糖尿病高层论谈.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,糖尿病高层论谈,糖尿病高层论谈,第1页,血糖控制,-,现实离达标甚远,血糖控制差,FPG +PPG ,or,PPG,相当数量病人之中伴频繁,低血糖,糖尿病高层论谈,第2页,Guideline:American Association of Clinical Endocrinologists(AACE),A1c :6.5%,Fasting/preprandial glucose:,110mg/dl,PPG:,140mg/dl,Endocr Pract Suppl.Nov/Dec,糖尿病高层论谈,第3页,Calculated,Plasma Glucose,from DCCT Data by Time of Day and,A1c,Level,(Diabetes Care,:275),HbA1c,6.0,7.0,8.0,9.0,Mean glucose,137,172,208,244,AM-pre,139,166,193,220,AM-post,189,222,255,287,Lunch-pre,112,144,176,208,Lunch-post,145,181,217,253,Dinner-pre,124,160,197,234,Dinner-post,143,182,221,260,Bedtime,127,164,201,238,糖尿病高层论谈,第4页,Relationship Between HbA1c and Mortality,(BMJ:15-18),糖尿病高层论谈,第5页,100,80,60,40,20,0,距确诊时间,细胞功效,(%),细胞随病程进展而逐步衰竭,(,UKPDS研究)-,你看到是消极还是希望？,-12-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6,确诊,你看到是末日还是曙光？,糖尿病高层论谈,第6页,随病程进展胰岛素呈进行性缺乏,UKPDS:,不论用何种药品,b,-,细胞功效随病程呈进行性衰退,100,75,50,25,0,0 1 2 3 4 5 6,b,细胞功效,(%),0 1 2 3 4 5 6,非肥胖患者,(n=887),肥胖患者,(n=269),年 年,饮食 磺脲类 二甲双胍,糖尿病高层论谈,第7页,你可知道,你过于,消极和无所作为,论调和你治疗中,失误,已使你病人失却信心而把目光投向巫医神汉,!,糖尿病高层论谈,第8页,降血糖任重道远,同志们仍需努力,怎样给糖尿病患者提供,更合理治疗,?,糖尿病高层论谈,第9页,反思,-,问题出在哪里？,糖尿病太难治？,还是咱们治疗策略失当？,糖尿病高层论谈,第10页,2,型糖尿病良好血糖控制障碍,对糖尿病个体胰岛素抵抗和,细胞功效预计失误,药品失效,（,治疗中,细胞功效,及,胰岛素抵抗,进行性恶化,）,强力降血糖药品应用后,低血糖,糖尿病高层论谈,第11页,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺点,谁是,2,型糖尿病始动原因,?,糖尿病高层论谈,第12页,2,型糖尿病发病机制研究过程,(1),早在,1960s,1970s,已经有研究发表：提醒,2,型糖尿病患者存在胰岛素,细胞分泌动力学紊乱以及胰岛素抵抗,(IR),双重致病机制,;,可惜，过去,20,年间大量针对,IR,研究，使得全球渐渐接收了这么一个观点：,胰岛素抵抗在,2,型糖尿病发病机制中起决定性作用，而胰岛,细胞在进展到糖尿病病程晚期之前一直是功效正常。,Diabetes,VOL.50,supplement 1,February,糖尿病高层论谈,第13页,2,型糖尿病发病机制研究过程,(2),近些年来出现了一些更趋于平衡观点：,2,型糖尿病不是单一发病机制造成；,胰岛素抵抗和胰岛,细胞功效障亲密相关；,没有胰岛素分泌障碍就不会最终出现高血糖血症。,Diabetes,VOL.50,supplement 1,February,糖尿病高层论谈,第14页,糖耐量尚且正常,2,型糖尿病高危人群中，胰岛,细胞分泌功效已经受损时，胰岛素抵抗还未出现。