糖尿病个体化治疗讲课.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,胰岛细胞,胰岛素分泌的,刺激物,主要是葡萄糖，促进合成前胰岛素原的,mRNA,的生成，也能促进由此,mRNA,向前胰岛素原翻译的过程。,甘露醇和某些氨基酸也能刺激胰岛素的合成。,脂肪酸可增强葡萄糖对胰岛素分泌的诱导作用，肥胖者高胰岛素血症可能与此有关。酮体也有刺激胰岛素分泌作用，对预防酮症酸中毒有意义。,植物神经系统,交感神经：,受体兴奋分泌减少，,受体兴奋分泌增多，平时,受体兴奋占主导作用，故应激时，交感神经兴奋，升糖激素释放增多，血糖升高。,副交感神经：迷走神经的副交感纤维及其递质乙酰胆碱可促进胰岛素分泌，故餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素快速分泌，以调节血糖水平。,中枢神经系统与胰岛素分泌,腹内侧核交感中枢交感神经抑制胰岛素分泌。,腹外侧核副交感中枢迷走神经刺激胰岛素分泌。,升糖激素与胰岛素分泌,生长激素：,刺激胰岛增生和胰岛素分泌，但本身又有升糖作用。,糖皮质激素：,无即时效应，缺乏糖皮质激素和长期使用糖皮质激素时抑制胰岛素分泌。,儿茶酚胺：,肾上腺素与去甲肾上腺素可通过,受体抑制胰岛素分泌，异丙基肾上腺素可通过,受体刺激胰岛素的分泌。,甲状腺素：,慢性双向作用，缺乏或过量均使胰岛素分泌减少。,胰岛素分泌量,基础状态,(,血糖,3.9-6.1mmol/l,),分泌,1u/1h，,共24,u,餐后高血糖,(,三餐后）分泌,8u，,共24-26,u,低血糖时,(,血糖,1.7,mmol/l,),停止分泌,全天总量约48,u,胰岛素的代谢与清除,清除,主要在肝脏和肾脏清除,流经肝脏的胰岛素约,40%,被提取并被代谢分解。,肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为,6:3:2,半衰期,4-5分钟,胰岛素的生理作用,胰岛素是一种促进合成代谢的激素,促进：,葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖,K,+,、,Mg,+,进入细胞,肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成,抑制,糖原分解,糖异生,脂肪或蛋白质分解,酮体产生,胰岛素的其他作用,改善血压、血脂,改善内皮功能,降低,PAI-1,，改善凝血异常,抗炎,改善血管壁异常,药用胰岛素的分类,按来源分,类,胰岛素,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,猪胰岛素,牛胰岛素,半生物合成,重组,预混,速效胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,胰岛素的分类,按,作用时间分,胰 岛 素,可溶性胰岛素,锌或鱼精蛋白,悬浊液,（,NPH,）,超短效,短效,中 效,长 效,速效胰岛素,类似物,锌悬浊液:,PZI,长效,胰岛素类,似物,各种胰岛素的作用时间,正规胰岛素，30分，1-3,h，6-10 h,NPH,（中效低精蛋白锌胰岛素）,1.5h，4-12h，10-20 h,门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效），,5,10,分，40分，,4-6 h,甘精胰岛素,24 h,长效胰岛素，4-6,h，14-20h，,16-24 h,相对胰岛素作用,时间（小时）,.,Lepore M et al.Diabetes.2000;49:2142-2148,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,24,0,预混人胰岛素,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,30R,起始作用时间：,0.5,小时,最大作用时间：,2,至,8,小时,作用维持时间：,24,小时,预混人胰岛素,0 2,4 6 8 10,12 14 16,18 20,22,24,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,（小时）,50R,起始作用时间：,0.5,小时,最大作用时间：,2,至,8,小时,作用维持时间：,24,小时,糖尿病分型及病因机制的关系,伴糖尿病的遗传综合征,细胞遗传缺陷,胰岛素作用遗传缺陷,2型糖尿病,1型糖尿病,非常见免疫中介型,妊娠糖尿病,内分泌腺病,胰外分泌病,药物,感染,胰岛素分泌及/或作用不足,环境因素,遗传因素,2 