从支架发展历史谈双联抗血小板时程.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/29 星期一,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,演讲者姓名,从支架发展历史谈双联抗血小板时程,300.16.06,SACN.CLO.16.02.0486,主要内容,从介入治疗的发展史谈,DES,的优势与不足,PCI,后双联抗血小板治疗的,必要性,支架,置入,后双联抗血,小,板治疗时程的相关临床研究,指南推荐的双联抗血小板治疗时程,总结,从介入治疗的发展史,谈,DES,的优势与不足,1920,1940,1960,1980,2000,1844,法国生理学家,Bernard,首次尝试将导管从颈动脉插入动物心脏测量血压,1929,年，德国医生,Werner Forssmann,将一根,65cm,长的导尿管插入自己的肘静脉并送至右心房，记录下了人类历史上,第一张心导管,X,线影像,1941,年，美国,Dickinson W.Richards,和,Andre F.Cournand,，,首次用心导管检查测定右心及肺动脉压和心输出量,，用以诊断先天性和风湿性心脏病,1953,年，瑞典,Seldinger,医生发明了,经皮穿刺导管技术,1977,年,9,月,15,日，,Gruentzig,完成了,首例经皮冠状动脉血管成形术（,PTCA,）,并取得成功，开创了,冠心病介入治疗的新纪元,1986,年，法国,Jacques Puel,和,Ulrich Sigwart,医生实施了,第一例冠状动脉支架置入术,；,1989,年，加拿大,Campeau,首次穿刺桡动脉进行,冠状动脉造影,；,1992,年荷兰,Kiemeneij,报道,首例经桡动脉途径,PTCA,和支架置入术,2002,年世界上,第一个药物涂层支架,-Cypher,诞生,2021/3/29 星期一,4,5%,BMS,PTCA,DES,血运重建,50%,30%,PTCA,术后,3-6,个月血管再狭窄发生率高达,30%-60%,金属裸支架,ISR,发生率为,10-40%,药物洗脱支架,ISR,发生率,10%,介入治疗历经三个阶段,:,单纯球囊扩张阶段、裸支架,(BMS),阶段、药物支架,(DES),阶段,PTCA,：经皮冠状动脉腔内血管成形术。广义上涵盖所有冠心病介入治疗方法，狭义上指传统的冠状动脉球囊扩张术（,POBA,）,ISR,：支架内再狭窄,Sun M,Liu Y.Pharm Care Res.2010;10(2):146-148.,300.16.06.05,2021/3/29 星期一,5,再狭窄的危险因素,临床因素,糖尿病（最肯定的支架内再狭窄的临床预测因素）、炎症等,操作因素,明显的残余狭窄、支架膨胀不全、重叠支架等,支架因素,支架种类、支架断裂等,霍勇,等,.,再狭窄的机制与防治,.,卫生部心血管疾病介入治疗技术培训材料,.,冠心病分册（第二版）,.2013.,病变因素,大隐静脉桥血管病变、弥漫性病变、小血管、慢性闭塞病变、开口病变、分叉病变、再狭窄病变等,300.16.06.06,裸金属支架（,BMS,）,vs.,药物洗脱支架（,DES,）,BMS,支架内再狭窄发生率,较,高,BMS,后再狭窄多为,弥漫,性,（难治性,，临床可能为“恶性,”）,DES,使支架内再狭窄发生率,降低,DES,后再狭窄多为,局灶性,（良性）,霍勇,等,.,再狭窄的机制与防治,.,卫生部心血管疾病介入治疗技术培训材料,.,冠心病分册（第二版）,.2013.,300.16.06.07,2021/3/29 星期一,7,研究,时间,n,对比组,再狭窄率,安慰剂,或对照,干预,STRESS,*,1994,410,PTCA,*,vs.,支架,42%,32%,BENESTENT,*,1998,823,PTCA vs.,支架,31%,17%,SIRIUS,2003,1058,裸支架,vs.,西罗莫司洗脱支架,36%,9%,TAXUS-IV,2004,1314,裸支架,vs.,紫杉醇洗脱支架,27%,8%,2005 ACC/AHA/SCAI PCI,指南,.Smith SC,et al.J Am Coll Cardiol.2006;47(1):e1-e121.,P,0.05,DES,较,BMS,显著降低,血管再狭窄率,*,STRESS,：支架内再狭窄研究,*,BENESTENT,：比利时,-,荷兰支架研究,*,PTCA,：经皮腔内冠状动脉成形术（冠状动脉球囊扩张术）,2005 ACC/AHA/SCAI PCI,指南指出：支架较,PTCA,显著降低了血管再狭窄（,BENESTENT II,：,PTCA31%vs.,支架,17%,；,STRESS,：,PTCA42%vs.,支架,32%,）。