论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义.pptx

,書式設定,書式設定,第,2,第,3,第,4,第,5,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第1页,请大家将手机调至,“,振动,”,档！谢谢您配合！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第2页,工 作 简 历,1998,年,至今,在本所学室工作。经历了,“,1998,年,年强仿期”,和,“,仿制药疯狂期”,年,8,月,年,2,月,赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修。,恰逢日本药品品质再评价工程如火如荼展开,。师从该项工程技术责任人，全方面系统地进行了学习和掌握了溶出度理念与技术。,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第3页,回国后发表了多篇溶出度文章，引发业内瞩目与同仁共鸣。,年,11,月,年,1,月,借调至中检所起草,年版药典,溶出度试验指导标准（新增）,2,009,年伊始、在我国著名药学网站,丁香园“药品分析版”上创建“溶出度研究”子版。,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第4页,作为教授参加了“,年全国评价性抽验工作”，指导了各药检所“怎样采取体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！（举例）,引发国家新药审评中心重视，在现今仿制药审评中已全方面引入体外溶出曲线评价模式，且本人正参加到其中更为详尽指导标准制订中,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第5页,本 人 体 会,工作中一定要重视思索，带着问题去学习、有放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！,思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。,一定要不停思索，注意查询文件，搜集各方面信息，培养本身专业素养与专业敏感度，不要怕碰到问题，越是碰到问题、将其处理，就越能不停提升与进步。,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第6页,十分荣幸此次受邀,与在座各位同仁进行交流、研讨！,寄望大家在这半天时间里，多思索、多提问！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第7页,当前我国用药现实状况,一些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远。,为何不一样厂家生产同一制剂、甚至同一厂家生产不一样批号，病人服用后也会有不一样疗效？,大量低水平仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包含固体制剂）出路何在？,液体制剂滥用！,不远未来、势必会回归正途,固体制剂为主！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第8页,对固体制剂关注点与着眼点：,疗效才是硬道理,即生物利用度,！客观对待安全性！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第9页,对质量标准中各项指标深入剖析,含量（均匀度）没有任何技术含量。,深入讲述制剂生产过程,仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关依据所在。,一定牢靠树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”科学理念！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第10页,对质量标准中各项指标深入剖析,相关物质与毒副作用关系,能够建立起准确测定杂质检验方法当然主要，但与主药在体内吸收主要性相比就显得无足轻重了。因为假如主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有,12%,杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确、毒性较强杂质。,毒副作用引发往往由低劣辅料所致！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第11页,溶出度技术才是,伴随大家对溶出度不停研究与深入，对其认识与了解亦在不停发展与改变着。现今，该试验不但含有为建立体内外相关性而设置理念，且还已成为证实药品体内释放特征一个简单、廉价而不失严谨试验室检测方法,。,“固体制剂内在品质灵魂与关键所在”！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第12页,这里所指溶出度是广义溶出度、包含了释放度。,这里所指溶出度测定是指,在多,pH,值溶出介质中溶出曲线测定，而非一个介质、一个时间点、一个程度测定！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第13页,“在各种,pH,值溶出介质中溶出曲线测定”,该伎俩已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一个擘肌分理、抽丝剥茧主要伎俩；成为固体制剂内在品质展现于外在一个“表象”、“映射”与“载体”。所以，采取该伎俩用于评价口服固体制剂，就可指示出不一样起源同一制剂内在品质间差距，从而为彼此间临床上差距提供佐证！,尤其适合用于评价性抽验探索性研究（日本作法）！,绝非一个介质、一个时间点、一个程度测定！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第14页,“在各种,pH,值溶出介质中溶出曲线测定”,同时，该伎俩对于口服固体制剂仿制药研发与处方筛选，对于提升生物等效性试验成功率，以及有可能影响到药品生物特征各类变更评价也发挥着至关主要作用。