,Pimenta W et al.,JAMA.1995 Jun 21;273(23):1855-61.,有研究显示：,糖尿病高层论谈,第15页,细胞分泌功效已经受损,Pimenta W et al.,JAMA.1995 Jun 21;273(23):1855-61.,P,*,有显著性差异,P,*,=0.001,P,*,=0.0 1,糖尿病高层论谈,第16页,胰岛素抵抗还未出现,Pimenta W et al.,JAMA.1995 Jun 21;273(23):1855-61.,P,无显著性差异,P,=0.007,P,=0.24,糖尿病高层论谈,第17页,另有研究表明：,糖耐量异常患者中,，,胰岛,细胞分泌功效已经受损时，胰岛素抵抗还未出现。,Pimenta W et al.,Diabetes Med.1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.,糖尿病高层论谈,第18页,细胞分泌功效已经受损,P,*,=0.001,Pimenta W et al.,Diabetes Med.1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.,P,无显著性差异,糖尿病高层论谈,第19页,Pimenta W et al.,Diabetes Med.1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.,而胰岛素抵抗还未出现,P,无显著性差异,糖尿病高层论谈,第20页,不是全部胰岛素抵抗者都会进展为,IGT,或,2,型糖尿病,细胞对胰岛素代偿能力决定着疾病进展,疾病进展,:,胰岛素抵抗和,-,细胞 功效,Normal,Diabetes,Impaired,Glucose tolerance,-cell function,Insulin resistance,Bell GI,Polonsky KS.,Nature.,;414:788-791.,糖尿病高层论谈,第21页,进展为,2,型糖尿病患者代谢情况,胰岛素分泌,胰岛素抵抗,二者均异常,(54%),胰岛素抵抗,;,胰岛素分泌正常,(28.7%),二者均不显著,(1.5%),胰岛素分泌,胰岛素敏感,(15.9%),Haffner et al.Circulation;101:975980.,随访,:7,年,糖尿病高层论谈,第22页,亚洲人群胰岛,B,细胞功效缺点,亚洲人在,IFG/NGT,和,NFG/IGT,阶段胰岛素生成指数显著低于,NFG/NGT,，而此时胰岛素抵抗并不显著,糖尿病高层论谈,第23页,日本人糖耐量减退过程主要由早期胰岛素分泌降低所致,胰岛素生成指数,IGT,NGT,0,1.0,0.5,1.5,非肥胖,n=530,肥胖,n=226,P0.01,P0.01,Diabetes Care 1997;20:1562-1568,糖尿病高层论谈,第24页,HOMA(R),IGT,NGT,0,2.0,1.0,3.0,非肥胖,n=530,肥胖,n=226,p=0.06,p=0.17,Diabetes Care 1997;20:1562-1568,日本人糖耐量减退过程主要由早期胰岛素分泌降低所致,糖尿病高层论谈,第25页,中国成人糖尿病发生模式,未干预组 干预治疗组,IR,组,NIR,组 总组,IR,组,NIR,组 总组,(n=41)(n=24)(n=65)(n=148)(n=94)(n=242),糖尿病发病数,34 13 47 67 38 105,(72.3%,）,(23.7%,）,(100%,）（,64%,）（,36%,）（,100%,）,糖尿病发病率,82.9%54%72.5%40.3%45.3%43.4%,糖尿病高层论谈,第26页,2,型糖尿病发病机制,细胞功效损伤,胰岛素分泌功效不全,胰岛素分泌,胰岛素抵抗作用,组织对胰岛素反应,肝糖输出,和,周围组织利,用糖能力,高血糖,血症,1.,基因,2.,糖毒性,1.,肥胖,2.,家族史,3.,不良生活习惯,糖毒性,高胰岛素血症,FFA,糖尿病高层论谈,第27页,Etiology of Insulin Resistance,Weight gain,obesity,Circulating FFA,The subnormal biologic response to agiven concentration of insulin,Genetics,Lipoatrophy,adipokines,Physical inactivity,Aging,Insulin Resistance,Adipokines=cytokines secreted by adipose