,DES,问世后进一步降低了支架内再狭窄率：裸支架,36%,vs.,西罗莫司洗脱支架,9%,；裸支架,27%,vs.,紫杉醇洗脱支架,8%,300.16.06.08,DES,的构成：,支架平台、药物载体和药物,2,DES,的分类：,第一代：雷,帕霉素,支架,、,紫杉,醇,支架,第一代,DES,具,有,早期、中期,的,安全性和有效性,，然而,DES,的,晚期支架内血栓,发生率,几乎是裸金属支架的,2,倍,，其中雷帕霉素支,架,1.2%vs.,裸,金属支,架,0,.6,%,，,紫杉醇支,架,1.3%vs.,裸金属支架,0,.,8%,1,2,第二代：,佐他莫司洗脱支架、依维莫司,支架,2,可降解涂层支架及无聚合物涂层,支架,2,全降解支架：可降解金属镁合金,支架、,Igaki-Tamai,支架、生物可降解依维莫司洗脱支架、心祥,支架（国产,Xinsorb,生物全降解冠状动脉雷帕霉素洗脱支架）,2,1.Mauri L,et al.N Engl J Med.2007;356:1020-1029.,2.,王向真,等,.,心血管病学进展,.2014;35(6):707-710.,注：目前常用的为第一代和第二代,300.16.06.09,2021/3/29 星期一,9,DES,的优势：,可以,减少,球囊扩张后的,冠脉弹性回缩,可对冠脉病变局部提供缓慢和长期高浓度的药物释放，抑制细胞过度增生和抗血管重塑,DES,的不足之处：,药物支架在抑制血管,平滑肌细胞,增殖防止再狭窄的同时，却,延迟血管内皮修复,，,增加,了,亚急性和晚期血栓形成,，,晚期再狭窄,仍有一定的,发生率,，其发生率虽低，但有,高,度的,危险性,，往往导致猝死和,急性,心梗等严重后,果,2021/3/29 星期一,10,PCI,后双联抗血小板治疗的必要性,1,个月,1,年,急性,1,天,1,个月,1,天,-1,个月,早期血栓,1,个月,超晚期血栓,1,年,Cutlip DE,et al.Circulation.2007;115(17):2344-2351.,ARC,对支架血栓的定义,0,天 到,1,天 急性支架血栓,1,天 到,1,个月 亚急性支架血栓,1,个月 到,1,年 晚期支架血栓,1,年 超晚期支架血栓,ARC,：美国学术研究联合会,300.16.06.12,2021/3/29 星期一,12,6,个月晚期支架内血栓发生率,BMS,：裸金属支架；,DES,：药物洗脱支架；,PES,：紫杉醇涂层支架；,SES,：西罗莫司洗脱支架,Bavry AA,et al.Am J Med.2006;119(12):1056-1061.,7,6,5,4,3,2,1,0,DES/BMS,SES/BMS,PES/BMS,RR=1.56,95%CI,(0,.77,3.16,),P=0.22,RR,=0.,77,95%CI,(0,.29,2.07,),P=0.61,RR,=,3.59,95%CI,(,1.10,11.72),P=0.034,每,1000,人（,%,）,30,天晚期支架内血栓发生率,7,6,5,4,3,2,1,0,DES/BMS,SES/BMS,PES/BMS,RR,=,3.67,95%CI,(,1.30,10.38,),P=0.014,RR,=,1.99,95%CI,(0,.50,7.91,),P=0.33,RR,=,7.07,95%CI,(,1.28,39.09),P=0.025,每,1000,人（,%,）,一篇,DES,晚期支架内血栓随机临床荟萃分析纳入,14,项当代临床分析，共,6675,例患者随机分为,DES,（紫杉醇或雷帕霉素）与,BMS,对比，其中有,8,项临床研究随访超过,1,年。