,所以，该项技术愈来愈受到各方面瞩目与期待！,绝非一个介质、一个时间点、一个程度测定！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第15页,溶出度关键理念,多条溶出曲线是,口服固体制剂“指纹图谱”！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第16页,日本进修时体会,工作一条根本：,日本薬品品質再評価工程,介绍工程实施历史背景。日本国家技术部门经过对溶出度（释放度）严格要求，来提升固体制剂在各种人群体内生物利用度。,工作理念,经过控制药品质量决定性、关键性评价指标，,“,一针见血式地,”,实现国家管理部门各种职能！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第17页,目 ：,确保口服固体制剂对于不一样患者均能含有较高生物利用度；使不一样企业生产同一药品均能含有相同生物等效性;,手 段：,对体外溶出度（释放度）试验进行全方面、细致、深入研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价和提升体内生物利用度。,结 果：,经过对溶出度（释放度）试验严格要求，大大推进了制药企业对制剂工艺充分、详尽研究；提升了药品内在品质和临床疗效！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第18页,咱们已经走得太远，以至于忘记了为何而出发。,黎巴嫩著名诗人纪伯伦（,1883,1931,）,工 作 感 悟,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第19页,地高辛片、甲苯磺丁脲片,生物利用度差异,A,药厂,/,原研制剂,疗效差,B,药厂,/,仿制制剂,疗效好,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第20页,药品行业作为高科技行业表达所在？,为何二者会有差异?,为何二者血药,浓度会不一致?,仿制药研发瓶颈在哪里？,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第21页,药品疗效优劣主要表现在,一个高品质药品,（如原研制剂），,患有该疾病任何人群服用都会有一定疗效和作用，即有效性广。,一个低品质药品,（如仿制制剂），,可能只会对患有该疾病某一个别人群有效（如体内环境正常者），而对另一个别病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第22页,体外溶出度试验,体内消化道,固体制剂,固体制剂,生物利用度与体外溶出度试验相关性，这一点已被大家所知！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第23页,疗 效 优 劣,体内生物利用度差异,体外溶出曲线不一样,制剂优劣,关键、关键,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第24页,怎样将原料制成（固体）制剂,即怎样科学、有效地进行,制剂工艺,/,处方,/,辅料筛选,主要评价：溶出度试验,溶出度试验主要意义,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第25页,消化道,Tablet,头部,抵达作用部位,心脏,崩解,溶 液,溶出,进入血液循环,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第26页,环境（用,pH,值表示）,蠕动强度（虽年纪增加、减弱）,人体消化道,中最为关键两个参数,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第27页,人体内消化道各器官改变范围,消化道各器官,改变范围,胃,pH,1.2-7.6,表面张力,(dyne/cm2),35-50,胃液体积,(ml),5-200,十二指肠,pH,3.1-6.7,收缩压,(mmHg),3-30,小肠,pH,5.2-6.0,胆汁酸,(mM),0-17,液体流速,(ml/min),0-2,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第28页,胃酸随年纪改变统计表,（日本学者,年发表统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者百分比,(%),1984,1989-1994,1995-1999,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第29页,从专业角度看：疗效优劣，即药品在体内吸收多寡，是与生物利用度紧密相关。,优质药品，可在任何体内环境下,（即,pH,值宽范围内）,都有一定崩解、溶出，即对任何人群都有较高生物利用度。,劣质药品，可能只在一个体内环境下（如胃酸正常者）才有一定溶出和吸收，而在其它体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第30页,假如某制剂，仅在,pH 1.2,条件下体外溶出很好，在,pH 6.8,条件下体外溶出较差，结果可能只能确保对于胃酸正常患者吸收良好，而对胃酸缺乏患者可能就会很差了。,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第31页,溶出度试验装置,/,转速与消化道蠕动关系,一个优质药品，在采取一定装置与转速条件下,（通常认为桨板法,/50,转最靠近中老人人群），,应在,pH,值宽范围内,（即各种溶出介质中）,尽可能都有一定溶出与释放，这么就可确保该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者都有一定疗效！