tissue.,糖尿病高层论谈,第28页,2,型糖尿病,真胰岛素,分泌和胰岛素抵抗对血糖水平影响,-,Basal,+Bolus+,IR,(in Chinese,n=81),ISI,FINS,I,30,I,60,I,120,BMI,R,2,Gauc,0.40,0.19,0.01,0.29,0.04,0.004,0.94,FPG,0.42,0.16,0.01,0.29,0.06,-,0.93,PG30,0.40,0.20,0.01,0.21,0.04,-,0.87,PG60,0.38,0.18,0.12,0.26,0.04,0.01,0.89,PG120,0.35,0.14,0.01,0.39,0.01,0.01,0.91,糖尿病高层论谈,第29页,DISTRIBUTION OF T2DM IN SUBJECTS WITH DIFFERENT INSULIN SENSITIVITY,Insulin resistant 75%,Insulin sensitive 25%,Insulin resistant 64%,Insulin sensitive 36%,Non-intervention,Intervention,糖尿病高层论谈,第30页,Etiology of,-Cell Dysfunction,Genetics,Lipotoxicity,Inadequate compensation for insulin resistance and selective non-responsiveness to glucose,Amyloid,accumulation,Glucose toxicity,Cytokines?,Loss of,-cell mass?,-Cell Failure,糖尿病高层论谈,第31页,-cell function evaluated by different indices (Insulin Sensitivity Adjusted,Pima Indians,n=468),糖尿病高层论谈,第32页,细胞功效衰竭与胰岛素分泌模式改变,正常胰岛素分泌特征,脉冲式,进餐后呈双相分泌,2,型糖尿病患者,脉冲式分泌受损,第一时相分泌消失,+,第二时相（早期,+,晚期）分泌升高及峰值后移,第二时相分泌渐减,糖尿病高层论谈,第33页,发生,2,型糖尿病过程中,细胞功效衰减,对,IR,代偿期,细胞增生、肥大，细胞总量增加,第一时相分泌增加,轻度失代偿期,FPG,开始升高，第一分泌时相消失，第二分泌时相增加,重度失代偿期,细胞增生分化,胞内胰岛素储存降低，血糖到达,DM,诊疗标准第二分泌时相渐减,结构破坏期,淀粉样沉积严重破坏,细胞，,细胞凋亡加速，再生减弱，寿命缩短。,Weir GC.et al.Diabetes,;50:s154-159,糖尿病高层论谈,第34页,细胞功效缺点,-,2,型糖尿病患者,普遍存在,早期,2,型糖尿病存在胰岛素动态分泌破坏,静脉葡萄糖耐量试验（,IVGTT,）,:,胰岛素第,1,相分泌降低或消失,进餐时或,OGTT,中，胰岛素早期分泌降低甚至消失,伴随病情深入发展，胰岛素晚期分泌也降低，,细胞分泌胰岛素功效全方面降低,注：,对糖及非糖刺激反应不一样，表明,细胞并未死亡殆尽！,提醒早期病人,细胞功效可逆性（包含第一时相恢复）！,糖尿病高层论谈,第35页,不一样情况下,第一时相胰岛素分泌曲线,300,200,100,0,0,5,10,15,进食后时间,糖耐量正常,糖耐量异常,糖尿病,胰岛素浓度（,U/Ml),糖尿病高层论谈,第36页,Postprandial hyperglycemia,Sorbitol,Fructose,3-DG,Cell Injury,Impaired Cell Function,Polyol Pathway,Glycation,Glycolysis,Glycogen Synthesis etc,Postprandial hyperglycemia,糖尿病高层论谈,第37页,Adapted from Lillioja S et al N Engl J Med 1993;329:1988-1992.,胰岛素分泌和抵抗对2型糖尿病发病影响,糖尿病高层论谈,第38页,胰岛素分泌和抵抗在,2,型糖尿病演变过程中改变,Leslie R.D.G,Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus,1997,糖尿病高层论谈,第39页,2,个主要发病机制在,2,型糖尿病起病同等主要且相互影响,细胞功效异常,和（或）重量下降,胰岛素分泌,高血糖症,胰岛素抵抗,脂肪毒性,糖尿病高层论谈,第40页,Hyperbolic