新型抗凝药物的临床应用.ppt

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,新型抗凝药物的临床应用,.,1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010,发霉的三叶草中的抗凝物质,(K.P.Link),1,4-,羟香豆素首次临床应用,(O.Meyer),华法林机制阐明,3,(J.Suttie),华法林剂量调整,/INR,(ACCP,和,NHLBI,抗栓委员会,),口服凝血酶及直接,Xa,因子抑制剂关键,III,期试验,4,5,6,7,8,*：,达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所,阿哌沙班：杜克临床研究所,利伐沙班：杜克临床研究所,依度沙班：,TIMI,研究组,医学博士发现肝素,2,(McLean),肝素临床应用,对未发现的血浆因子的需求,(K.Brinkhous),肝素持续静脉输液,;aPT,T,监测,低分子量肝素（,LMWH,）,(J.Hirsch),年份,抗凝药物发展历程,.,ATIII+Xa+IIa,(1:1 ratio),一般肝素,(凝血酶间接克制剂),1930,s,ATIII+Xa,静脉间接,Xa克制剂,IIa,口服直接,凝血酶克制剂,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980,s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa克制剂,抗凝药物的发展历程,IIa,静脉直接,凝血酶克制剂,1990s,.,常见NOAC的作用机制及其与老式口服药物的区别,NOAC2,起效快，效价恒定，与常用药物无互相作用，停药后作用迅速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。,Va,Xll,Xl,lX,X,VII,TF,II,I,纤维蛋白凝块,VIIIa,克制,口服直接Xa因子克制剂,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,口服直接IIa因子克制剂,达比加群酯,1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志;42(5):362 2.周建光 等.临床药物治疗杂志;11(5):8-14;2.;3.Haas S.J Thromb Thrombolysis.;25(1):52-60.,a因子是凝血级联中的放大位点3，在凝血级联反应中发挥重要作用，一种a因子分子可产生近1,000个凝血酶分子,VK,维生素,K,拮抗剂,华法林,华法林1,通过干扰维生素K合成，从而非特异性克制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢；,同步减少蛋白C活性，与某些副作用有关,.,5,华法林并非临床的最佳选择,.,新型抗凝药分类,.,阿加曲班,(Argatroban),世界首个,小分子直接凝血酶克制剂,阿加曲班,凝血酶,SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL.23,NO.6,1997,.,新型直接凝血酶克制剂阿加曲班酶克制剂的药理作用机制,直接凝血酶克制剂：,阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶克制剂：,肝素/低分子肝素等,是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶克制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过克制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板汇集）发挥抗凝作用。,.,阿加曲班药代动力学特点,血药,浓度,静脉注射，起效快。,用药后,1-3,小时，可达稳态血药浓度。,半衰期,作用时间,较短,(,终端清除半衰期为,39-51min),，停药后短期,APTT,或者,ACT,即可恢复,代谢,肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本,不受年龄、性别和肾功能的影响,。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。,.,阿加曲班的监测措施,.,直接凝血酶克制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，因此可以克制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；,间接凝血酶克制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，因此不能克制血栓中凝血酶的活性。,阿加曲班药理作用特点,.,阿加曲班的药理作用特点,由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的克制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，克制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。,.,阿加曲班的临床应用,急慢性动静脉血栓性疾病,-缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状,（运动麻痹）、平常活动障碍。,-用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。,-用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危,人群的经皮冠脉介入术。,-DVT/PE抗凝治疗。,确诊或疑诊HIT的抗凝防止或治疗,.,直接a因子克制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的克制能力强于一般肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。,由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的克制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,克制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不仅合用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相称的作用。