,荟萃分析指出：,DES,置入后晚期支架内血栓发生率较,BMS,更高,5/1000,2.8/1000,3.5/1000,4.9/1000,6.3/1000,1.1/1000,4.4/1000,0.6/1000,3.5/1000,1.4/1000,5.1/1000,0,DES,置入后,晚期,支架内血栓发生率较,BMS,更高,300.16.06.13,支架内血栓形成,支架名称,危害比,（,95%CI,）,P,值,西罗莫司支架置入时间,西罗莫司,BMS,0-30d,4(0.5),1(0.1),3.98(0.4535.62),0.23,30d-4y,6(0.7),4(0.5),1.50(0.425.30),0.57,30d-1y,1(0.1),4(0.5),0.25(0.032.22),0.18,1y-4y,5(0.6),0,NA,0.025,紫杉醇支架置入时间,紫杉醇,BMS,0-30d,8(0.5),10(0.6),0.80(0.322.03),0.79,30d-4y,12(0.8),4(0.3),3.03(0.989.38),0.04,30d-1y,4(0.2),2(0.1),2.01(0.3710.97),0.28,1y-4y,9(0.7),2(0.2),4.54(0.9821.03),0.028,一项数据汇总分析入选,4,项,Cypher,研究和,5,项,TAXUS,与,BMS,相比的随机临床研究，包括,RAVEL(n=238),、,SIRIUS(n=1058),、,C-SIRIUS(n=352),和,E-SIRIUS(n=100),研究，共计,1748,例患者；应用,TAXUS,支架与,BMS,对照的,TAXUS I(n=61),、,II(n=536),、,IV(n=1314),、,V(n=1156),和,VI(n=446),，共计,3513,例患者，随访,4,年，观察支架内血栓形成、死亡、心梗发生等。,分析显示：,DES,置入后超晚期支架内血栓发生率较,BMS,更高,Stone GW,et al.N Enql J Med.2007;35(10):998-1008.,DES,置入后,超晚期,支架内血栓发生率较,BMS,更高,300.16.06.14,组织因子,雷帕霉素,mTOR,PI-3K,表面,TF,VIIa,因子,凝血块,纤维蛋白形成、聚合,JNK,MKKs,紫杉醇,+,-,-,+,MKK,激酶：,MAP,激酶激酶（,JNK,上游调控激酶）,PI3-mTOR,信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用,PI-3K,：磷脂酰肌醇,-3-,激酶,雷帕霉素和紫杉醇增加,TF,表达，进而为支架内血栓形成创造潜在环境,Lscher TF,et al.Circulation.2007;115(8):1051-8.,紫杉醇增强氨基末端激酶或应激活化激酶（,JNK,）的磷酸化，进而增加组织因子（,TF,）蛋白表达和,TF,表面活性。,PI3,激酶及其下游靶点（,mTOR,）抑制内皮细胞,TF,的表达；雷帕霉素抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，从而去抑制（,=,增加）,TF,表达和表面活性。由此可见，雷帕霉素和紫杉醇皆可诱导,TF,表达，,TF,是凝血级联反应中的一个关键启动子，其与,VII,因子结合可启动凝血反应，因而可能引起急性、亚急性和晚期支架内血栓,注：促分裂素原活化蛋白激酶（,mitogen-activated protein kinases,，,MAP,激酶，,MAPK,）链是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。,MAPK,链由,3,类蛋白激酶,MAP3K-MAP2K-MAPK,组成,通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子,300.16.06.15,Lscher TF,et al.Circulation.2007;115(8):1051-8.,西罗莫司,/,紫杉醇洗脱支架置入后对在局部血管壁的作用,抑制,EPC,归巢,/,增生,TF,诱导,抑制再内皮化,抑制内膜新生,EPC,：内皮祖细胞,TF,：组织因子,DES,减少新生内皮的形成是增加支架血栓形成倾向的关键,西罗莫司,紫杉醇,西罗莫司和紫杉醇通过抑制血管平滑肌迁移和增殖减少新生内膜形成（绿色箭头）。但是，该药物也抑制内皮化，从而导致动脉愈合延迟，同时诱导组织因子（,TF,）表达，并可防止内皮祖细胞归巢和增殖（红色箭头），这些因素都将为支架内血栓形成创造潜在环境,300.16.06.16,3,种支架置入后,18,个月动脉愈合过程,支架周围纤维蛋白沉积,炎细胞浸润（包括巨细胞形成）,ST,：支架内血栓,延迟再内皮化是晚期,ST,的基础病生理变化,1,个月,3,个月,8,个月,Lscher TF,et al.Circulation.2007;115(8):1051-8.,DES,尽管,BMS,在,1,个月时可观察到支撑物周围炎症，但是到,3,和,8,个月时，可见血管完全愈合，并形成新内膜。