Correlation Between Insulin Secretion and Insulin Sensitivity in NGT,Adapted from Kahn SE et al.,Diabetes,.1993;42:1663-1672.,Insulin Sensitivity,Insulin Secretion,Obese,Lean,High,Low,Low,High,糖尿病高层论谈,第41页,胰岛,B,细胞功效和胰岛素敏感性相互影响,SI,AIR,葡萄糖,=,常数,AIR,葡萄糖,第一相胰岛素反应,SI,：胰岛素敏感性指数,糖尿病高层论谈,第42页,2,型糖尿病高危人群胰岛素敏感性和胰岛,B,细胞功效都有减退,AIR,葡萄糖,第一胰岛素反应,PCO,多囊卵巢综合症,IGT,糖耐量减退,GDM,妊娠糖尿病,糖尿病高层论谈,第43页,Insulin Resistance and,-Cell Dysfunction During Progression to Diabetes:Longitudinal Studies,EMBS=estimated metabolic body size;M=insulin-mediated glucose uptake.,Adapted from Weyer C et al.,J Clin Invest,.1999;104:787-794.,Nonoxidative,Oxidative,Acute Insulin Response,Glucose Disposal,0,300,600,900,1200,1500,1800,NGT,IGT,Diabetes,AIR(pmol/L),P,.01,P,.05,0,1,2,3,4,NGT,IGT,Diabetes,M(mg/kg EMBS/min),P,.05,糖尿病高层论谈,第44页,早期保护胰岛,B,细胞功效对糖耐量主要性,小结,早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性不是孤立，而是相互影响相互制约，呈双曲线函数。,糖尿病高危人群胰岛素敏感性均偏低，都有不一样程度胰岛,B,细胞功效减退，而,2,型糖尿病患者第一相胰岛素分泌则几乎全消失。,从,NGT,向,IGT,发展时，,AIR,葡萄糖约下降,27,；从,IGT,向糖尿病发展时，,AIR,葡萄糖又再降低,51,。,经过静脉滴注胰岛素模拟第一相胰岛素分泌，恢复初相胰岛素值，则可改进餐时血糖代谢。,糖尿病高层论谈,第45页,胰岛内淀粉样蛋白沉积,2,型糖尿病经典病理特征,可见于,90%,以上,TMD2,患者,使胰岛,细胞有效数量呈不一样程度降低,胰淀素（,amylin,，或,IAPP,）是沉积主要成份,胰淀素也由,细胞分泌，与胰岛素以一定百分比相伴释放，对正常血糖水平自稳机制起主要调整作用,前胰淀素代谢异常造成淀粉样蛋白沉积,D.F,国外医学内分泌学分册.；21：125-127,糖尿病高层论谈,第46页,过分刺激造成胰岛内淀粉样蛋白沉积,“,过分工作”假说,IR,及类似刺激原因使,细胞分泌更多胰岛素和胰淀素,长久刺激可能经过正常调控原因缺失，而促进胰淀素蛋白纤维形成,淀粉样沉积物可诱导,细胞凋亡,从而损害胰岛功效,OBrien TD.Vet Pathol.1993;30:317-332,糖尿病高层论谈,第47页,磺脲类药品长久对胰岛,细胞过分刺激造成胰淀素水平增高,Margarethe H.et al.Am J Pathol;157:2143-2150,糖尿病高层论谈,第48页,Margarethe H.et al.Am J Pathol;157:2143-2150,糖尿病高层论谈,第49页,小结,-,细胞功效保护主要性,糖尿病早期，,细胞仅有个别功效损害，且是可逆。此时采取办法就可使其功效得到最大程度恢复。,疾病后期，因胰岛中淀粉样蛋白沉积、,细胞凋亡等原因造成胰岛,细胞总量降低，则功效衰退发展到功效丧失就是不可逆了。