harris ST,et al.,JAMA,.1999;282:1344.,RR=0.59,RR=0.60,VERT-NA:,3年随机研究2458名至少有2个,VF,S,或1个,VF,S,是,T,值小于-2.0的妇女,McClung MR,et al.,N Engl J Med,.2001;344:333,.,HIP:3,年随机研究9331名患绝经后骨质疏松症或髋部骨折危险因素的老年妇女,RR=0.70,依班膦酸盐增加,BMD,-1.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,脊椎,股骨颈,36,个月时,BMD,的变化百分比,安慰剂,伊班膦酸钠,2.5 mg/d,年龄55-80岁2946名绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究,P,0.001,P,0.001,Chestnut CH et al.,JBMR,2004,1241-1249,依班膦酸盐降低椎体骨折,Chestnut CH et al.,JBMR,2004,1241-1249,2946名55-80岁绝经后骨质疏松症妇女的3年随机临床研究,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,新脊椎骨折发生的,%,安慰剂,2.5,mg/day,62%,对于非椎体骨折无显著降低,49,唑来膦酸增加,BMD,P,0.001,P,0.001,7765名平均年龄73岁的绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究,Black DM,et al.,New Engl J Med,.2007;356:1809-1822.,-2,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,椎体,股骨颈,Mean%Change in BMD at 36 Mo.,安慰剂,唑来膦酸,50,唑来膦酸降低脊椎、髋部,和非椎体骨折,Black DM,et al.,New Engl J Med,.2007;356:1809-1822.,RR=0.30 P0.001,RR=0.59,P,=0.002,RR=0.75,P,0.001,骨折相对风险,唑来膦酸钠,vs.,安慰剂,7765名平均年龄73岁的绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究,下颌骨坏死,(ONJ),放射治疗后，颌面部骨骼暴露,8,周以上者,可能与疼痛、水肿和感染有关,大部分病例是患有癌症的患者静脉使用高剂量的双膦酸盐，而且同时使用糖皮质激素或接受化疗,口服,BP,的患者的风险是,1:10,000,到,1:100,000,人年,与,BP,使用的关系尚不清楚,在进行有创牙科治疗前停止使用,BP,是否有益还不清楚,但是有理由认为在接受择期治疗时，可以停药等待一段时间后手术可能有好处。,51,Khosla S et al.,J Bone Miner Res.,2007;22:1479,Atypical femur shaft fracture,Courtesy of Steven Petak MD,非典型股骨骨折,主要特点,(,诊断必须具备的,),部位,:,小转子远端到髁上近段发生骨折,无创或极小外力下发生的骨折,横行骨折或微斜向骨折,完全,:,贯穿通过双侧的皮质骨,不完全,:,仅单侧皮质骨,Shane E et al J Bone Miner Res 2010;25:2267-2294,Atypical femur shaft fracture,Courtesy of Steven Petak MD,非典型股骨骨折,次要特征,(,不是诊断必须的,),局部侧皮质骨骨膜反应,(,骨折或骨裂,),骨,gou,端皮质骨增厚,躯体症状,:,腹股沟或大腿钝痛,可能双侧,延迟愈合,并发症,:,类风湿性关节炎,低磷血症,维生素,D,缺乏,药物使用,:,双膦酸盐,糖皮质激素,PPIs,Shane E et al J Bone Miner Res 2010;25:2267-2294,非典型髋部骨折,病例,(n=716),与对照组,(n=3580),0,到,5,年的治疗,NS,长期治疗,(5,年以上,)2.74(1.25-6.02),典型髋部骨折,病例,(n=9723),与对照组,(n=48564),居中,(3-5,年,)0.86(0.73-1.00),长期,(5,年以上,)0.76(0.63-0.93),Park-Wyllie LY et al,JAMA,2011;305:783-789,服用双膦酸盐,5,年以上非典型股骨骨折风险增加,Adjusted OR and 95%CI,关于双膦酸盐的风险,BPs,降低,50%,的骨质疏松症相关的髋部、椎体和非椎体骨折,服用,BP,时发生的非典型转子下骨折的风险,0.2-5/10,000,人年（接受,BP,治疗的患者,1,2,）,BP,使用时间与风险,第二年,:1:50,000,第,6-8,年,:1:450-1300,1,2,BP,导致的非典型转子下骨折：,BP,预防的髋部骨折比,1:15,3,to 1:100,4,Schilcher,J NEJM 2011;364:1728-37,2.Dell R,JBMR 2010;25(Supp 1);www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c0,3.Rizzoli R,Osteoporos,Int,2011;22:373-90,4.Wang,J Bone Miner Res 2011;26:553-60,56,Denosumab,（德诺萨博,),分类,:,抗骨吸收,全人克隆抗体,机理,:,结合并抑制,RANKL,BMD:,椎体和髋部骨密度增加,骨转换标志物,:,下降,骨折,:,降低椎体、髋部和非椎体骨折,骨外相关问题,每,6,个月皮下注射,低钙血症、注射部位感染,下颌骨坏死,57,Denosumab,增加骨密度,(BMD),3-,年,RCT 7808,绝经后,60-90,岁患骨质疏松症妇女,(T,值,-2.5)23%,患有椎体骨折,(,不包括严重骨折病例,),57,Cummings,N Engl J Med,2009;3618:756-765,P,0.001,P,0.001,P,0.001,%,骨密度变化,58,Denosumab,降低骨折发生,58,3-,年,RCT 7808,名,60-90,岁患骨质疏松症的绝经后妇女,(T,值,-2.5),23%,有椎体骨折,(,除外严重骨折病例,),Cummings,N Engl J Med,2009;3618:756-765,36,个月骨折发生率,%,特立帕泰,:rhPTH(1-34),分类：促进骨形成，激素,BMD：,增加椎体和髋部,BMD,骨转换标志物：增加,骨折,降低椎体和非椎体骨折，尚无降低髋部骨折的证据,骨外问题：,动物实验大鼠有骨肉瘤发生，需每日皮下注射，需冷藏、高钙血症、小腿痉挛、头晕、昂贵，治疗年限两年。,C,特立帕泰：增加,BMD,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,椎体,全髋,桡骨近端,桡骨干,BMD,变化率（%）,安慰剂,PTH 20 mcg,Neer RM,et al.,N Engl J Med,.2001;344:1434.,1637,名绝经后骨质疏松症并有1次以上椎体骨折的妇女接受平均18个月安慰剂20,ug,或40,ug PTH（1-34）,治疗的随机临床研究,NS,NS,P,0.001,P,0.001,特立帕泰降低骨折风险,0,2,4,6,8,10,12,14,16,新发生椎体骨折患者,非椎体骨折患者,骨折患者百分比（%）,安慰剂,PTH 20 mcg,65%*,53%*,*,P,0.02,*,P,50,岁男性,7.5 mg,是,10%,是,绝经前女性和,7.5 mg,是，如有骨折史,*,FDA,批准的治疗药物,:,阿仑膦酸钠,利塞膦酸钠,唑来膦酸钠，特立帕泰,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足,骨质疏松症高危患者的非药物治疗,预防和治疗骨质疏松症的药物,