而,Taxus,支架则表现为早期纤维蛋白沉积在支架周围（），并持续,8,个月，是延迟愈合的标志。相反，,Cypher,支架则显示早期（,1,和,3,月）有大量的炎症细胞浸润，包括巨细胞形成（），而纤维蛋白沉积在,8,月时更为明显（）。,300.16.06.17,Kotani J,et al.J Am Coll Cardiol.2006;47(10):210811.,一项研究使用血管内窥镜对,37,例连续发生冠状动脉病变（,SES 15,例，,BMS 22,例）的,25,位支架置入后,3-6,个月的患者进行评估。评估终点为：,1.,支架支撑内膜覆盖；,2.,血栓的存在,研究显示：,SES,置入后,3-6,个月新生内皮未完全覆盖，这与亚临床血栓形成有关,西罗莫司洗脱支架（,SES,）,裸金属支架,新生内皮,未,完全覆盖,新生内皮完全覆盖,0,级：支架表面无内皮覆盖,1,级：可见支架突出管腔,2,级：隐约可见支架,3,级：支架完全不可见,术后,3-6,个月，,DES,再内皮化率明显低于,BMS,0,级,1,级,2,级,3,级,300.16.06.18,DES,较,BMS,内皮化延迟,BMS(n=25),DES(n=23),Joner M,et al.J Am Coll Cardiol.2006;48:193-202.,内皮化（,%,）,持续时间（月）,一项人类药物洗脱支架（,DES,）研究，对比了,23,例置入,DES,与,25,例置入,BMS,后支架内血栓形成，大于,30,天的急性支架内血栓被定义为晚期支架内血栓。研究旨在确定冠状动脉治疗支架的长期疗效与晚期支架内血栓形成的机制,研究结果显示：,40,个月间，,DES,内皮化百分比持续低于,BMS,。,40,个月后，,DES,内皮化百分比还不足,50%,，而,BMS,在,6-7,个月时就已经全部内皮化,300.16.06.19,2021/3/29 星期一,19,急性和亚急性,ST,是,ACS,患者急诊,PCI,的最主要危险因素,晚期和超晚期,ST,的,主要危险因素,为,过早停用抗血小板药物,晚期和超晚期,ST,的其他预示因素,病人因素,：,糖尿病、急性冠,状动,脉综合征、肾功能衰竭、左室射血分数降低、,30,天内发生,MACE,、心肌梗死、对支架药物过敏、抗血小板药物抵抗,损伤因素,：,C,型病变、分叉、钙化、多支、完全闭塞、小血管及其病变、桥血管病变,技术因素,：,置,入支架后血流缓慢、支架未充分扩张、残余夹层、采用,Crush,技,术,Grines CL,et al.,Circulation.2007;115:813-818.,晚期及超晚期支架内血栓形成的危险因素,ST,：支架内血栓,MACE,：主要心血管事件,300.16.06.20,临床研究证实：,提前终止,抗血小板治疗是,ST,，特别是晚期,ST,最主要的预示因素,ST,独立预示因子,HR,95%CI,P,全部,ST,提前中断抗血小板治疗,19.21,5.63-65.51,0.001,急性,MI,直接支架置入,12.24,1.67-89.71,0.014,总支架长度,1.02,1.001-1.04,0.037,急性,/,亚急性,ST,AMI,直接支架置入,74.22,5.89-864.45,0.001,总支架长度,1.04,1.01-1.08,0.048,晚期,ST,提前中断抗血小板治疗,24.79,7.51-81.84,12,个月,的,PCI-DES,患者，,24,个月死亡率较提前停用氯吡格雷治疗的患者降低达,3.5%,Eisenstein EL,et al.JAMA.,2007 Jan 10;297(2):159-68.,P=0.004,死亡率（,%,）,氯吡格雷治疗,12,个月（,n=276,）,氯吡格雷治疗,12,个月（,n=252,）,月,一项观察性研究入组,4666,名置入,BMS,（,n=3165,）或,DES,（,n=1501,）的,PCI,患者，旨在评估氯吡格雷的使用与长期临床结果的关联。,528,名置入,DES,使用氯吡格雷,+ASA,双联抗血小板治疗且无事件发生的患者在随访,12,个月时被分成,2,组：,276,名患者停用氯吡格雷改用,ASA,单抗治疗，,252,名患者继续使用双抗治疗。