型糖尿病自然病程,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素抵抗,血浆,葡萄糖,水平,相对的,细胞,功能,患糖尿病的年数,细胞功能衰竭,细胞功能,(%),Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258,0,20,40,60,80,100,-,-12,-,-10,-,-8,-,-6,-,-4,-,-2,0,2,4,6,诊断后年数,UKPDS,时间,胰岛素,分泌模式,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌,(pmol/min),正常,2,型糖尿病,Polonsky KS,et al.N Engl J Med,1996;334:777,0,胰岛素与糖尿病,与糖尿病及其并发症的发生和发展关系极为密切。,1型糖尿病：绝对缺乏，需替代。,2型糖尿病：相对缺乏机体敏感性下降，需补充。,是治疗糖尿病最为有效的方法之一。,一个国家2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的比例越高，说明这个国家糖尿病的治疗水平越高。,目前西方发达国家：4050，而我国则仅为10左右。,UKPDS:2,型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍,(,肥胖,),HbA1c,控制在,8%,以下病例,3,年 半数,6,年,35-38%,9,年,16-21%,结论：,单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对,强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,胰岛素治疗目的,理想,尚可,差,血糖,(mmol/L),空腹,非空腹,4.4,6.1,4.4,8.0,7.0,10.0,7.0,10.0,HbA,1c,(%),7.5,血压,(mmHg),130/80,140/90,140/90,BMI(kg/m,2,),男性,女性,25,24,27,26,27,26,TC(mmol/L),1.1,1.1,0.9,0.9,TG(mmol/L),1.5,2.2,2.2,LDL-C(mmol/L),4.0,胰岛素治疗目的,无糖尿病症状和体征。,防止或延缓糖尿病急、慢性并发症的发生与发展。,良好的体力及精神状态，正常的生长、生活、工作与寿命。,EASD/ADA,共识,(2006),是,a,诊断,生活方式改变和二甲双胍,HbA,1c,7%,否,是,a,+,基础胰岛素,最有效,+,磺脲类,最经济,+,格列酮类,无低血糖,HbA,1c,7%,HbA,1c,7%,HbA,1c,7%,否,是,a,否,是,a,否,是,a,+,格列酮类,b,强化胰岛素,c,+,基础胰岛素,c,+,磺脲类,b,HbA,1c,7%,HbA,1c,7%,否,否,是,a,胰岛素强化治疗,+,二甲双胍,+/,格列酮类,a,A1C,达标（,7,）前应每,3,个月检测一次,A1C,水平，以后每,6,个月检测一次,A1C,水平。,b,尽管,3,种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗。,c,详见胰岛素治疗的启动及调整法则。,+,基础,胰岛素,/,强化胰岛素,c,Diabetes Care 2006,29(8):1963-72,胰岛素治疗的适应证,1,型糖尿病,2,型糖尿病,口服药,物无效者,急性并发症或严重慢性并发症,应激情况(感染,外伤,手术等),严重疾病(如结核病),肝肾功能衰竭,妊娠,糖尿病,各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增,多,症,慢性钙化性胰腺炎等等,）,胰岛素治疗的适应证,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的,2,型糖尿病患者,口服降糖药继发失效，可予胰岛素联合治疗,对难以分型的消瘦患者（,BMI18.5kg/m,2,),，考虑使用胰岛素治疗,胰岛素治疗的要点,补充基础胰岛素还是餐时胰岛素？,基础胰岛素,NPH,、长效胰岛素或长效胰岛素类似物,餐时胰岛素短效胰岛素或速效胰岛素类似物,胰岛素的高峰时间应与血糖的高峰一致,当患者不能接受多次胰岛素注射时可采用预混胰岛素减少注射次数,胰岛素治疗的方法,补充治疗,替代治疗,强化治疗,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应证,补充治疗的方法,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖,中效胰岛素的最大活性是在睡前（,10pm,）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）,最