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第32页,溶出度试验中“,转速,”与生物利用度相关性,桨板法,100,转,桨板法 50转,0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time(h),Conc(ng/ml),0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time(h),%,dissolved,A,药厂产品,B,药厂产品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time(h),%,dissolved,身体机能良好者体内,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,Time(h),Conc.(ng/ml),身体机能虚弱者体内,相 关,不相关,相 关,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第33页,100,转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time(min),%,dissolved,A,B,50,转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time(min),%,dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time(h),Concentration(ug/ml),Capsule A,Capsule B,详细实例：,两,吲哚美辛胶囊,溶出度,与生物利用度相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第34页,0,2,4,6,100,0,2,4,6,中年妇女,0.6,A,药厂产品,B,药厂产品,0,50,0,2,4,6,0.2,0.4,0,0,2,4,6,Time(h),老年患者,0,2,4,6,0,2,4,6,年轻小伙,不一样制剂溶出度试验曲线与,不一样患者体内生物利用度关系,溶出度,试 验,不一样患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第35页,由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全方面、即多,pH,值溶出曲线测定。,机械参数选择一定要含有区分力。如设定得宽松,（如桨板法,/100,转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），,则于体内评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第36页,对于仿制药、,为提升生物等效性试验成功率、,怎样确定体外溶出度试验条件与参数？,至关主要,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第37页,溶出度技术应用（一）,对于仿制药研发,阐述为何要做生物等效性,(BE),试验？怎样做？,怎样提升,BE,试验成功率？,不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！,这也正是溶出度试验作为体内外相关性一个主要表达！作为剖析固体制剂内在品质一个伎俩！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第38页,体外一致,体内多数一致、,BE,试验成功率高！,体内外相关性最新了解,(,),论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第39页,均能够含有相同,溶出曲线,生物等效,大多数药品,极少数药品,生物不等效,体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格溶出度条件下,（低转速）,生物等效性试验,这么就大大提升了生物等效性,(BE),试验成功率！,但并不能替换,BE,试验！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第40页,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方,/,辅料,/,制剂工艺,原研药,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方,/,辅料,/,制剂工艺,仿制药,相同,相同,不一样,90%,企业界使命,仿制药研发思绪“,殊途同归,”,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第41页,pH=1.0,pH=4.0,pH=7.0,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time(min),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time(h),A,B,溶出曲线,体内血药浓度,A,B,A,B,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第42页,日本仿制药申报要求，体外最少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并依据药品特征，如,BE,试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中比对试验。,世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。,我国新药审评中心,年,9,月公布了“关于仿制药,通用技术文件,（简称,:CTD,）申报资料提交要求征求意见通知”，其中明确要求“需进行多溶出介质中比对研究”！,各国对仿制药申报要求,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第43页,仿制药药学研究主要信息汇总表,中写到：,需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行质量特征对比研究结果，比如：,（,1,）口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不一样溶出条件下溶出曲线比较研究结果，推荐采取,f2,相同因子比较方式。,（,2,）相关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。