,Kahn.SE.Am J Med,;108suppl6a:2s-8s,糖尿病高层论谈,第50页,保护,细胞功效对策,防止对,细胞长久过分刺激,降低高血糖毒性,选取早时相胰岛素促分泌剂，如瑞格列奈、那格列奈,改进,细胞功效药品研发：,GLP-1,及其类似物,Kahn.SE.Am J Med,;108suppl6a:2s-8s,糖尿病高层论谈,第51页,格列苯脲治疗,12,周后胰岛内胰岛素含量显著降低，且影响胰腺对葡萄糖应答，而唐力则无不利影响,正常大鼠胰腺胰岛素含量和胰岛素分泌改变,Laghmich A,Ladri re L,Pharmacol Res 1999;40:475-482,糖尿病高层论谈,第52页,唐力，而非格列苯脲，能选择性增加初相胰岛素分泌，且在不增加胰岛素暴露时间情况下更有效控制血糖波动,受试者：,152,名,2,型糖尿病患者,试验设计：随机、双盲、平行、抚慰剂对照研究,分组：随机分为三组,唐力组：每餐前,5,分钟服用唐力,120mg,，服用格列苯脲抚慰剂，共,8,周,格列苯脲组：格列苯脲,5mg,服用,2,周，强制增加剂量至天天,10mg,，服用唐力抚慰剂，共,6,周,抚慰剂组：服用唐力抚慰剂和格列苯脲抚慰剂，共,8,周,糖尿病高层论谈,第53页,唐力和格列本脲降低葡萄糖 AUC 增加，两个药品之间无显著性差异,糖尿病高层论谈,第54页,接收唐力患者胰岛素暴露时间低于格列苯脲,经唐力（,120mg ac,）、格列苯脲（,10mg qd,）、抚慰剂治疗后，,12,小时胰岛素距基线值改变,糖尿病高层论谈,第55页,唐力显著增加促胰岛素分泌指数,患者进食标准早餐后，服用唐力、格列苯脲或抚慰剂治疗，观察,15,分钟时三组促胰岛素分泌指数,糖尿病高层论谈,第56页,结论,唐力快速和一过性增加进餐时胰岛素分泌，而格列本脲增加全天胰岛素水平,唐力降低餐时血糖方面优于格列本脲,唐力显著增加促胰岛素分泌指数，提醒唐力增加,细胞对葡萄糖反应,唐力不增加胰岛素暴露时间，在降低血糖同时不对,细胞产生过分刺激,糖尿病高层论谈,第57页,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,9.0,Wistar,vehicle,glibenclamide,那格列奈,insulin content (ug/g pancreas),Kitahara Y et al.Diabetologia 41(suppl 1);A232,1998,唐力在治疗,24,周之后不增加,细胞损失,糖尿病高层论谈,第58页,唐力改进,B,细胞功效作用,HOMAB,治疗前,治疗后,Teruo Shiba.Diabetes research and clinical Practice.;62:87-94.,0,10,20,30,40,患者：,32,名糖尿病患者,方法：治疗期间每餐前,5,分钟服用那格列奈,90mg,检测时间：治疗开始后,3-4,月,分组：无胰岛素抵抗组,:HOMA-IR,1.6,胰岛素抵抗组,:,1.6,HOMA-IR,3.2,胰岛素抵抗显著组,:HOMA-IR,3.2,糖尿病高层论谈,第59页,改进胰岛功效同时对胰岛素抵抗改进作用,10.0,8.0,6.0,4.0,2.0,0,HOMAIR,无胰岛素抵抗组,胰岛素抵抗组,胰岛素显著抵抗组,治疗前,治疗后,Teruo Shiba.Diabetes research and clinical Practice.;62:87-94.,患者：,32,名糖尿病患者,方法：治疗期间每餐前,5,分钟服用那格列奈,90mg,检测时间：治疗开始后,3-4,月,分组：无胰岛素抵抗组,:HOMA-IR,1.6,胰岛素抵抗组,:,1.6,HOMA-IR,3.2,胰岛素抵抗显著组,:HOMA-IR,3.2,P,糖尿病高层论谈,第60页,总结,胰岛素抵抗与胰岛,细胞功效同等主要且相互影响,亚洲人群胰岛素分泌受损更为突出,需针对不一样病因合理选择胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂,早期对,胰岛,细胞保护有利于延缓疾病进展,应用胰岛素促泌剂时要注意防止对,细胞长久过分刺激,唐力快速恢复胰岛素早相分泌，保护胰岛,细胞功效,糖尿病高层论谈,第61页,新型胰岛素促泌剂在,2,型糖尿病防治中地位及临床应用,糖尿病高层论谈,第62页,（,1,）安全、有效（,2,）副作用小（,3,）依从性佳（,4,）降低空腹血糖同时，降低餐后血糖（,5,）降低,HbA,1,C,（,6,）,无严重低血糖（7）对K,ATP,通道有高度选择性，不影响缺血预适应,对口服降糖药要求,糖尿病高层论谈,第63页,胰岛素,促泌剂,胰岛素,增敏剂,磺脲类,苯甲酸衍生物,(,瑞格列奈,),苯丙氨酸衍生物,（那格列奈,-,唐力）,双胍类