主要终点为随访,24,个月后死亡、非致死性心梗、死亡或心梗复合终点,研究结果显示：随访,24,个月时，置入,DES,继续使用氯吡格雷超过,12,个月的患者较提前停用者死亡率显著降低达,3.5%,3.5%,0,3.5%,300.16.06.23,2021/3/29 星期一,23,支架置入后，氯吡格雷,+ASA,双联抗血小板治疗,12,个月,的患者，死亡、心梗发生率,显著低于,提前停用氯吡格雷者,Faxon DP,et al.Circ Cardiovasc Interv.2012;5:372-380.,一项美国研究入组,29175,名,PCI,治疗患者，其中,14925,（,51%,）名患者置入,DES,，,14250,（,49%,）名患者置入,BMS,，旨在研究双抗治疗,1,年后的获益。研究结果包括复合死亡终点或急性心梗，重新诊断为需接受血运重建（,PCI,、,CABG,）、缺血性卒中、大出血住院。患者被分成,2,组：阿司匹林,+,氯吡格雷双联抗血小板治疗,12,个月组（,n=10095,），,12,个月时停用氯吡格雷改为阿司匹林单药治疗组（,n=19080,）,研究结果显示：相比氯吡格雷治疗,12,个月的患者，继续使用氯吡格雷治疗,12,个月以上的患者心梗、死亡发生率显著降低。该研究并未发现延长氯吡格雷治疗会增加大出血发生率,氯吡格雷使用,12,个月,氯吡格雷使用,12,个月,发生率（,%,）,发生率（,%,）,DES,死亡,BMS,死亡,DES,死亡或心梗,BMS,死亡或心梗,时间（月）,时间（月）,30%,27%,15%,12%,300.16.06.24,2021/3/29 星期一,24,植入,DES,患者，氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗,12,个月,，临床累积事件*发生率,显著低于,疗程不足,12,个月者,Sardella G,et al.J Interv Cardiol.2012 Dec;25(6):596-603.,临床累积事件发生率（,%,）,P24,个月），死亡、心梗或卒中复合终点,研究结果显示：双联抗血小板治疗,12,个月以上（平均随访,36,个月）较不足,12,个月组显著降低主要心脑血管不良事件和非致死性心梗，且不显著增加出血事件发生率,(n=133),(n=139),300.16.06.25,2021/3/29 星期一,25,支架置入后双联抗血小板治疗时程的相关临床研究,n=502,氯吡格雷,ASA,PCI,术后,6,个月 无事件者,n=746,置入,DES,者,置入,BMS,者,6,个月,12,个月,停止使用氯吡格雷,n=244,PCI,n=826,BASKET,BASKET-LATE,1.Kaiser C,et al.Lancet.2005;366:92129.,2.Pfisterer M,et al.J Am Coll Cardiol.2006;48:258491.,BASKET-LATE,实验设计,药物支架成本,-,效果研究,-,迟发性血栓事件研究（,BASKET-LATE,）：,BASKET,是一项比较,BMS,与,DES,置入后,6,个月内的临床效果和经济学效益的随机对照研究,BASKET-LATE,：对,6,个月内无事件发生的患者停用氯吡格雷后，进一步随访,12,个月。,826,例,PCI,患者随机分入,BMS,组,(281,例,),Cypher,支架,（,264,例,）,和,Taxus,支架,（,281,例,）。,所有患者均接受,6,个月的氯吡格雷治疗，同时应用,阿司匹林,、调脂,药物等,R,300.16.06.27,BASKET-LATE,：支架置入后,6,个月，,DES,主要终点事件发生率,显著低于,BMS,Kaiser C,et al.Lancet.2005;366:92129.,研究显示：,支架置入后,6,个月内，,DES,组主要终点事件（心源性死亡、急性心梗、,TVR,）发生率显著低于,BMS,组（,7.2,vs.12.1,，,p=0.02,）,TVR,：靶血管血运重建,MACE,：主要不良心脏事件,心源性死亡,急性心梗,发生率（,%,）,300.16.06.28,Pfisterer M,et al.J Am Coll Cardiol.2006;48(12):2584-91.,BASKET-LATE,：,6,个月后，,DES,组心源性死亡、心梗发生率,明显升高,，大多数事件由,血栓引起,6,个月后药物涂层支架,DES,组主要心脏不良事件（,MACE,）发生率较,BMS,组明显升高,但再狭窄率较低,.,研究还显示，大多数事件由血栓形成引起，,这意味着抗栓治疗的必要性,患者（,%,）,心源性死亡,心梗,心源性死亡,/,非致死性心梗,再狭窄,OR 