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7,am,），易于自我监测血糖，避免出现低血糖,依从性好，操作简单、快捷,胰岛素补充治疗适应症,2,型糖尿病病程的早期,当血糖较高时采用胰岛素治疗可纠正葡萄糖毒性（,FPG7.8,否，,7.8,11.1mmol/L,是）,随后，多数,2,型糖尿病患者仍可改用饮食控制和口服药物治疗（胰岛素用量,2,次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分泌剂,胰岛素与,4,种口服药物联用方案比较,基础,Ins,基础,Ins,基础,Ins,基础,Ins,格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨,Ins,HbA1c(%)-1.8 -2.5 -2.1 -1.9,体重,(kg)3.9,0.7 0.9,1.2 3.6,0.8 4.6,1.0,低血糖平均次数,/,例年,3.4,1.0 1.8,0.4 3.3,1.6 3.9,1.6,Ins,年终剂量,IU/,晚*,24,3 36,9 20,3 24,3,胰岛素补充治疗的益处,口服降糖药为基础，联合胰岛素,一般睡前,NPH FPG,控制满意后白天餐后血糖可以明显改善,为改善晚餐后血糖，考虑早餐前,NPH,联合口服降糖药,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗,先停用口服药改为,INS,替代治疗,INS,替代后，日剂量需求大再联合口服药治疗：如增敏剂，,a,糖苷酶抑制剂,2,型糖尿病早期基础及餐后血糖升高,Riddle.,Diabetes Care.,1990;13:676-686.,血糖,(mg/dL),200,100,0,1200,时间,1800,2400,2,型糖尿病,正常人,0600,150,250,50,基础血糖水平升高,餐后高血糖,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin,U/ml),基础餐前强化胰岛素给药吸收模式,8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素替代治疗的注意点（,1,）,多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素联合给药,基础胰岛素设定（,NPH,或长效）：,NPH:,起效时间,3h,，达峰时间,6,8h,，持续,14,16h,长效类似物（来得时）,:,持续作用,24h,，平稳释放，无峰值,NPH,或长效睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量,基础量设置过小，餐前血糖下降不满意,基础量设置过大，可能造成夜间低血糖,胰岛素替代治疗的注意点（,2,）,替代治疗要求：,餐前设定，餐前短效（,R),不应过大,基础铺垫好,替代治疗的胰岛素日剂量：,应在生理剂量范围，,0.2,0.4IU/kg,体重,过低，不利于血糖控制,过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,胰岛素替代治疗注意点（,3,）,固定相对合理的日剂量后，血糖仍不满意,如果考虑存在胰岛素抵抗如何处理？,胰岛素增敏剂,二甲双胍,INS,：控制体重上升，减少,INS,用量,噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量,a,糖苷酶抑制剂联合,INS,药物分餐作用，减少胰岛素用量,对脆性糖尿病，血糖波动较大很好,在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖,强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间,替代治疗方案（,1,）,两次注射,/,日,一般多选用,Novolin30R,或,Humiline70/30,早餐前注射日剂量的,2/3,左右，,30%,的,R,覆盖早餐后及中餐前,70,的,NPH,覆盖白天,晚餐前注射日剂量,1/3,左右，,30%,的,R,覆盖晚餐后及睡前,70%,的,NPH,覆盖夜间,选用,50R(,注意,NPH,量,),选用早餐前,NPH,，晚餐前,NPH,两次注射,替代治疗方案（,1,）,优点：,简单，减少午餐前注射的不便利,缺点：,1,）早餐后,2h,血糖满意时,11Am,左右低血糖,克服：,10Am,左右，小量加餐或早餐分两次,2,）午饭后血糖可能控制不理想,克服：午餐时口服,a-,糖苷酶抑制剂或二甲双胍,3,）晚餐前易出现低血糖克服：下午活动或晚餐进 餐早些,4,）晚餐前,NPH,过量前半夜低血糖,NPH,不足,FPG,控制不满意,替代治疗方案（,2,）,三次注射,早餐前 