,噻唑脘二酮类,口服抗糖尿病药（,OAD,）类型,外周在肌肉和脂肪,中胰岛素抵抗,胰腺胰岛素,分泌降低,糖苷酶,抑制剂,阿卡波糖,延缓糖吸收,糖尿病高层论谈,第64页,理想胰岛素促泌剂,不会对胰岛,细胞产生过分刺激,恢复早时相分泌,降低餐时血糖，从而控制整体血糖水平,对,K,ATP,通道有高度选择性，不影响心血管系统,安全性：,低血糖发生率低,较少影响体重,耐受性良好,对肝肾功效不全病人有很好安全性,较少药品间相互作用,糖尿病高层论谈,第65页,降低餐时血糖高峰，糖化血红蛋白下降更显著,Lispro+,格列本脲,二甲双胍,+,格列本脲,NPH+,格列本脲,空腹血糖 餐后2小时血糖 HbA1c,Bastyr EJ 3,rd,et al.Therapy focused on lowering postprandial glucose,not fasting glucose,may be superior for lowing HbA1c.IOEZ Study,Group.Diabetes Care.Sep,23(9):1236-41,糖尿病高层论谈,第66页,恢复胰岛素早时相分泌主要性,糖尿病高层论谈,第67页,胰岛素快速分泌相预测,IGT,和 糖尿病 发生,(N=254),自正常人进展为,IGT,0,10,20,30,40,AIR,低,AIR,高,4,年,dm,累积发病率,(N=145),自,IGT,进展为,2,型糖尿病,Weyer Diabetes Care 24:89-94,0,5,10,15,20,25,30,AIR,低,AIR,高,4,年,IGT,累积发病率,糖尿病高层论谈,第68页,Pima,印地安人，由,NGT,到,IGT,到糖尿病进展过程中 胰岛素作用,(M),和快速胰岛素分泌,(AIR),状态,4-,年 累计,IGT,发病率,AIR,M,NGT,IGT,M,4,年累计糖尿病发病率,AIR,IGT,DM,Weyers C K et al;,Diabetes Care,24:89-94,糖尿病高层论谈,第69页,Multivariate proportional-hazards analyses of,predictors,of the progression,from NGT to IGT and from IGT to diabetes in Pima Indians,Predictor variable,Value at 10th,Value at 90th Relative,percentile percentile hazard,95%CI p,Progression from,NGT to IGT,M(mg/kg EMBS per min)*1.9,4.1,2.4,1.2-4.7 0.02,AIR(pmol/l)*618,2856,2.1,1.1-4.1 0.04,Progression from,IGT to DM,M(mg/kg EMBS per min)*1.8,4.3,2.5,1.3-5.0 0.01,AIR(pmol/l)*570,2820,1.8,0.99-3.3,0.055,Note:,age sex and body fat adjusted,*,The value at the 10th percentile is the value Associated with the higher risk of developing IGT and DM,h,azard rate for a subject at the percentile associated with the higher risk divided by,the hazard rate for a subject at the percentile associated with the lower risk.,糖尿病高层论谈,第70页,非糖尿病人群胰岛素分泌对血糖水平贡献,-,Basal,+Bolus,+IR (in Pima Indians,n=468),M,(mg/kg/min),I,30,/G,30,Homa-,AIR,R,2,Gauc,Gauc,0.19,ISI-DeF,0.36,0.13,0.20,0.06,0.22,0.03,0.009,0.42,0.79,糖尿病高层论谈,第71页,非糖尿病人群胰岛素分泌对血糖水平贡献,-,Basal,+Bolus,+IR (in Pima