19.4,心源性死亡,心梗,心源性死亡,/,非致死性心梗,血栓相关,其他事件,事件率（,%,）,300.16.06.29,2021/3/29 星期一,29,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0.00,死亡,/,非致死性心梗,随访,(,月,),BMS,DES,P=0.06,A,BASKET-LATE,：,停用,氯吡格雷后，置入,DES,患者死亡、心梗发生率,增加,Pfisterer M,et al.J Am Coll Cardiol.2006;48(12):2584-91.,6,个月后停用氯吡格雷，,BMS,组曲线趋于平坦，而,DES,组呈上升趋势，提示,DES,组晚期事件增加,300.16.06.30,2021/3/29 星期一,30,BASKET-LATE,结论,停用,氯吡格,雷后，,DES,患者心梗、猝死发,生率高,于,BMS,患者,DES,组迟,发支架内血栓相关事,件发,生,率较,BMS,组,更高,停用氯吡格雷后一,年，仍,有事件发生,临,床实际操作,中，,DES,患者较,BMS,患者靶,血管血运重,建率更低（,DES 7.5%vs.DES 11.6%,P=0.04,）。但如术,后,6,个月停用,氯吡格,雷，则迟发死亡或心梗发生率可,能反而,增,加,BASKET-LATE,提,示：,对置入,DES,的,患者，,仅维持,6,个月,的双联抗血小板治疗是,不够,的,Pfisterer M,et al.J Am Coll Cardiol.2006;48(12):2584-91.,300.16.06.31,2021/3/29 星期一,31,DES-LATE,实验设计,REAL-LATE,ZEST-LATE,阿司匹林,1,2,年,R,氯吡格雷,+,阿司匹林,n=1357,n=1344,Park SJ,et al.N Engl J Med.2010;362(15):1374-82.,DES-LATE,研究由两个临床试验组成（,REAL-LATE,和,ZEST-LATE,），这两个试验都是研究,DES-PCI,后使用双联抗血小板治疗的最佳疗程。总共有,2701,例患者纳入本研究，其中,REAL-LATE1625,例患者，,ZEST-LATE1976,例患者。经随机分组，,1357,例患者接受,DAPT,治疗（氯吡格雷,75mg/,天，阿司匹林,100-200mg/,天），,1344,例患者接受阿司匹林单联抗血小板治疗。主要终点为心肌梗死及心源性死亡的复合终点,入选两个研究中置入,DES,并服用双抗、且,至少,12,个,月未发生,ACCE,ACCE,：严重心脑血管事件,300.16.06.32,DES-LATE,：双联抗血小板治疗,2,年,无显著,临床获益,研究显示：双联抗血小板治疗,12,个月以上，并未有显著获益,0,1,2,3,365,730,0,阿司匹林,+,氯吡格雷,阿司匹林,累积发生率（,%,）,HR=1.65,95%CI 0.8-3.36,P=0.17,时间（天）,心肌梗死或心源性死亡,Park SJ,et al.N Engl J Med.2010;362(15):1374-82.,300.16.06.33,2021/3/29 星期一,33,DES-LATE,实验局限性,虽然样本规模基于之前的研究数据，但终点结果比率仍低于预期，原因尚不明确。因此，该研究对于,显著临床疗效差异性的评估仍有不足,预期与观察所得结果之间的差异可部分解释为入组患者的临床,/,病变特征、介入治疗方式、种族,/,民族与之前研究入组患者之间存在差异,该研究结果仍需更大规模的随机临床实验通过长期随访来证实或反驳，如,双联抗血小板研究（,DAPT,）,Park SJ,et al.N Engl J Med.2010;362(15):1374-82.,300.16.06.34,ITALIC,实验设计,阿司匹林抵抗,（,n=137,）,阿司匹林抵抗组,氯吡格雷,75mg/,天（普拉格雷或替格瑞洛）,+,阿司匹林,75,、,160,、,325mg/,天）,（,n=137,）,Group1,DAPT,治疗,24,个月,（氯吡格雷,75mg/,天,+,阿司匹林,75mg/,天），随后阿司匹林单独治疗（,75mg/,天,),（,n=924,）,Group2,DAPT,治疗,6,个月,（氯吡格雷,75mg/,天,+,阿司匹林,75mg/,天），随后阿司匹林单独治疗（,75mg/,天,),（,n=926,）,1,年随访；观察主要终点事件,否,ITALIC,是一项多中心、随机研究，研究目的为阿司匹林敏感人群中双联抗血小板治疗,6,个月,vs.24,个月的非劣性。