午餐前 晚餐前,R R R+NPH,优点：,接近生理状态,缺点：,量大时,12Am-3Am,低血糖,NPH,晚餐前,量小时,FBG,控制不好,替代治疗方案（,3,）,四次注射,R R R NPH,睡前,目前临床上常使用的方案,优点：,符合大部分替代治疗,缺点：,基础胰岛素缺乏者，日间基础胰岛素不足,替代治疗方案（,4,）,五次注射,R R R,三餐前,NPH 8Am,左右,NPH,睡前,两次,N,占,30,50,日剂量,三次,R,占其余部分,皮下注射中非常符合生理模式的给药方式,替代治疗方案（,5,）,胰岛素泵治疗,采用连续皮下胰岛素输注,符合生理需要,血糖控制更好，低血糖发生更少,适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者,多用于,1,型糖尿病患者，目前为更快控制血糖，减少糖毒性，,2,型使用胰岛素泵也不少,费用昂贵,胰岛素泵用量计算方法,用泵前总量,用泵总量,基础量,餐前量,每小时基础量,早,中,晚,75%,80,50%,5,0%,1/24,20%,15%,15%,注：青春期的儿童，因为生长发育，需要摄入更多热量，,60%,用于餐前量，,40%,用于基础率。,胰岛素强化治疗,英国,UKPDS,结果,5102,例,DM2,治疗研究,强化治疗可使,:,DM,任何并发症发生,25%,微血管病变,25%,P=0.0099,心肌梗塞,16%,P=0.052,白内障摘除,24%,P=0.046,视网膜病变,21%,P=0.015,白蛋白尿,33%,P=0.0006,胰岛素强化治疗适应证,1,型糖尿病,妊娠期糖尿病,在理解力和自觉性高的,2,型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,妊娠合并糖尿病,胰岛素强化治疗禁忌证,有严重低血糖危险增加的病人,如,:,最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、,Addison,氏病、,受体,阻滞剂治疗者、垂体功能低下者,幼年和高年龄患者,有糖尿病晚期并发症者,(,已行肾移植除外,),有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况,酒精中毒和有药物成瘾者,精神病或精神迟缓者,强化治疗方法,1.,胰岛素需要量：,1.5,1.0U/kg/d,2.,多次皮下注射（,3-4,次,/,天）,4,次法：三餐前短效，睡前中效,3,次法,（,1),早、中餐前：短效,晚餐前：短效中效,（,2),中餐前：短效,早晚餐前：短效中效,/,长效,3.,胰岛素泵,胰岛素强化治疗初始剂量,按病情轻重估计,:,全胰切除病人日需,40-50,u,多数病人可从每日,18-24,u,开始,国外主张,1,型病人按,0.5,-,0.8,u,/,Kg,体重,不超过,1.0,2,型初始剂量按,0.3,-,0.8,u,/,Kg,体重,强化治疗胰岛素一日量分配,皮下注射,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小,RI 25,30%RI15,20%RI 20,25%NPH20%,胰岛素泵（,CSII,）,40%,持续低速皮下注射,早餐前追加,20%,中餐前和晚餐前各,15%,睡前,10%(,可少量进食,),胰岛素剂量调整的原则,空腹血糖优先,餐后血糖入围,餐前血糖适当,适时加餐必要,各种胰岛素用量之间的换算,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物 胰岛素泵,70,85,100,75,80,根据空腹血糖调整胰岛素剂量方法,FBG(mmol/l,）,NPH,13.9,，,+4,空腹及餐后血糖达满意控制水平,全日胰岛素总量已减少到,30u,以下,空腹血浆,C,肽,0.4nmol/L,餐后,C,肽,0.8-1.0nmol/L,因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗,应激已消除,2,型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，,考虑重新恢复口服药治疗指证,胰岛素治疗注意事项,注意密切检测血糖，尤其强化治疗患者,指导患者识别低血糖症状，并能进行及时处理,建立在饮食控制和适量运动基础之上,检测、评估糖尿病患者的合并症,老年人、肾功能不全者，血糖靶值适当放宽,胰岛素治疗注意事项,胰岛素剂量取决于饮食、运动、体重、精神状态、伴发疾病、胰岛素制剂种类、联合用药情况、是否肥胖、肝肾功能，做到因人、因时而异,充分考虑经济效益比,胰岛素治疗目标,最,好的血糖控制,最,小的胰岛素用量,最,少的体重增加,最,小的低血糖危险,最,佳的胰岛素治疗顺应性,Thank you,