,国家新药审评中心,年,4,月,12,日最新公布,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第44页,体外不一致 体内多数不一致、,BE,试验成功率低！,日本药品品质再评价工程,就是充分利用了该点。,再评价时，因为无法再进行大量“,BE,试验”，故只好采取体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！,体内外相关性最新了解,(,),论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第45页,pH 7,溶出度,pH 1,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time(min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time(h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正常患者,预测体内血药浓度,实测体内血药浓度,胃酸缺乏患者,不一样厂家生产,甲硝唑片,体外溶出度与体内学药浓度相关性,A,药厂产品,B,药厂产品,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time(h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time(h),年 轻 人,老 年 人,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第46页,pH 1.2,两不一样药厂生产,地西泮片,体外溶出度试验与体内血药浓度相关性,0,20,40,60,80,0,10,%,dissolved,pH 4.6,0,20,40,60,Time(min),A,B,胃酸缺乏者,胃酸正常者,0,50,100,150,200,250,300,350,0,2,4,6,Time(min),Concentration(ng/ml),0,2,4,6,Time(min),Time(min),A,B,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第47页,日本要求：,如不一致、,BE,试验受试者必须酌情进行针对性选取！,故日本,橙皮书,中，在已结束,586,个品种中、约有,10,个品种为两套溶出曲线。,体外溶出曲线比对研究人性化要求,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第48页,使用该药品患,者是特定人群吗,?,溶 出 度 试 验,是,普通受试者,是,胃酸缺乏受试者,否,体 内 研 究,针对性受试者,否,是,在低转度和全部介质中，溶出曲线均一致吗,?,否,在中性介质条件下,溶出曲线一致吗？,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第49页,体内一致、即,BE,试验成功 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。,因,BE,试验是采取年轻男性、是人体最正确状态、这也是,BE,试验不足所在！,而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。,体内外相关性最新了解,(,),论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第50页,只有经过对体外溶出度（释放度）严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高概率！,以上这一观点填补了“生物等效性试验局限与不足”！,对溶出度试验严格要求意义,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第51页,体内不一致、即,BE,试验失败 则必定会在体外某个溶出度条件下展现显著性差异，关键就看体外溶出度研究深度了。,已帮助众多企业寻找到这种差异；,越来越多企业开始进行二次开发；,介绍今年“国家评价性抽验工作”结果；,USP,七种溶出度试验法由来。,体内外相关性最新了解,(,),论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第52页,两个不一样药厂生产,吲哚美辛,胶囊,pH 6.8,介质中，桨板法、,100,转,血 药 浓 度,0,20,40,60,80,100,0,30,60,Time(min),%,dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time(h),Concentration(ug/ml),Capsule A,Capsule B,不相关,造成以上不相关原因,可能是溶出度试验条件选择不妥所致。,可能在低转速、或是在其它介质中，差异就会显示出来了！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第53页,两个不一样药厂生产,氟芬那酸胶囊,pH 6.8,介质中，桨板法、,100,转,血 药 浓 度,不相关,造成以上不相关原因：,可能是生物等效性试验受试者体内环境正常；对于体内环境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差异就会显示出来了！,0,20,40,60,80,100,0,60,120,180,Time(h),%,dissolved,C,D,0,2,4,6,8,10,0,2,4,6,8,Time(h),Concentration(ug/ml),Capsule C,Capsule D,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第54页,标准上从市场上购置来不一样时间点不一样批号，分别测定，观察溶出曲线波动情况。酌情审定,（着重讲述）,。,生产规模,10,万单位或今后最大生产规模,1/10,。,含量与参比制剂差值应在5%以内。,选取样品应在重量/装量差异所要求范围1/2内,。,理论上个测定,12,个单位，现实情况测定,6,个单位即可，甚至能够更少,（预试验时）,！