Indians,n=468),R,2,=,0.87,ISI-,DeF,FINS,AIR,I,30,I,60,I,120,I,180,Glu-,auc,0.37,0.20,0.014,0.19,0.06,0.05,0.003,Glu-,auc,0.37,0.20,-,Not,included,0.18,0.06,0.05,0.006,糖尿病高层论谈,第72页,Insulin Resistance and Insulin Secretory,Dysfunction Are Independent Predictors of,Worsening of Glucose Tolerance During Each Stage,of Type 2 Diabetes Development,Weyer C et al.Diabetes Care,.24:89-94,糖尿病高层论谈,第73页,早期胰岛素分泌生理意义,抑制肝葡萄糖产生,直接作用于肝脏，抑制肝糖输出,抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏,抑制胰高糖素分泌,减轻餐后血糖上升,减轻后期高胰岛素血症,一相释放消失可预测,IGT,和糖尿病发生*,餐时,(,早相）胰岛素分泌对维持,24,小时血糖控制非常主要,-,细胞膜上胰岛素等候释放,Weyer Diabetes Care 24:89-94,；,Metabolism,Vol 49,No 7(July),:pp 896-905,糖尿病高层论谈,第74页,Diabetes Metab Res Rev;17:164-174*P0.01;,P0.05,与研究,1,及,3,比较,血,浆,胰,岛,素(,mU/mL),胰岛素分泌时相与肝糖输出关系,研究,I,研究,II,研究,III,60,50,40,30,20,10,0,*,肝,糖,产,生,(mg/kg.min,),0.0,1.0,0.5,2.5,2.0,1.5,*,基础,第一时相,第二时相,基础,第一时相,第二时相,糖尿病高层论谈,第75页,Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381,2,型糖尿病,正常人,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间(分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,pmol/l,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,mmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,糖尿病高层论谈,第76页,NGT,IGT,人群服糖后,2,小时血糖与,30,分钟及,2,小时胰岛素浓度关系,Mitrakou A,et al.N Engl J Med.1992:326:22-29,Plasma insulin pmol/l,2-hr plasma glucose(mmol/l),0,120,240,360,600,5,7,13,480,9,Insulin response at,30min,11,IGT,obese,Normal,obese,IGT,non-obese,Normal,non-obes,2-hr plasma glucose(mmol/l),0,200,400,600,1000,5,7,13,800,9,11,r=-0.75,p0.0001,r=0.52,p0.01,Insulin response at,2-hr,糖尿病高层论谈,第77页,早期胰岛素分泌消失后果,餐后显著高血糖,餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，,造成高胰岛素血症,糖尿病高层论谈,第78页,格列奈类药品种类及应用,当前格列奈类,瑞格列奈,那格列奈（唐力）,KAD-1229:Mitiglinide,那格列奈类似物，临床试验阶段,格列奈类应用,单用适适用于轻中度患者,重度患者采取联适用药方式，与二甲双胍及噻唑烷二酮类药品优势互补,糖尿病高层论谈,第79页,格列本脲,氯茴苯酸,瑞格列奈,H,N,O,S,O,O,O,O,O,OH,O,OH,O,O,HO,O,H,2,N,O,那格列奈,HO,O,D-,苯丙氨酸,H,N,H,N,H,N,H,N,H,N,甲磺丁脲,S,O,O,H,N,H,N,格列