主要终点：支架置入后,12,个月死亡、心肌梗死、急性靶血管血运重建、卒中、严重出血,N=5429,阿司匹林使用良好,（,n=1894,）,随机选取第,1,个,6,个月内无事件发生的患者（,n=1850,）,Gilard M,et al.J Am Coll Cardiol.2014.,2031,名置入,Xience DES,患者,300.16.04.35,2021/3/29 星期一,35,DAPT24,个月组和,DAPT6,个月组主要终点无显著差异。研究指出，该试验事件发生率非常低，远远低于预期的,3%,。,DAPT6,个月组不劣于,DAPT24,个月组，绝对风险差异为,0.11%,（,95%CI,（,1.04-1.26,），非劣效性,P=0.0002,），两组在支架内血栓形成和出血并发症方面无显著差异,Gilard M,et al.J Am Coll Cardiol.2014.,ITALIC,：,PCI,后双联抗血小板治疗,6,个月较,24,个月，主要终点,无显著差异,TVR,：急性靶血管血运重建,300.16.04.36,2021/3/29 星期一,36,ITALIC,实验局限性,由于招募困难，入组患者人数停止在,2031,人，而不是预计的,2475,人（,900,人,/,组）,该实验是开放性的，没有设置安慰剂对照组,试验事件发生率非常低，远远低于预期的,3%,Gilard M,et al.J Am Coll Cardiol.2014.,300.16.04.37,2014,年,11,月,AHA,年会公布：,双联抗血小板治疗,里程碑,研究,DAPT,研究结果,Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.,DES,置入后双联抗血小板治疗,12,个月与,30,个月比较,300.16.06.38,2021/3/29 星期一,38,DAPT,实验设计,25682,例患者,排除：,2816,例患者置入,BMS,22866,例患者置入,DES,排除：,5261,例不合格患者,7644,例合格但没有被随机化的患者,9961,例患者在,12,个月,时被随机化,R,ASA+,噻吩吡啶,（,n=5020,）,ASA+,安慰剂,（,n=4941,）,双联抗血小板治疗,DAPT,研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲研究，旨在评估支架置入后,12,个月至,30,个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性。主要疗效终点为随机化治疗期间（,12-30,个月）支架内血栓累积发病率和主要不良心脑血管事件（复合死亡、心梗或卒中）。主要安全终点为同一时期内中重度出血发生率（根据,GUSTO,评估标准），出血同时采用,BRAC,评估标准。研究入组,25682,名患者，,12,个月时，共计,9961,名患者被随机分配到,ASA+,噻吩吡啶组（,n=5020,）和,ASA+,安慰剂组（,n=4941,）。,GUSTO,：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准,BRAC,：出血学术研究联合会标准,随访至,30,个月,Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.16.06.39,2021/3/29 星期一,39,DAPT,入组患者特征,两组患者基线特征相似,Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.,总体特征,26%,的患者患有急性心肌梗死,50.9%,的患者至少有一个支架内血栓临床症状或病变相关危险因素,停药率在,30,个月时两组并没有明显区别，噻吩吡啶组,21.4%vs.,安慰剂组,20.3%,，,P=0.18,其他主要特征,噻吩吡啶组,安慰剂组,年龄,61.810.2,61.610.1,糖尿病,31.1%,30.1%,高血压,75.8%,74.0%,卒中,/TIA,（短暂性脑缺血发作）,3.1%,3.4%,充血性心脏衰竭,4.8%,4.5%,外周动脉疾病（,PAD,）,5.8%,5.8%,曾行,PCI/CABG,41.7%,42.8%,曾患心肌梗死,22%,21.1%,300.16.06.40,2021/3/29 