,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第55页,最少四种溶出介质：,【,普通制剂,】,(1),酸性药品,pH,值分别为,1.2,、,5.56.5,、,6.87.5,和水；,(2),中,/,碱性药品和包衣制剂,pH,值分别为,1.2,、,3.05.0,、,6.8,和水；,(3),难溶性药品制剂,pH,值分别为,1.2,、,4.04.5,、,6.8,和水；,(4),肠溶制剂,pH,值分别为,1.2,、,6.0,、,6.8,和水；,【,缓,/,控释制剂,】,pH,值分别为,1.2,、,3.0,5.0,、,6.8,7.5,和水。,与美国作法有所不一样：美国统一采取,1.0,、,4.5,、,6.8,和水。,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第56页,以上,pH,值选择依据：,(1),以,pKa,值,3.0,为界判断酸碱性。,(2),如该药品,pKa1.0,值未能涵盖于以上各,pH,值中，提议增加,pKa1.0,值溶出曲线测定，以更加好地把握该制剂溶出特征。,日本,橙皮书,中一些特例。,(3),不论何种制剂都不提议采取,pH8.0,以上介质进行表示；如确有必要，应提供充分理由。,FDA,公布溶出度数据库中，“阿维,A,胶囊”采取,pH9.6,溶出介质特例。,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第57页,溶出介质配制方法：,(1),各国不尽相同、提议依据原研制剂生产厂商国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写文章。,(2),表面活性剂加入时，一定采取煮沸法配制，绝对不要采取超声法（盐溶解方式亦如此）。,(3),离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！,(4),试验前应首先进行原料药在各,pH,值溶出介质中稳定性考查，以确保试验数据准确测定。,在日本橙皮书中，就罗列了该药品在各种溶出介质中稳定性数据。,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第58页,对原研制剂剖析：,普通制剂与肠溶制剂可为,5,、,10,、,15,、,20,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分钟，今后每隔,1,小时直至,6,小时止；缓控释制剂可为,15,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分钟，,3,、,4,、,5,、,6,、,8,、,10,、,12,、,24,小时。,当连续两点溶出率均达,90%,（缓控释制剂为,85%,）以上、且差值在,5%,以内时，试验则可提前结束。,在酸性介质中最长测定时间为,2,小时，在其它各,pH,值介质中普通制剂为,6,小时，缓控释制剂为,24,小时。,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第59页,对原研制剂剖析：,片剂：桨板法,/50,转起始。,胶囊剂：转篮法,/50,转或桨板法,/50,转（加沉降蓝）起始。,不提议采取小杯法，,一律采取,900ml,或,1000ml,。,如样品浓度过低，可采取加大进样量至,50l,、,100l,，甚至,200l,。,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第60页,漏漕条件定义：溶出介质体积要大于溶解药品主成份（该量为制剂最大规格量）所需体积最少,3,倍量，以确保药品溶出不受其溶解性显著影响。,该理念推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出一个概念，从当初所研究药品出发，针对该理念，,1000ml,溶出杯可基础满足大个别药品。,漏槽条件对溶出度试验意义,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第61页,现今，溶出介质体积已固定、通常选取,9001000ml,。以此为出发点，如依据某药品在某溶出介质中溶解度值来推算采取“何种溶出介质”或“添加多少浓度表面活性剂”，,将完全无视“药品制剂”作用,！,将,“药剂能够改进药品水难溶性”,这一至关主要理念完全摈弃了！所以，该理念在现今溶出度试验应用中已基础无用武之地。,漏槽条件对溶出度试验意义,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第62页,讲述怎样测定溶解度（日本橙皮书中收载）。,由测定数据推算出该制剂是否为“,pH,值依赖型制剂”，从而来指导自己制剂研发与溶出度质量标准确定。,绝非用该数据来推导溶出度试验用体积和溶出介质中添加表面活性剂浓度！,溶 解 度 测 定 意 义,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第63页,对原研制剂剖析：,在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时,精密度差、必须提升精密度以使数据更具代表性时,转速：增加至,75100,转。,加入表面活性剂：浓度以,0.01,(w/v),为起点、按照,1,、,2,、,5,等级逐步增加，不提议采取,3.0%,以上浓度。,有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终确定质量标按时决不允许添加。,阐述最常见十二烷基硫酸钠和吐温,-80,优缺点,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第64页,装置：桨板法,转速：,100,转,加入表面活性剂：,3.0%,浓度,结果：仍难以到达一定时间点,85%,以上溶出量。,论断：对于创新药、慎重考虑，酌情申报！,体外溶出试验参数“极端条件”,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第65页,原研制剂曲线类型,无需采取,f,1,和,f,2,因子比较。仿制制剂在,15,分钟内平均溶出率也达,85%,以上；或是,15,分钟时，试验制剂与参比制剂平均溶出率差在,15%,范围内。