吡嗪,格列美脲,O,O,O,O,S,O,O,O,S,O,O,N,N,H,N,H,N,H,N,H,N,H,N,H,N,O,CL,N,O,那格列奈：苯丙氨酸衍生物（不含磺脲基团）,-,结构全新降血糖药,糖尿病高层论谈,第80页,HO,O,H,2,N,O,那格列奈,HO,O,D-,苯丙氨酸,H,N,氯茴苯酸,瑞格列奈,O,O,O,OH,O,OH,O,O,H,N,H,N,O,CL,N,氨基酸作为主要信号分子，对胰岛细胞增殖和胰岛素分泌有非常主要影响,瑞格列奈是苯甲酸优化产物：美格列奈（氯茴苯酸）衍生物,那格列奈是氨基酸衍生物而非美格列奈衍生物，因三者在最初研发时含有相同三维空间结构而统称为格列奈类,格列奈类药品起源,HU S et al.Diabetologia.;46(suppl1):M37-43.,糖尿病高层论谈,第81页,HO,O,O,那格列奈,H,N,氨基酸作为主要信号分子，对胰岛细胞增殖和胰岛素分泌有非常主要影响,主要活性部位：苯丙氨酸 及 甲羰基个别,那,格列奈构效关系,HU S et al.Diabetologia.;46(suppl1):M37-43.,糖尿病高层论谈,第82页,唐力作用机制,代谢,游离,Ca,+,葡萄糖,K,+,K,ATP,通道,ATP,ADP,Ca,+,VDCC,(+),-,细胞,胰岛素释放,去极化,(-),唐力,受体,唐力与受体作用快速而短暂：,t,1/2,2,秒,而格列本脲和瑞格列奈作用时间较长：,t,1/2,3,分,唐力刺激初相胰岛素分泌,Hu S et al.J Pharmacol Exp Ther;293:444-52.,(-),糖尿病高层论谈,第83页,唐力作用部位,Kir6.2/SUR1,HU S et al.Diabetologia.;46(suppl1):M37-43.,糖尿病高层论谈,第84页,快开快闭原理,发挥作用无须进入,B,细胞内部,格列本脲和格列美脲只有进入,B,细胞内部才能发挥作用，所以刺激胰岛素分泌有一段时间延迟。,进入,B,细胞内部一样也使接触磺脲类药品时间延长，去除时间延长，所以可能造成餐后低血糖。,那格列奈,无须进入,B,细胞内部就能发挥作用，快速起效，快速去除，从而到达快开快闭效果,Marynissen G,Acta Diabetol 29:113-114,Malaisse-Lagae F,Acta Diabetol 33:298-300,糖尿病高层论谈,第85页,唐力使用不会造成胰岛功效耗竭,已证实磺脲类降糖药抑制胰岛细胞内蛋白质合成,唐力不抑制,B,细胞内蛋白质合成,唐力重复给药不影响胰岛胰岛素含量,HU S et al.Diabetologia.;46(suppl1):M37-43.,糖尿病高层论谈,第86页,唐力不抑制营养物质诱导,B,细胞内蛋白质合成,L-4-,3,H,苯丙氨酸掺入(,pmol/,胰岛),葡萄糖,4mM,SAM 10mM,对照组,那格列奈（,10uM,）,Vinambres C et al.Med Sci Res.1995;23:779-780.,0,0.5,1.0,1.5,糖尿病高层论谈,第87页,唐力不抑制营养物质诱导,B,细胞内蛋白质合成,-,结论,那格列奈,10uM,引发胰岛素分泌已靠近最大效能，而此浓度那格列奈对营养物质诱导,B,细胞内蛋白质合成并无抑制作用,Vinambres C et al.Med Sci Res.1995;23:779-780.,糖尿病高层论谈,第88页,唐力促进胰岛素分泌含有血糖浓度依赖效应,糖尿病高层论谈,第89页,唐力胰岛素促泌作用含有血糖依赖性,大鼠灌流胰腺试验,对照,唐力 1,mol/l,葡萄糖(50,mg/dl),葡萄糖(150,mg/dl),IRI(U/,胰岛/小时),*与对摄影比，,p0.05,500,400,300,200,100,0,*,Dunning BE.In:Proc 15,th,IDF meeting 1994;418:1057(Abstract 10A5),糖尿病高层论谈,第90页,血糖依赖性,3,种胰岛素促泌剂在不一样血糖水平下对,ATP,敏感性钾通道抑制作用,IC,50,比较,血糖浓度,IC,50,唐力,（,M,）,瑞格列奈,（,nM,）,格列苯脲,（,nM,）,5mM,7.40.2,5.01.4,16.60.3,10mM,葡萄糖,2.52.0,7.42.5,18.91.6,比值,3.0,（,p,0.04,）,0.7,（,p,0.5,）,0.9,（,p,0.5,）,THE J