,当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐予以非肝素抗凝药，如凝血酶克制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，提议首选凝血酶克制剂阿加曲班。,在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应当考虑病人与否发生HIT。如是，应停止应用UFH。假如必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。,阿加曲班是陈旧血栓、,HIT,抗凝首选,.,磺达肝癸钠-人工合成Xa因子克制剂,单一化学实体成分,靶位高度选择性,半衰期17小时，一日给药一次，无需监测APTT,与AT结合后，使之与a因子的亲和力明显增长,不结合蛋白（除凝血酶）,.,Xa,Xa,AT,AT,AT,内源性途径,外源性途径,IIa,纤维,蛋白原,纤维蛋白,凝块,循环运用,抗凝血酶,(AT),II,磺达肝癸钠药理作用机制,.,一般肝素,平均分子量15000,有相似的抗a和a活性,低分子肝素,平均分子量4000-5000,抗a不小于a活性,戊糖,平均分子量,1728,只有抗,a,活性,肝素类凝血因子间接克制剂作用机制比较,.,肝素类抗凝药物（凝血因子间接克制剂）,非口服给药,依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用,伴随分子量的减小，单一因子靶向性（抗a）增强、半衰期延长,-一般肝素：抗a和抗a活性1：1,-低分子肝素：抗a活性抗a活性,-磺达肝癸钠：只有抗a活性,大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠,.,磺达肝癸钠的药代动力学特性,用药后2小时到达峰浓度（Cmax）,半衰期长：17h,绝对生物运用度高：靠近100%,线性药代动力学特性,个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测,几乎所有以原形从尿中排泄,.,磺达肝癸钠的临床应用,VTE的防止和治疗,-用于防止下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置,换术后静脉血栓形成。,-用于防止腹部手术后深静脉血栓形成。,-与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。,-用于下肢急性浅表静脉血栓。,用于UA/NSTEMI患者紧急（120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。,用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。,.,阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外,抗凝药物的比较,.,达比加群：新型口服直接凝血酶克制剂,达比加群为全新的直接凝血酶克制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用,这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义,.,达比加群酯的药代特性：新型口服直接凝血酶克制剂,起效和失效迅速,2小时到达Cmax,半衰期：12-17小时,药代/药效可预期，,抗凝效果可预测,无需常规抗凝监测,无具有临床意义的药物食物互相作用,与细胞色素P450有关的药物发生互相作用的风险较低,.,达比加群酯的临床应用,达比加群酯合用于CHA2DS2-VASC评分1并合并右侧至少一项危险原因的非瓣膜病房颤患者。,心力衰竭，,NYHA,心功能级,高血压,年龄,75,岁,糖尿病,先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞,如下状况禁忌应用：,重度肾功能不全（CrCl局限性30ml/min),临床活动性出血或合并大出血风险的疾病,合并禁忌药物者（详细见后）,人工瓣膜,.,达比加群酯剂量选择,达比加群酯,150mg,适用于大部分人群,达比加群酯,110 mg,：,年龄,75,岁,中度肾功能不全（,CrCL 30-50 ml/min,）,合并使用具有相互作用的药物*,HAS-BLED,评分,3,分以上者,*包括强效P-糖蛋白克制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他也许增长出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取克制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取克制剂等。,CHA2DS2-VASC,评分,1,分以上的非瓣膜病房颤患者,.,达比加群酯与CYP450酶代谢有关药物互相作用,达比加群不通过细胞色素P450代谢,联用强效P-gp克制剂、诱导剂时会出现互相作用,禁忌合用,需要注意,无明显影响,地高辛,质子泵克制剂,H2受体克制剂,26,.,房颤射频消融围手术期的应用提议,1224,小时停用达比加群酯（术前停服,1-2,次）,根据,ACT,值给予肝素,拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复,消融后应使用达比加群酯至少,2,个月,达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物,.,老年和肾功能不全患者的用药提议,高龄是房颤患者出血的高危原因；肾功能不全导致药物清除缓慢，引起出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。,老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量提议,.,外科围手术期的用药提议,任何抗凝治疗均会增长手术操作的出血风险。,应根据患者的肾功能、手术出血风险临时停用达比加群酯。,.,达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换,达比加群,VKAs,停用华法林，待,INR2.0,，立即起始达比加群,达比加群,VKAs,CrCl50ml/min时，达比加群停药前3天开始予以华法林,30ml/minCrCl2时，停用达比加群,转换后的最初一种月，严密监测INR,达比加群,肠外抗凝,达比加群末次给药,12,小时后开始,肠外抗凝,达比加群,下一次治疗时间前,2,小时内服用达比加群酯,（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯,.,达比加群酯遗漏服药的处理,患者不慎遗漏服药：,若距下次用药时间不小于6小时，仍能服用本品漏服的剂量,假如距下次用药局限性6小时，直接服用下一次剂量,.,消化道不良反应的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组,（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）,消化不良症状一般为临时性，且程度较轻。