,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第66页,原研制剂曲线类型,采取,f,2,因子比较时，比较,5,或,10,、,15,、,30,分钟三个时间点。,对应于参比制剂平均溶出率分别为,60,和,85,两个时间点，二者平均溶出量差均在,15%,范围内；,采取,f,1,和,f,2,因子比较法。,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第67页,F,1,因 子 计,算 公 式,R,t,和,T,t,分别表示两制剂在第,n,个取样点平均累积溶出率。,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第68页,F,2,因 子 计,算 公 式,R,t,和,T,t,分别表示两制剂在第,n,个取样点平均累积溶出率。,n,对于计算结果贡献尤甚！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第69页,比较时间点确实定,溶出量在,85%,（缓控释制剂,80%,）以上时间点仅能选取一个。,普通速释制剂选取,35,个、缓控释制剂选取,46,个时间点。,因,f,2,因子计算结果有依赖于比较时间点个数特征（列举,Excel,软件计算详细实例，本人可提供）。,以上各时间点溶出量间隔尽可能相近，这也是之前取样时间点较为密集原因所在。,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第70页,对于所选时间点溶出结果变异系数要求,（精密度代表性）：,以上所选取第一时间点溶出结果变异系数,(RSD),应不得过,20%,，自第二时间点至最终时间点溶出结果变异系数,(RSD),均应不得过,10%,。,若不符合，应从仪器适用性给予考虑处理，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。,对于本身变异性较大品种，,n,可增至,1218,。,如,各时间点,变异系数超出要求，说明,制剂工艺,/,处方筛选尚待优化、工艺还未稳定。,体外溶出曲线比较详细操作,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第71页,f,1,因子应介于,015,；,f,2,因子应最少大于,50,（,65,）。,体外溶出曲线比较详细操作,比较时间点溶出量平均差异,2%,5%,10%,15%,20%,2,因子临界值,83,65,50,41,36,若直观预计，各时间点差异在,10%,或,5%,以内，则可基础断定,2,因子大于,50,或大于,65,。,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第72页,体外溶出曲线比正确附加要求,还要有添加酶液溶出介质研究。,尤其要注意原研制剂延迟释放现象、会造成,BE,试验,t,max,不一致,（现已发觉最少,10%,原研品有延迟现象）,。,日本,在最具区分力溶出介质中，还要增加,100,或,200,转比较研究；肠溶制剂还要增加,pH6.0,溶出介质稀释,5,倍后比对研究。,美国,在最具区分力溶出介质中，别增加,5%,、,20%,和,40%,有机溶剂溶出介质测定。,目标是预防剂量倾泻（,dose-dumping,）现象发生,！,目标是观察仿制制剂是否能像原研制剂那样、收放自如！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第73页,某一原研制剂添加不一样有机溶剂时溶出曲线,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第74页,某一仿制制剂添加不一样有机溶剂时溶出曲线,红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第75页,(1-1),投样方式（桨板法）,采取每间隔固定时间（如,30,秒）投样。,(1-2),滤头,/,针筒取用,提议采取“,1,个滤头,/1,个取样针筒方式”进行多样品抽取。第,1,份样品抽取,1020ml,后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤液沿溶出杯壁迟缓注回，再抽取所需体积（如,HPLC,法、,12ml,即可）即可，其后全部样品无需再弃去初滤液，直接搜集。,怎样准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第76页,(2),尽可能采取,HPLC,法。一者可排除辅料,/,薄膜衣,/,肠溶衣,/,胶囊壳等易对紫外测定产生干扰情况；二者，因为线性范围宽，样品均可直接进样测定，省略了紫外测定要求吸收度值在,0.200.80,间、样品需稀释繁琐步骤，大大提升了工作效率。,怎样准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第77页,(3-1),采取短色谱柱 市售有,25cm,长、粒径,510m,短分析柱、,(3-2),提升流动相中有机相百分比。如此，即使有杂质与主成份未能分离担忧，但考虑到样品已被稀释,1000,倍（溶出介质体积通常为,9001000ml,），在此条件下，存在微量杂质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而言亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。,怎样准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第78页,(4),柱温升高至,4050,。色谱柱最高承受温度为,80,，在,60,以下操作没有问题。,(5),流速亦可依据柱压提升至,1.52.0ml/min,。,(6),进样量可依据对照品溶液精密度给予灵活调整。100l500l皆可。且对于小规格制剂，为提升精密度，缩短保留时间，使色谱峰“变细变尖（锐）”更为主要。,采取,10%,溶出量验证精密度。,怎样准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第79页,(7),HPLC,法测定时取样量,12ml,即可。对于小规格难溶性药品，可考虑取出后无需过滤，直接置于液相小瓶、放置,0.5,小时后进样即可。