星期一,40,DAPT,涉及的支架类型与用药方案,DES,类型：,西罗莫司洗脱支架、佐他莫司洗脱支架、紫杉醇洗脱支架、依维莫司洗脱支架,用药方案：,噻吩吡啶类：,氯吡格雷,75mg/,天,，或普拉格雷,10mg/,天（,60kg,以下患者,5mg/,天）,阿司匹林：,75-162mg/,天,Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.16.06.41,2021/3/29 星期一,41,研究结果显示：,DAPT,治疗,30,个月与,12,个月相比能够使支架内血栓发生率降低,71%,（,0.4%vs 1.4%,，,P0.001,）,DAPT,30,个月,较,12,个月,显著降低,支架内血栓达,71%,累积风险（,%,）,登记后时间（月）,DAPT12,个月,DAPT30,个月,1.4%,HR 0.29,95%CI(0.17,0.48),P0.001,0.4%,71%,Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.16.06.42,研究结果显示：,DAPT,治疗,30,个月与,12,个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（,MACCE,）达,29%,（,4.3%vs 5.9%,，,P0.001,）。中重度出血为,30,个月组,2.5%vs.12,个月组,1.6%,，,P=0.001,DAPT,30,个月,较,12,个月,进一步减少,MACCE,风险达,29%,登记后时间（月）,DAPT12,个月,DAPT30,个月,5.9%,4.3%,HR 0.71,95%CI(0.59,0.85),P0.001,MACCE,：主要严重心脑血管事件,累积风险（,%,）,29%,Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.16.06.43,研究结果显示：,DAPT,治疗,30,个月与,12,个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（,MACCE,）达,29%,（,4.3%vs 5.9%,，,P0.001,）。中重度出血为,30,个月组,2.5%vs.12,个月组,1.6%,，,P=0.001,。,GUSTO,定义的严重出血无显著增加,单向,P=0.70,为非劣性,DAPT 12-30,个月出血终点,出血并发症,继续,噻吩吡啶治疗,（,n=4710,）,安慰剂,（,n=4649,）,GUSTO,：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准,BRAC,：出血学术研究联合会标准,Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.16.06.44,第一年随机后入组病患无严重心脑血管不良事件、无支架内血栓、无中重度出血，后续研究,需囊括晚期不良事件发生率低,的患者,虽然研究未量化缺血和出血的净效应，但决策分析表明：心血管事件发生率的绝对差异很小，,可能足以抵消出血风险,研究包括,4,类药物洗脱支架（依维莫司、紫杉醇、佐他莫司、西罗莫司），两种,P2Y,12,血小板抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷）。研究结果,是否同样适用于其他支架,和,非噻吩吡啶类,P2Y,12,血小板抑制剂是,未知,的,受试者不是随机被分配到特定的噻吩吡啶类药物或支架类型，因此不同支架类型或药物之间的直接比较可能不明确，,不同亚组间的治疗效果可能评估不足,DAPT,实验局限性,Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.,300.16.06.45,指南推荐的双联抗血小板治疗时程,Amsterdam EA,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Dec 23;64(24):e139-228.,置入,BMS,或,DES,的,NSTE-ACS,患者需在阿司匹林基础上,联用,P2Y,12,受体抑制剂治疗,至少,12,个月,，包括：,a.,氯吡格雷：,75mg/,天,b.,普拉格雷：,10mg/,天,c.,替格瑞洛：,90mg/,次，,2,次,/,天,2014 AHA/ACC NSTE-ACS