,防止：药物以整杯水服下、与食物同步服用、治疗基础消化道疾病等。,临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。,.,利伐沙班:新型口服直接Xa因子克制剂,小分子克制剂,无需辅助因子,特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心,同步克制游离的、结合的Xa因子,克制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段,对凝血酶诱导的血小板汇集无直接作用，不影响初级止血功能,利伐沙班,.,利伐沙班药代动力学特点：吸取好，双通道消除,吸取,20mg片剂空腹口服生物运用度为 66%,当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增长 39%，几乎完全吸取，有很高的口服生物运用度,分布,血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等,代谢,约2/3 需要代谢,无活性循环代谢物产生,消除,约1/3 以活性成分原型经尿液排泄,经代谢的2/3：二分之一经肾脏消除，另二分之一经胆道消除,.,迅速吸取：口服2-4小时达Cmax,.,使用利伐沙班时大多无需监测,利伐沙班为何一般无需监测?,药代动力学和药效学可预测,治疗窗宽,较少的药物、食物互相作用,.,使用利伐沙班时大多无需剂量调整,一般状况下，影响用药剂量的原因,年龄,性别,体重,脏器,(,尤其是肝肾,),功能,使用华法林需要调整剂量,不一样年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大,使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：,无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量,.,利伐沙班的循证根据,.,防止VTE：10mg qd,治疗VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid；,21天后20mg qd,利伐沙班,用,于静脉疾病,.,利伐沙班用于动脉疾病,常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd,使用人群：,（1）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（75岁）的患者，可根据状况酌情减少剂量为15mg qd,.,利伐沙班与非口服抗凝剂的转换,LMWH/,磺达肝癸钠利伐沙班,下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班,静脉一般肝素利伐沙班,停一般肝素后即刻予以利伐沙班,利伐沙班,LMWH/UFH,于下次利伐沙班给药时开始,.,利伐沙班与维生素,K,拮抗剂,(VKA),的转换,VKA,转换为利伐沙班,利伐沙班阐明书,利伐沙班临床应用中国专家提议-非瓣膜病心房颤动卒中防止分册,VKA,INR,2.0,监测,INR,停用,VKA,立即开始利伐沙班治疗,利伐沙班转换为,VKA,VKA,与利伐沙班联用,INR,2.0,监测,INR*,停用利伐沙班,#,*患者联用利伐沙班与,VKA,时，检测,INR,应在利伐沙班给药,24,小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行,#,停用利伐沙班后，至少在末次给药,24,小时后，可检测到可靠的,INR,值,INR,2.0-2.5,可以开始利伐沙班治疗，最佳次日给药,INR,2.5,持续监测INR至上述范围再开始给药,当INR3.0，可以直接开始使用（减少卒中和全身性栓塞风险）,.,围术期应用（,1,）,术前,低出血风,险手术,无需停药,但尽量防止在利伐沙班给药后2-4hr进行有创操作,急诊手术,择期手术,提议停用利伐沙班24hr后手术,应停利伐沙班至少12hr(最佳24hr),如不能等待停药12hr后进行，需权衡出血风险和急诊手术必要性,.,围术期应用（,2,）,术后,一般手术,假如临床状况稳定，且止血充足，可于术后8-12hr恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接,硬膜外留置导管,不提议应用利伐沙班,利伐沙班末次给药18hr后才能取出硬膜外导管；取出导管6hr小时后才能服用利伐沙班,.,肾功能不全患者剂量推荐,.,尚有哪些状况应用利伐沙班需要减量,Child-Pugh B/C:,不提议应用利伐沙班：,延长凝血酶原时间,减少利伐沙班清除率,增长利伐沙班达峰时间,.,年龄75岁、体重50kg的患者给药剂量为15mg，1次/d。,对于HAS-BLED评分3的患者，提议剂量为15mg，1次/d,尚有哪些状况应用利伐沙班需要减量,HAS-BLED出血风险评分,.,常用药物与利伐沙班的互相作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J;34:20942106;Europace;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-假如同步出现其他黄色原因，需考虑减少剂量；灰色-无有关数据；从药物代谢动力学方面提出的提议,.,常用药物与利伐沙班的互相作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J;34:20942106;Europace;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-假如同步出现其他黄色原因，需考虑减少剂量；灰色-无有关数据；从药物代谢动力学方面提出的提议,.,剂量错误时的处理,剂量错误在平常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下提议处理,1.利伐沙班阐明书；2.Europace()15,625651,.,NOACs,出血并发症的处理,服用,NOACs,发生出血,轻度出血,中度至重度出血,致命性出血,延缓或暂停给药,对症治疗,压迫止血,手术治疗止血,补液和血管活性药物,输注血液制品,口服活性炭,(2,小时内,),血液透析,PCC,或,rFVIIa*,活性炭滤过,*,PCC:,凝血酶原复合体浓缩物；,rFVIIa:,重组活化,VII,因子,*仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验,.,谢 谢！,.,