,因为在取样点位置处，吸收这么小体积携带出辅料可能性极小，即便有少许存在，静置后使其沉淀，就不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。,这么，还可省略去溶出量累积计算繁琐以及过滤时滤膜吸附担忧，起到“一举多得、事半功倍”效果！,怎样准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第80页,(8),波长可依据峰面积，酌情选取末端吸收或非最大吸收波长（详细讲述）。,(9),如采取超高速液相测定，效果自然更加好！但因为色谱柱粒径较小，样品液若不过滤，恐堵塞色谱柱，提议试验时验证后给予酌情考虑。,怎样准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第81页,(10),现今市场上主流品牌色谱仪皆已含有数据批量处理功效和打印功效（多张图谱结果打印在一张纸上），将这些功效掌握后一次性编辑好模板，便可大大提升工作效率,。,本人曾在20分钟内完成200个样品数据处理（得到溶出量），每一溶出量数据直接从软件中拷贝出、粘贴至Excel软件中、画出溶出曲线图全部过程。,(11),怎样进行累积计算，演示,Excel,软件详细实例。,怎样准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第82页,“,日本,薬品品質再評価工程”,针正确药品类型,该理论主要应用于生物药剂学分类系统里 和,类药品。这些类型药品当前又多是较为热门药品：如心血管类、抗高血压、高血脂类。,截止当前、该项工程基础技术，共进行了,857,个品种溶出度校准曲线绘制工作。,参阅“奥美拉唑实际案例”！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第83页,“,日本,薬品品質再評価工程”,流程,一年34次，一次2030个品种，每次结束后有专门书籍出版。,原创厂先行测定本厂产品多条溶出曲线，报送给国家；经教授与该企业协商沟通后确定并给予公布“标准四条溶出曲线”。,仿制厂家依据该“曲线”，测定本厂品种，并将资料报送，,一致,则经过；如不一致将给一定时间进行制剂工艺改进。,仍未果、文号撤消！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第84页,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第85页,卡马西平片四条溶出曲线,桨板法、75转、在四种介质中,，,5分钟和30分钟时分别取样测定，程度分别为不得过60%和不得少于70%。,我国药典桨板法、150转、0.1,mol/L,盐酸1000,ml、60min、65,公布标准批号意义,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第86页,尼群地平片四条溶出曲线,桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15吐温-80）,，4,5分钟，程度均为70%,中国药典：桨板法、,100,转、0.1,mol/L,盐酸溶液乙醇(70:30)900,ml,，60分钟，60%。,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第87页,年国家评价性抽验结果启示,(,一,),原研品,3,个批号,完美制剂完美表示！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第88页,年国家评价性抽验结果启示,(,一,),我国五家企业产品,4,条溶出曲线！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第89页,年国家评价性抽验结果启示,(,一,),我国另六家企业产品,4,条溶出曲线！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第90页,法莫替丁片四条溶出曲线,“错落有致”与“溶解度”相一致,阐述仿制药意义！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第91页,奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线,pH,4.0,6.0,间研究我国几乎无人去做！国产肠溶衣缺点所在。,延迟释放请注意！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第92页,茶 碱 缓 释 片,桨板法、50转、在四种介质中,完美缓释制剂完美表示！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第93页,硝 苯 地 平 缓 释 片,完美缓释制剂完美表示！,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第94页,日本仿制药申报要求与其后质量控制,第一步：,生产规模大于,10,万单位或今后最大生产规模,1/10,。,第二步：,四条溶出曲线与原研制剂（或公布出来）一致。如不一致，依据不一致,pH,值，有针对性地选取,BE,试验受试者。（故,日本橙皮书,中极个别品种有两套“标准四条溶出曲线”）,第三步：上市后产品抽查采取多条溶出曲线评价。,【,这么就起到了事半功倍、一针见血监管功效,】,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第95页,“第三条要求”所带来震撼力！,严格控制生产工艺，每批生产样品均要保持均一与稳定。,批间差异评价：要求,2,因子最少大于,65,。,造成“质量源于设计（简称,QbD,）”,理念形成！,该要求如同“紧箍咒”，对企业生产提出了更高、更严谨要求！,因溶出曲线自该样品正当诞生之日起，便开始伴随，其必须保持恒定性与稳定性！,（讲述案例）,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第96页,“撬动”了整个日本制药行业和相关产业全方面发展!,对固体制剂溶出度深入研究和严格要求,如同“四两拨千斤”,论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义,第97页,美国,FD